要点
问题是马赛克乳腺癌易感基因1正常组织中启动子甲基化与发生高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)和三阴性乳腺癌(TNBC)的风险相关?
发现在这项嵌套的病例对照研究中，包括637例发生TNBC的妇女和511例发生HGSOC的妇女乳腺癌易感基因1启动子甲基化与发生两种癌症的风险显著升高相关(HGSOC的风险比为1.93,TNBC的风险比为2.35)。在抽血后5年以上被诊断为癌症的妇女的亚组分析中，结果仍然显著(风险比分别为1.82和2.52)。
意义该研究结果可以作为早期生命结构甲基化作为癌症危险因素的概念证明。
重要性大约25%的三阴性乳腺癌(TNBCs)和10%至20%的高级别浆液性卵巢癌(hgsoc)存在这种情况乳腺癌易感基因1启动子甲基化。虽然宪法乳腺癌易感基因1在一些个体的正常组织中观察到启动子甲基化，但正常组织甲基化作为TNBC或HGSOC发病危险因素的潜在作用尚不清楚。
客观的来评估白细胞之间的潜在联系乳腺癌易感基因1启动子甲基化和随后发生TNBC和HGSOC的风险。
设计、设置和参与者这项病例对照研究包括参与妇女健康倡议研究的女性，她们在研究开始前没有被诊断出乳腺癌或卵巢癌。在嵌套病例-对照设计中，共有637例发生TNBC和511例发生HGSOC的妇女与无癌对照组(分别为1841例和2982例)进行了匹配。癌症是在中央医疗记录审查后确认的。入院时采集的血液样本，用于分析乳腺癌易感基因1大规模并行测序启动子甲基化。该研究于2019年至2022年在挪威卑尔根的Mohn癌症研究实验室进行。
主要成果及措施之间的关联乳腺癌易感基因1通过Cox比例风险回归分析甲基化与TNBC和HGSOC的相关性。
结果TNBC组2478例和HGSOC组3493例和对照组中，分别有7例(0.3%)和3例(0.1%)为美洲印第安人或阿拉斯加原住民，46例(1.9%)和30例(0.9%)为亚洲人，1例(0.04%)和1例(0.03%)为夏威夷土著或太平洋岛民，326例(13.2%)和125例(3.6%)为黑人或非洲人，56例(2.3%)和116例(3.3%)为西班牙人，2046例(82.6%)和3257例(93.2%)为白人，35例(1.4%)和35例(1.0%)为多种族。入组时的中位年龄(范围)为62(50-79)岁，诊断的中位时间间隔为9 (TNBC)年和10 (HGSOC)年。甲基化乳腺癌易感基因1194个对照组(5.5%)存在等位基因。甲基化与TNBC发病风险相关(12.4%甲基化;人力资源,2.35;95% ci, 1.70-3.23;P< .001)和事件HGSOC(9.4%甲基化;人力资源,1.93;95% ci, 1.36-2.73;P<措施)。对从抽样到癌症诊断之间超过5年的个体进行限制分析，得出了类似的结果(TNBC: HR, 2.52;95% ci, 1.75-3.63;P<措施;Hgsoc: hr, 1.82;95% ci, 1.22-2.72;P= .003)。在个体中，甲基化不是单倍型特异性的，这与潜在的顺式作用因子相反。内个人,乳腺癌易感基因1在同一等位基因上观察到甲基化，表明来自单一甲基化事件的克隆扩增。两者之间没有发现联系乳腺癌易感基因1甲基化和种系致病变异状态。
结论与相关性病例对照结果显示组织结构正常乳腺癌易感基因1启动子甲基化与TNBC和HGSOC发生风险显著相关，对这些癌症的预测具有潜在意义。这些发现值得进一步研究，以确定肿瘤抑制基因的构成甲基化是否是全癌的危险因素。
携带乳腺癌1型易感基因的妇女(乳腺癌易感基因1)种系致病变异是三阴性乳腺癌(TNBC)和高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)的高风险。1乳腺癌易感基因1,就像BRCA2和其他几个基因，是双链DNA断裂同源重组修复所必需的。2虽然大多数tnbc和hgsoc具有表明同源重组缺陷(HRD)的基因表达谱，3.-5在许多情况下，没有基因改变可以解释hrd阳性状态。
一种替代hdd阳性状态的机制是乳腺癌易感基因1启动子甲基化，导致转录下调乳腺癌易感基因1基因。6，7乳腺癌易感基因1甲基化已在25%至30%的tnbc和10%至20%的hgsoc的肿瘤中被检测到，并与HRD突变和基因表达特征相关，例如在癌症中乳腺癌易感基因1生殖系致病变异携带者。3.-5，8而乳腺癌易感基因1甲基化通常被认为有体细胞起源，9HRD突变特征表明乳腺癌易感基因1甲基化可能发生在肿瘤进化的早期，甚至可能是某些TNBC和HGSOC病例的第一个触发事件。
体质突变是子宫内发生的异常正常组织甲基化事件。10虽然一些研究评估了白细胞(WBC)乳腺癌易感基因1甲基化是TNBC或HGSOC的潜在危险因素，11-17除了一项关于TNBC的研究181人在HGSOC，19由于病例数量有限，且缺乏统计力量，这些研究提供了好坏参半的结果。然而，主要的限制，也是所有先前的研究所共有的，是在癌症诊断后采集血液样本，存在潜在的疾病相关混淆。因此，据我们所知，宪法之间的联系乳腺癌易感基因1甲基化和事件TNBC和HGSOC尚未明确评估。
在这篇文章中，我们评估了前期白细胞的潜在关联乳腺癌易感基因1在妇女健康倡议(WHI)研究参与者中，启动子甲基化与TNBC和HGSOC的嵌套病例对照研究。这些肿瘤类型的选择是基于它们与乳腺癌易感基因1生殖系致病变异体和先前发现的升高乳腺癌易感基因1在诊断为HGSOC的个体中甲基化，而在其他卵巢癌中没有甲基化。19
WHI研究的设计细节之前已经报道过。20.简而言之，1993年至1998年间，从40个美国临床中心招募了161 808名年龄在50至79岁、预期生存时间超过3年的绝经后妇女，参与一项观察性研究或4项临床试验中的1项或更多(补充1)．在研究开始时，使用自我填写的问卷收集人口统计学特征和医疗、生殖和家族史。种族和民族由参与者根据固定类别的自我报告来确定。在禁食至少12小时后，通过所有研究地点标准化的预先指定的方案获得入组血液样本。样品在干冰上运输，并在−80°C的条件下储存在Fisher生物服务公司(马里兰州罗克维尔)。
在8.5年的干预期间，临床试验参与者每6个月确定一次临床结果，此后每年确定一次临床结果。自我报告的癌症最初由经过培训的医生评审人员在临床中心的医疗记录审查中确认，最终在临床协调中心确认。
参与者提供书面知情同意书，所有临床中心都批准了研究方案。目前的研究还得到了挪威西部卫生区域伦理委员会的批准。
在目前的研究中，所有发生TNBC或HGSOC的WHI参与者都被包括在内(补充1)．基线时报告有乳腺癌或卵巢癌病史的妇女被排除在外。在TNBC研究中，既往因任何原因行过单侧或双侧乳房切除术的女性被排除在外，而既往卵巢切除术的女性则被排除在HGSOC研究之外。
研究分为2个嵌套的病例对照研究。基于预先统计功率计算(方法在补充2)， TNBC发病妇女与对照组的匹配比例为1:3，而HGSOC发病妇女与对照组的匹配比例为1:6。对照组匹配入组时的年龄、激素治疗的使用、种族和民族以及DNA提取方法。此外，TNBC病例和对照组根据既往双侧卵巢切除术时的年龄进行匹配。此外，对照组在病例诊断时要求存活且无疾病补充2)．统计分析包括样本乳腺癌易感基因1来自事件TNBC (n = 637)，事件HGSOC (n = 511)和匹配的无癌对照(n = 1841和2982)的启动子甲基化检测，如图所示图1．为了限制所需样本数，1274例对照组(35.9%)被纳入TNBC组和HGSOC组。首先为HGSOC比较绘制对照，然后有资格选择为TNBC病例的对照。5例患者有TNBC和HGSOC，并被纳入两种癌症的风险评估。该研究根据《加强流行病学观察性研究报告》(选通脉冲)报告指引。
中对甲基化分析的详细描述见图1和表1、表2补充2．简而言之，WBC基因组DNA被亚硫酸氢盐转化，4个重叠区域覆盖乳腺癌易感基因1使用Illumina MiSeq系统对启动子区进行扩增、聚合、索引和测序，测序深度非常高(>20 000×)。甲基化状态通过预定义的标准进行评分，如变异外等位基因频率(VEF)，指的是高甲基化外等位基因的频率(e图2和3)补充2)．21
所有样品均按病例对照状态进行掩盖分析。甲基化阳性的主要临界值是根据整个样本集的检测灵敏度和VEF概率密度计算确定的，这被掩盖为病例对照状态(图4)补充2)．
测序覆盖的区域包含一个高度流行的单核苷酸多态性(SNP) rs799905，它位于乳腺癌易感基因1基因体(图1)补充2)．通过分析覆盖该SNP的测序reads中的甲基化，我们评估了该SNP杂合个体甲基化的潜在等位基因特异性。
之间的联系乳腺癌易感基因1甲基化状态与癌症危险基因
我们测试了乳腺癌易感基因1该研究的234名参与者(5.0%)亚组(173例和61例对照组)的生殖系致病变异的甲基化状态BRCA1/2以及26个额外的癌症风险基因(表7)补充2)，作为WHI另一项辅助研究的一部分。22
两者之间的潜在联系乳腺癌易感基因1通过估计危险比(HRs)和95% ci来评估甲基化和发生TNBC和HGSOC。在匹配的病例对照组中使用Cox比例风险回归确定HRs，包括年龄、种族和民族、以前使用激素、DNA提取方法和(对于TNBC)以前的卵巢切除术作为协变量。此外，我们进行了假设生成支持亚组分析。
功率估计基于HGSOC病例和对照之间甲基化频率的先前结果19的方法中概述了补充2．简而言之，保守假设为600例TNBC病例和400例HGSOC病例。在嵌套设计中，将600个TNBC与1800个控制样本进行匹配，可提供0.88的幂，以检测2.0的HR。同样，对于HGSOC，将400例患者与2400例对照组进行比较，得到的幂值为0.80。
在敏感性分析中，我们分析了与乳腺癌易感基因1不同启动子子区域、年龄组、甲基化阳性临界值的甲基化状态，以及通过甲基化β值评估的甲基化阳性(甲基化与胞嘧啶总数的比率;eMethods在补充2)．由于卵巢切除术已与降低TNBC的风险有关乳腺癌易感基因1种系致病变异携带者，23我们还进行了亚组分析，评估未接受卵巢切除术的病例和对照组中TNBC的HRs。使用R 4.0.3版本(R Foundation)进行分析。
报告中介绍了TNBC和HGSOC病例和对照的人口学特征和流程图表格而且图1．由于缺乏DNA而被排除在分析之外的个体与最终参与者之间没有系统性差异。乳腺癌易感基因1甲基化状态与自我报告的乳腺癌或卵巢癌家族史无关补充2)．在所有年龄组的对照组中，有194人(5.5%)发生甲基化乳腺癌易感基因1等位基因(表4在补充2)， TNBC和HGSOC分别为79例(12.4%)和48例(9.4%)。对于病例和对照组，大多数等位基因要么完全甲基化，要么未甲基化(e图2和3)补充2)．
对于发生TNBC的女性，从取样到诊断的中位随访(IQR)为9(8)年。甲基化的存在乳腺癌易感基因1wbc中的等位基因与TNBC发病风险显著相关(HR, 2.35;95% ci, 1.70-3.23;P<措施;图2)．HR为1.83 (95% CI, 0.92-3.64;P5年前或更短时间诊断的TNBC = .08)和2.52 (95% CI, 1.75-3.63;P< .001)的患者在采血后5年以上得到诊断。根据入组年龄或甲基化水平定义的亚组之间无差异(图2)．
对于发生HGSOC的女性，从取样到诊断的中位IQR时间为10(9)年。与TNBC的发现一样，甲基化的存在乳腺癌易感基因1wbc中的等位基因与HGSOC发病风险显著相关(HR, 1.93;95% ci, 1.36-2.73;P<措施;图3)．对于诊断为5年或更短时间的HGSOC, HR显著(HR, 2.28;95% ci, 1.13-4.59;P= .02)或5年以上(HR, 1.82;95% ci, 1.22-2.72;P= .003)。与TNBC一样，在纳入物和甲基化水平上按年龄分层的亚组中，相关性仍然显著(图3)．
我们评估了启动子区域选择、分析截止点和不同的甲基化分类方法的潜在影响。这些分析的结果证实了主要分析的结果(e图5-14)补充2)．亚组分析排除了接受卵巢切除术的TNBC病例和对照组，或DNA采集后有TNBC和HGSOC的5例病例，与HRs无显著相关性(图15)补充2)．
Allele-Specific乳腺癌易感基因1甲基化
评估藏匿区域的甲基化乳腺癌易感基因1SNP rs799905，我们发现携带不同rs799905等位基因的个体之间甲基化频率相似。这表明乳腺癌易感基因1甲基化与顺式作用因子(与甲基化位于同一等位基因上的因子)无关。然而，在rs799905的杂合个体中，可以确定等位基因特异性甲基化，个体内甲基化在单个等位基因上强烈富集。在超过90%的个体中，超过95%的甲基化与rs799905等位基因中的一个相关，这表明乳腺癌易感基因1甲基化可能作为一个单一的早期事件发生，随后是甲基化细胞的克隆扩增(图16)补充2)．
乳腺癌易感基因1甲基化与种系突变状态均无相关性乳腺癌易感基因1或BRCA2．同样，甲基化与26个其他癌症风险基因的种系状态无关(表7)补充2)．
在绝经后WHI参与者的嵌套病例对照设计中，包括TNBC (n = 637)、HGSOC (n = 511)和匹配的无癌对照组(n = 1841和2982)乳腺癌易感基因1启动子甲基化与发生TNBC和HGSOC的高风险显著相关。在取样后5年以上被诊断为癌症的分析中，这种关联也很显著。而两者之间的联系乳腺癌易感基因1正常组织、TNBC和HGSOC中的甲基化之前已经确定，11，18，19这些研究是在患者接受癌症诊断后获得的正常组织上进行的。因此，这项研究的发现代表了一个潜在的概念突破，结果表明乳腺癌易感基因1与TNBC和HGSOC相关的正常组织甲基化发生在癌症发生之前，而不是因为癌症发生。协会乳腺癌易感基因1与生殖系相关的两种主要癌症TNBC和HGSOC的风险较高乳腺癌易感基因1致病变异，支持这一结论。给定的频率乳腺癌易感基因1甲基化在TNBC和HGSOC，乳腺癌易感基因1正常组织甲基化可能是相当一部分TNBC和HGSOC病例的潜在原因。
体质表观突变可分为初级表观突变(没有任何遗传畸变的甲基化)或与罕见生殖系遗传变异相关的次级表观突变。10，24仅在少数与Lynch综合征相关的病例中发现了继发性突变一种基因，而且乳腺癌易感基因1．24，25在这种情况下，甲基化等位基因的比例通常在50%左右(即，在杂合个体中100%的细胞携带表观遗传变异)，并且癌症外显率很高。相比之下，初级乳腺癌易感基因1在白细胞中评估正常组织甲基化并不罕见;在未患癌症的成年妇女和新生女孩中，有4%至10%的人出现低镶嵌现象。19，26花叶甲基化的潜在致病作用可能与花叶生殖系致病变异相关的癌症风险升高平行乳腺癌易感基因1以及其他肿瘤抑制基因。27-31这一发现乳腺癌易感基因1考虑到所报道的HRs的量级，甲基化与乳腺癌/卵巢癌家族史没有关联。
最近的试验提供的初步证据表明乳腺癌易感基因1甲基化可能与乳腺癌对化疗更有利的反应以及多聚二磷酸腺苷-核糖聚合酶抑制有关。8，32两项试验都没有区分体细胞甲基化和体质甲基化。因此，尚不确定构成甲基化肿瘤是否具有与躯体甲基化肿瘤相同的表型特征。
的影响可以假设乳腺癌易感基因1甲基化和乳腺癌易感基因1致病变异在单个细胞中是相似的。在这篇文章中，我们发现了与WBC相关的TNBC和HGSOC的比值比乳腺癌易感基因1与TNBC的优势比超过50相比，甲基化是适度的乳腺癌易感基因1生殖系致病变异携带者。33这可能反映了一个事实，即生殖系致病变异影响体内的所有细胞，而只有一小部分，0.1%至10%的细胞携带甲基化等位基因。目前的研究发现乳腺癌易感基因1甲基化的发生与个体间rs799905基因型无关，这与之前的研究结果一致，19反对按照孟德尔遗传理论的顺式作用遗传因子作为甲基化的根本原因。
一个重要的问题是白细胞到什么程度乳腺癌易感基因1甲基化代表乳腺癌易感基因1其他器官的正常组织甲基化，如卵巢、输卵管、乳房等。全球DNA甲基化模式可能在不同的组织间室，甚至在WBC亚分部之间有所不同。34，35然而，我们之前发现了白细胞乳腺癌易感基因1在其他良性组织中，启动子甲基化与甲基化状态密切相关。19这一发现，与观察相一致乳腺癌易感基因1马赛克启动子甲基化发生在所有年龄组，包括新生儿，这支持了甲基化是构成性的假设，10从而影响来自所有胚胎胚层的不同组织间室。
一般的甲基化模式可能随年龄而改变。36然而，在之前的研究中，19我们发现白细胞乳腺癌易感基因1甲基化在所有年龄组的女性中，在一生中频率略有下降。在目前的研究中，我们发现乳腺癌易感基因1正如Hansman和同事先前指出的那样，甲基化主要是单等位基因，几乎完全局限于同一个体中受影响细胞的同一等位基因13在一小部分病人中。虽然这一发现并不完全排除动态调制的可能性乳腺癌易感基因1甲基化，这支持了正常组织乳腺癌易感基因1甲基化具有克隆起源，在胚胎早期阶段的单细胞中产生。
一个重要的问题是是否乳腺癌易感基因1甲基化可能是生殖系致病变异的次要事件乳腺癌易感基因1或其他肿瘤抑制基因。我们的亚组分析没有显示出这种协方差的证据。关于乳腺癌易感基因1致病变异，在之前的一项研究中分析了250多个人乳腺癌易感基因1被诊断为HGSOC的生殖系致病变异，我们发现与携带任何一种生殖系的个体相比，构成甲基化频率较低BRCA2两种基因的变异或野生型。19
所有WHI参与者均为绝经后，中位年龄为62岁，其中813人(17%)入组时年龄为70岁或以上。一般来说，TNBC在年轻女性中更常见。因此，虽然TNBC约占美国所有乳腺癌的15%，但TNBC在WHI中的比例为7%。37此外，肿瘤的患病率乳腺癌易感基因1与患有TNBC的老年女性相比，年轻女性的甲基化水平更高。4因此，在我们之前的研究评估乳腺癌易感基因1已被诊断为HGSOC的所有年龄女性的WBC甲基化状态19与HGSOC相关的优势比在2.2至2.9之间变化，并且与老年人相比，年轻人的优势比更高。这表明TNBC和HGSOC的风险与WBC相关乳腺癌易感基因1甲基化在目前的研究中可能被低估了。而关于万博manbetx平台首页乳腺癌易感基因1在当前研究的亚组中，生殖系致病变异状态并不适用于所有患者乳腺癌易感基因1甲基化可以与BRCA1/2种系致病变异状态，我们没有检测到种系变异状态与乳腺癌易感基因1甲基化。值得注意的是,乳腺癌易感基因1启动子甲基化和乳腺癌易感基因1据报道，生殖系致病变异在乳腺癌组织中是相互排斥的4以及从诊断为HGSOC的患者收集的WBC。19本研究没有对不同种族和民族群体进行评估，排除了对非裔美国人的风险结论，已知对非裔美国人来说，TNBC的发病率较高。
对于癌症风险研究，研究结果应在独立队列中得到证实。据我们所知，很少有以人群为基础的队列纳入了足够数量的参与者，包括定期健康评估的随访，足以证实我们的发现。然而，我们的研究包含了间接的独立验证，因为它表明两者之间存在关联乳腺癌易感基因1甲基化，TNBC和HGSOC，这两种癌症形式与种系密切相关乳腺癌易感基因1致病性变异。
在本病例对照研究中，我们发现正常组织(WBC)乳腺癌易感基因1启动子甲基化与TNBC和HGSOC事件的HR升高有关(也适用于WBC采样后5年以上发展的癌症)。研究结果有两个主要含义。首先,白细胞乳腺癌易感基因1甲基化可能有助于识别TNBC和HGSOC风险升高的女性。这就提出了一个问题，与一般人群相比，甲基化携带者是否应该在更年轻的时候接受乳腺癌筛查。然而，对于没有有害生殖系的女性，HGSOC的多模式筛查并不被推荐BRCA1和BRCA2致病性变异,38该研究结果为未来讨论这种严重癌症诊断的潜在筛查策略提供了证据。其次，目前的研究发现，与之前的数据揭示WBC相一致乳腺癌易感基因1甲基化发生在所有年龄段的女性身上，甚至新生儿，19指出乳腺癌易感基因1甲基化是胚胎早期的一个事件，随后是克隆扩增。产前事件与乳腺癌以及其他癌症的风险有关。39-41因此，这项研究的发现应该引发进一步的研究，评估其他基因的构成甲基化与其他癌症类型风险的潜在联系，并研究肿瘤抑制基因的构成正常组织甲基化的原因。
接受出版:2022年7月8日。
网上发表:2022年9月8日。doi:10.1001 / jamaoncol.2022.3846
开放:这是一篇开放获取的文章，根据CC-BY许可证．©2022 Lønning PE等。JAMA肿瘤学．
通讯作者:Per E. Lønning，医学博士，卑尔根大学临床科学系，Jonas Lies vei 26，卑尔根N5021 (per.lonning@helse-bergen.no)．
作者的贡献: Lønning博士和Knappskog博士可以完全访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。洛宁博士和尼古拉连科博士贡献均等。
概念及设计:Lø算法,Knappskog。
数据的获取、分析或解释:所有作者。
文稿起草:Lønning, Nikolaienko, Eikesdal, Knappskog。
对重要知识内容的手稿的批判性修订:所有作者。
统计分析:Nikolaienko, Pettinger, Prentice, Knappskog。
获得资助:Lønning, Eikesdal, Knappskog。
支持:行政、技术或物质上的支持:Lønning, Nikolaienko, Eikesdal, Anderson, Chlebowski, Knappskog。
监督:Lønning, Chlebowski, Knappskog。
利益冲突披露:Lønning博士报告了挪威研究委员会和挪威西部卫生区在研究期间的资助，以及阿斯利康、诺华、辉瑞和Illumina的资助，以及阿斯利康、皮埃尔-法布尔、罗氏、艾伯维、Akademikonferens、Laboratorios和Farmaceuticos Rovi在提交工作之外的个人费用;此外，他是Cytovation Ltd.的股东。库里安博士报告说，在进行这项研究期间，他得到了Myriad Genetics公司的资助。Eikesdal博士报告了来自阿斯利康、诺华和辉瑞的资助，以及来自安进、阿斯利康、BMS、Hai Interaktiv、诺华、辉瑞、Pierre Fabre、罗氏、罗氏、Aptitude Health、第一三共、礼来、MSD、诺华和辉瑞提交的工作之外的个人费用。安德森博士和普伦蒂斯博士在研究期间报告了国家心肺和血液研究所的资助。Chlebowski博士报告说，在研究进行期间，他得到了美国国立卫生研究院的研究支持，以及阿斯利康(AstraZeneca)和诺华(Novartis)在提交工作之外的个人费用。Knappskog博士报告了阿斯利康、辉瑞和Illumina的资助，以及阿斯利康、辉瑞和Pierre Fabre在提交工作之外的个人费用。没有其他披露的报道。
资金/支持:目前的研究得到了挪威研究委员会和挪威西部卫生区域的资助。妇女健康倡议项目由国家心肺血液研究所、国家卫生研究院和美国卫生与公众服务部通过75N92021D00001-5、N01WH22110、24152、32100-2、32105-6、32108-9、32111-13、32115、32118-9、32122、42107-26、42129-32和44221合同支持。资助HHSN268201600003C、HHSN268201600004C和R25CA203650也部分支持了本文的开发。
资助者/发起人的角色:资助机构在研究的设计和实施中没有任何作用;数据的收集、管理、分析和解释;手稿的准备、审查或批准;并决定将手稿提交出版。
数据共享声明:从2022年7月1日起，将提供以下数据:已确定的参与者数据和数据字典(关于妇女健康倡议数据共享的信息可在以下网站上找到:万博manbetx平台首页http://www.WHI.org/researchers/data/Documents/WHI%20Data%20Sharing%20Statement.pdf)．对于这些分析，数据将在本文发表2年后公开。下列证明文件可供查阅:统计/分析及知情同意书(% 20 http://www.whi.org/researchers/study doc / SitePages /协议和% 20 consents.aspx)。
额外的贡献:我们感谢妇女健康倡议调查人员、工作人员和试验参与者的杰出奉献精神和承诺。项目办公室:(马里兰州贝塞斯达国家心肺血液研究所)Jacques Rossouw, Shari Ludlam, Joan McGowan, Leslie Ford和Nancy Geller。临床协调中心:(Fred Hutchinson癌症研究中心，西雅图，华盛顿)Garnet Anderson, Ross Prentice, Andrea LaCroix和Charles Kooperberg。研究人员和学术中心:(布里格姆妇女医院，哈佛医学院，波士顿，马萨诸塞州)JoAnn E. Manson;(MedStar健康研究所/霍华德大学，华盛顿特区)Barbara V. Howard;(斯坦福预防研究中心，斯坦福，加利福尼亚州)(俄亥俄州立大学哥伦布分校，俄亥俄州)丽贝卡·杰克逊;(亚利桑那大学图森/凤凰城，亚利桑那州)辛西娅·a·汤姆森;(纽约布法罗大学)Jean Wactawski-Wende;(佛罗里达大学，盖恩斯维尔/杰克逊维尔，佛罗里达州) (University of Iowa, Iowa City/Davenport, Iowa) Jennifer Robinson; (University of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania) Lewis Kuller; (Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, North Carolina) Sally Shumaker; (University of Nevada, Reno, Nevada) Robert Brunner. Women’s Health Initiative Memory Study: (Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, North Carolina) Mark Espeland. A full list of all the investigators who have contributed to WHI science can be retrieved at:https://www-whi-org.s3.us-west-2.amazonaws.com/wp-content/uploads/WHI-Investigator-Long-List.pdf．我们感谢Line Bjørge博士(豪克兰大学医院妇科)为我们提供了详细选择高级别浆液性卵巢癌患者的建议。此外，我们感谢Mohn癌症研究实验室的Laura Minsaas、Beryl Leirvaag和Silje Bjørneklett在实验室分析期间提供的技术支持。