腹腔镜辅助与开放式手术治疗低位直肠癌的短期疗效比较：LASRE随机临床试验

要点

问题就短期肿瘤预后而言，腹腔镜手术治疗低位直肠癌安全吗?

发现在这项包括1039名患者的随机临床试验中，腹腔镜手术具有相当的完全全肠系膜切除术率(85.3% vs 85.8%在开放手术中)。环切缘和远端切缘阴性率分别为98.2% vs 99.7%和99.4% vs 100%，中位淋巴结数分别为13.0 vs 12.0;腹腔镜手术有较高的括约肌保存率和良好的术后恢复。

意义与开放手术相比，腹腔镜手术在治疗低位直肠癌的短期肿瘤预后方面是安全的。

重要性腹腔镜与开放式手术对低位直肠癌患者的疗效尚不明确。

客观的比较腹腔镜手术与开腹手术治疗低位直肠癌的近期疗效。

设计、设置和参与者这项多中心、非劣效性随机临床试验在中国22家三级医院进行。计划进行低位直肠癌治疗性切除术的患者以2:1的比例随机接受腹腔镜或开放式手术。2013年11月至2018年6月期间，1070名患者随机接受腹腔镜手术(n = 712)或开放式手术(n = 358)。计划随访5年。数据分析时间为2021年4月至2022年3月。

干预措施符合条件的患者随机接受腹腔镜或开放式手术。

主要成果及措施短期结果包括病理结果、手术结果、术后恢复、术后30天并发症和死亡率。

结果共有1039例患者(685例腹腔镜手术患者，354例开放手术患者)被纳入改良意向治疗分析(中位年龄为57[20-75]岁;620名男性(59.7%);临床TNM II/III期疾病659例)。腹腔镜组完全性肠系膜切除术率为85.3%(521 / 685)，而开放组为85.8%(266 / 354)(差异为- 0.5%;95% CI，−5.1%至4.5%;P=尾数就)。环切缘和远端切缘阴性的比率为98.2%(685例中有673例)vs 99.7%(354例中有353例)(差异为- 1.5%;95% CI， - 2.8%至0.0%;P= .09)和99.4%(685中的681)vs 100%(354中的354)(差，- 0.6%;95% CI， - 1.5%至0.5%;P= .36)。中位淋巴结数量为13.0 vs 12.0(差异1.0;95% ci, 0.1-1.9;P=点)。腹腔镜组括约肌保存率较高(685例中有491例[71.7%]vs 354例中有230例[65.0%];差异,6.7%;95% ci, 0.8%-12.8%;P= .03)和更短的住院时间(8.0 vs 9.0天;差异,−1.0;95% CI，−1.7至−0.3;P= .008)。两组术后并发症发生率差异无统计学意义(685例中89例[13.0%]vs 354例中61例[17.2%];差异,−4.2%;95% CI，−9.1%至−0.3%;P= . 07)。没有患者在30天内死亡。

结论与相关性在这项针对低位直肠癌患者的随机临床试验中，由经验丰富的外科医生实施的腹腔镜手术的病理结果与开放式手术相当，括约肌保存率更高，术后恢复良好。

试验注册ClinicalTrials.gov标识符:NCT01899547

全系膜直肠切除术(TME)是直肠癌手术的基石。¹近几十年来，腹腔镜手术越来越多地用于治疗直肠癌。然而，要达到与开放手术相当的肿瘤结果仍然具有挑战性，特别是对于低位直肠癌。骨盆腔隙狭窄的低位直肠癌增加了腹腔镜手术中尖锐剥离的难度，并可能危及手术质量。^2-4

手术质量指标，如TME质量、环切缘阴性(CRMs)、远端切缘阴性(DRMs)、切除淋巴结数，是直肠癌局部复发的替代标志物。^2-4以前比较腹腔镜手术和开放式手术治疗直肠癌的随机临床试验得出了相互矛盾的结果。^5-9MRC CLASICC试验⁵腹腔镜手术和开放式手术的CRM阴性率相似。的韩国人⁶及COLOR II⁷试验报告了类似的高质量TME率以及类似的CRM阴性率。然而，ACOSOG Z6051⁸和ALaCaRT试验⁹腹腔镜组的复合“成功切除”结果(完全或接近完全TME，阴性CRMs和DRMs)的非劣效性。然而，由于这些试验的样本量较小，对于腹腔镜与开放式手术治疗低位直肠癌的手术质量知之甚少。

两项回顾性队列研究表明腹腔镜和开放式手术治疗低位直肠癌的围手术期安全性和长期预后相当。^10，11鉴于缺乏关于手术质量的结果，支持腹腔镜手术治疗低位直肠癌的证据仍然不足。因此，有必要开展腹腔镜手术治疗低位直肠癌的大规模随机临床试验。

腹腔镜辅助手术治疗低位直肠癌(LASRE)试验旨在比较腹腔镜手术和开放式手术治疗低位直肠癌的肿瘤结果。我们在此报告短期的病理和手术结果。3年无病生存率(DFS)的主要终点测量将在数据可用后报告。

LASRE试验是一项多中心、非劣效性随机临床试验，在中国22家三级医院进行。纳入和排除标准见表1补充1．试验方案经福建医科大学协和医院中央伦理委员会和其他所有参与中心的地方伦理委员会批准。所有参与者在入组前均提供书面知情同意书。试验方案在补充2．本试验遵循《试验报告综合标准》(配偶)报告指引。

每年进行30多例腹腔镜TME手术的医院被邀请参加。参与的外科医生被要求至少进行了100例腹腔镜TME手术，并提交了至少2个未经编辑的、匿名的腹腔镜TME手术视频，以供学术资格认证委员会审查。最终，来自22个中心的29名外科医生获得了参与资格。

符合条件的患者采用动态最小化算法随机(2:1)接受腹腔镜或开放手术。手术前一天采用交互式网络反应系统的中央分布式注释系统进行随机分组，并按临床肿瘤分期(I期或II/III期)、年龄(≤44岁、45-59岁或≥60岁)、性别、体重指数(BMI，以体重(公斤)除以身高(平方米)计算;≤23.9、24.0-27.9或≥28.0)，以及美国麻醉医师协会分类(I、II或III)。研究人员和患者对治疗分配不知情。

根据美国国家综合癌症网络指南(4.2013版)，临床II/III期疾病患者建议术前放化疗。¹²放射治疗的总剂量为45至50.4 Gy，分为25或28个部分。同时化疗以氟尿嘧啶或类似物为基础。根据学术咨询委员会的建议，患者术前接受额外的卡培他滨化疗(1250 mg/m²放疗后和术前，每天两次，连续14天)。根据国家综合癌症网络指南，放疗后6至8周进行手术。¹²

腹腔镜和开腹手术均根据TME原则进行。清扫中心淋巴结，不论肠系膜下动脉结扎与否。沿肠系膜和壁筋膜之间的手术平面进行尖锐的盆腔清扫，并保留自主神经。术前行放化疗和未行放化疗的患者DRM分别至少为1和2 cm。近端切缘距肿瘤上缘至少10cm。保留括约肌的决定是由主治医生和患者共同做出的。在考虑术中情况后进行脾屈曲活动。保括约肌手术，高危吻合患者行回肠分流造口或结肠造口。

在手术外科医生对TME质量进行宏观评估后，切除的标本被拍摄下来，由两名经验丰富的病理学家(连元鄂和陈虎)对患者信息、手术方法和手术外科医生身份进行盲查，对TME质量进行中央评审。万博manbetx平台首页采用Nagtegaal等人的标准对TME质量进行分级²完整的:完整的、近乎完整的或不完整的显微镜病理评估由参与中心的当地病理学家进行。阳性切缘，包括CRM或DRM，定义为切缘1mm内存在癌细胞。

在此，我们评估了短期结果，包括病理、手术和术后结果。病理结果包括TME质量、CRM阴性、DRM阴性、近端切缘长度和DRM长度以及被切除的淋巴结数量。手术结果定义为术中事件和手术相关细节，如转换率、手术时间、估计失血量、术中并发症、手术类型和造口分流。术后结局包括术后恢复的特征、30天内发生的任何并发症、住院时间和30天死亡率。并发症采用Clavien-Dindo分级¹³；III至V级为严重并发症。

使用基于3年DFS的log-rank检验估计样本量，非劣效性边际为10%。在设计本试验时，临床可接受的非劣效性边际为10%。^3.，5考虑到不同的预后，分别计算I期和II/III期疾病的样本量。假设临床I期和II/III期疾病开放手术的3年DFS率分别为94.3%和75.2%，^14，15I期359例(腹腔镜240例;开放式，119例)和609例II/III期疾病(腹腔镜，406例;开放203例)和968例(腹腔镜646例;开口，322)需要提供80%的功率，单面α为2.5%。因此，纳入1065例患者，在保持所需的统计功率的情况下进行随机分组排除。所有的计算都考虑到20%的退出率。

数据分析依据改良意向治疗(mITT)原则进行，排除手术中发现的远处转移患者和未接受手术或局部切除的患者。方案分析包括实际接受了指定手术的患者。分类变量以数字(百分比)表示，并使用χ进行比较²或费雪精确检验。连续变量以中位数(IQR或范围)表示，并使用t测试或曼-惠特尼测试U适当地进行测试。所有统计检验均为双侧，统计学显著性设为P< . 05。SAS软件(版本9.4;SAS Institute Inc)用于所有统计分析。

在2013年11月至2018年6月期间，1070名患者随机接受腹腔镜手术(n = 712)或开放式手术(n = 358)。31例(腹腔镜27例;4)因拒绝手术、随机分组后发现远处转移、局部切除、非直肠癌或上段直肠癌而被排除在mITT分析之外。因此，1039例患者(腹腔镜，685;开放，354例)纳入mITT分析(中位年龄[范围]57[20-75]岁;620名男性(59.7%);临床TNM II/III期疾病659例(63.4%)。我们从每个方案的人群中排除了另外70例患者;其中，53人接受了与随机分配的手术相反的手术(50人随机接受开放手术，3人接受腹腔镜手术)，17人由于各种原因需要切换到开放手术。每个方案的人群包括969例患者(腹腔镜手术665例，开放手术304例)(数字)．在年龄、性别、BMI、美国麻醉医师学会分类、合并症和肿瘤离齿状线的距离方面，两组间无显著差异。两组中95%以上的临床II/III期疾病患者术前接受了放化疗。患者基线特征总结于表1．

病理结果显示在表2．评估了921例患者的TME质量。腹腔镜组完全TME率为85.3%，开放组为85.8%(差异为- 0.5%;95% CI，−5.1%至4.5%;P=尾数就)。在仅包括临床I期疾病患者的亚组分析中，腹腔镜组的完全TME率为86.8%，而开放组为86.7%(差异为- 0%;95% CI， - 7.5%至9.1%;P= 53)。在仅包括临床II/III期疾病患者的亚组分析中，腹腔镜组的完全TME率为84.5%，而开放组为85.4%(差异为- 0.9%;95% CI， - 6.5% ~ 5.4%;P= .32)(表2在补充1)．

阴性CRM发生率组间无显著差异(98.2% vs 99.7%;差异,−1.5%;95% CI， - 2.8%至0.0%;P= .09)和负DRM (99.4% vs 100%;差异,−0.6%;95% CI， - 1.5%至0.5%;P= 0.36)，以及切除淋巴结数(中位数为13.0 vs 12.0;差异,1.0;95% ci, 0.1-1.9;P=点)。

手术细节列于表3．腹腔镜组17例患者(2.5%)因腹部粘连(n = 7)、邻近器官粘连(n = 3)、肿瘤固结(n = 3)、肥胖(n = 1)、高碳酸血症(n = 1)及其他原因(n = 2)需要转入开腹手术。腹腔镜手术的手术时间较长(195.0 vs 180.0分钟;差异,15.0;95% ci, 6.2-23.8;P< .001)和较低的估计术中出血量(50.0 vs 100.0 mL;差异,50.0;95% CI，−50.0 ~ 50.0;P<措施)。腹腔镜组因不同原因发生术中并发症12例(1.8%)，开腹组7例(2.0%)，组间差异无统计学意义(差异，- 0.2%;95% CI， - 2.4%至1.4%;P= .80)。

腹腔镜组的括约肌保存率为71.7%，开放组为65.0%(差异为6.7%;95% CI, 0.8% ~ 12.8%;P= 03)。在仅包括括约肌保留患者的分析中，腹腔镜组分流造口术(主要是回肠造口术)的发生率为78.8%，而开放组为73.0%(差异为5.8%;95% CI， - 0.8%至12.7%;P= .09点)。

术后恢复细节见表4．与开放手术相比，腹腔镜手术显示出更有利的术后结果，包括到首次放屁的时间更短(40.4小时vs 44.8小时;差异,−4.4;95% CI，−8.6至−0.2;P= .006)，第一次排便的时间更短(61.2小时vs 66.3小时;差异,−5.0;95% CI，−11.5 ~ 1.5;P= .03)，镇痛时间较短(45.0 vs 48.0小时;差异,−3.0;95% CI， - 6.2 ~ 0.2;P= .001)，住院时间较短(8.0 vs 9.0天;差异,−1.0;95% CI，−1.7至−0.3;P= .008)。

两组患者术后并发症发生率比较差异无统计学意义(13.0% vs 17.2%;差异,−4.2%;95% CI，−9.1% ~ 0.3%;P= . 07)。腹腔镜组和开腹组术后严重并发症发生率分别为0.7%和2.0%(差异为- 1.2%;95% CI， - 3.3%至0.2%;P= . 07)。腹腔镜组吻合口漏发生率较低(2.5% vs 6.1%;差异,−3.7%;95% CI， - 7.7%至- 0.6%;P= .01)和切口并发症(2.6% vs 5.1%;差异,−2.5%;95% CI，−5.4%至−0.1%;P= .04点)。两组均无患者在30天内死亡。

每方案分析的结果与mITT分析基本一致(表3-6)补充1)．

腹腔镜手术在TME完整、CRM和DRM阴性以及淋巴结数量方面与开放手术的病理结果相当。此外，转入开放手术的比率和术后并发症的发生率较低，无30天死亡率。如前所述，^6-9腹腔镜手术比开放手术的其他优势也被观察到，包括更低的失血量，更快的肠功能恢复，更短的镇痛使用时间和住院时间。

与不完全性TME相比，完全性TME具有较低的周缘受累和局部复发率。^2-4，16在本试验中，在总体分析和分离I期和II/III期疾病的亚组分析中，两组之间的完全TME率具有可比性。腹腔镜组的总体完整TME率(85.3%)与COLOR II组相似⁷(88%)和ALaCaRT⁹(87%)试验，但高于MRC CLASICC⁵(77%),韩国人⁶(72.4%)， ACOSOG Z6051⁸(72.9%)试验。在本试验中，腹腔镜组的不完全TME率(2.6%)似乎低于COLOR II试验中低位直肠癌亚组分析报告的不完全TME率(5.5%)。⁷综上所述，这些结果表明，由经验丰富的外科医生进行的腹腔镜手术可以促进低发病率直肠癌的高质量肠系膜切除术。

周缘受累是TME手术后局部复发的一个公认的预测因子。^17，18在本试验中，两组间CRM阴性率无显著差异。腹腔镜手术后CRM阴性率(98.2%)与coean试验中的阴性率(97.1%)相似，⁶高于MRC CLASICC (84.0%)，⁵Acosog z6051 (87.9%)，⁸颜色ii (90%)，⁷ALaCaRT (93.0%)⁹试用这与本试验获得的高质量TME一致(85.3%完全TME和12.1%接近完全TME)。统计分析并没有显示腹腔镜组CRM阴性率的显著降低(98.2% vs开放组99.7%;P= .09点)。MRC CLASICC和ACOSOG Z6051试验之前也报道过类似的发现(即，低CRM阴性率的统计上无显著趋势)，^5，8但不受coan和ALaCaRT试验的影响。^6，9在COLOR II试验中，⁷腹腔镜组观察到较高的CRM阴性率。本试验的CRM阴性率结果与COLOR II试验的结果相结合，支持腹腔镜手术在低位直肠癌中获得病理CRM阴性的有效性。

在本试验中，腹腔镜组(99.4%)和开放组(100%)的DRM长度和阴性DRM率没有显著差异。本试验的阴性DRM率与ACOSOG Z6051试验报告的相似⁸(腹腔镜手术98.3%，开腹手术98.2%)和ALaCaRT试验⁹(两种手术类型均为99%)。在以往的研究中，与本试验报告相似的负DRM率转化为相当的局部复发率，无论手术入路如何。^19-21

本试验的开放式手术转换率(2.5%)与coean试验的转换率(1.2%)相当。⁶但明显低于其他试验报告的9%-34%。^5，7-9本试验的低转换率可能是由于研究期间对外科医生资格的严格标准以及腹腔镜器械和手术技能的进步。在MRC CLASICC试验中也出现了类似的现象，^3.其中转化率从第一年的38%下降到第六年的16%。

与之前的试验结果一致，^5-9腹腔镜手术与较长的手术时间和较低的术中出血量相关。由于本试验患者特点(低直肠癌)，腹会阴切除术(腹腔镜，28.3%;开放，34.7%)高于以前的试验。^6-9尽管如此，腹腔镜组的括约肌保存率高于开放组。这一发现与之前的研究结果一致。^11，22，23造成这种差异的潜在原因尚不清楚，但可以合理地任意归因于腹腔镜手术在放大和显示盆腔深部结构方面的优势，从而更有信心在保留括约肌的同时成功完成充分的切除。

本试验腹腔镜组术后并发症发生率(13.0%)低于既往试验报道的23.5%-57.1%。^{3.，5，7，8}两组患者术后并发症发生率无显著性差异。然而，腹腔镜组吻合口漏和切口并发症的发生率较低，增加了腹腔镜手术的安全性和益处。转移造口术不能降低低风险吻合口漏患者的吻合口漏发生率。^24-27在高危患者中，转移造口术是预防或改善吻合口漏的最有效措施之一。^28-31因此，本试验中腹腔镜组吻合口漏率较低，部分原因可能是分流造口率较高。

这项研究有几个局限性。首先，参与试验的外科医生的经验要求似乎比早期试验更严格。手术技巧影响直肠癌手术质量^32，33；因此，尚不清楚经验不足的外科医生是否会取得类似的结果。其次，入选患者的BMI中位数显著低于典型西方人群。对于超重或肥胖患者的结果的普遍性需要进一步的研究。第三，随机分到开放组的50例患者(14.1%)未接受分配手术;相反，他们选择接受腹腔镜手术。将这些参与者纳入数据分析符合mITT原则，可能会导致结果偏倚;然而，在排除这些交叉患者后，每个方案的人群分析显示了相似的短期结果。

LASRE随机临床试验结果显示，低位直肠癌腹腔镜手术由经验丰富的外科医生实施，在肠系膜完全切除和切缘阴性方面的病理结果与开放式手术相当，括约肌保存率更高，术后恢复良好。目前正在评估长期肿瘤结果，并将在未来的研究中加以解决。

接受出版:2022年7月18日。

网上发表:2022年9月15日。doi:10.1001 / jamaoncol.2022.4079

开放:这是一篇开放获取的文章，根据CC-BY许可证．©2022蒋文泽等。JAMA肿瘤学．

通讯作者:潘驰，医学博士，福建医科大学协和医院结直肠外科，福建省福州市新泉路29号，350001 (cp3169@163.com)．

作者的贡献:Su博士和Chi博士可以完全访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。蒋博士，j.m。徐和邢贡献相同。苏博士和迟博士是联合资深作者。

概念及设计:蒋，徐杰，陈，杜，丁伟，苏驰。

数据的获取、分析或解释:蒋、兴、邱、王、康、邓、张、杜、杨、郭、钟、叶、游、许、李、熊、涛、丁、臧、冯、潘、吴、黄f、黄y、苏、池。

文稿起草:江，兴，陈，伟，苏，迟。

对重要知识内容的手稿的批判性修订:蒋、徐杰、兴、邱、王、康、邓、陈、张、杜、杨、郭、钟、叶、游、许、李、熊、陶、丁、臧、冯、潘、吴、黄f、黄y、苏、池。

统计分析:陈、魏。

获得资助:叮,气。

支持:行政、技术或物质上的支持:蒋、徐杰、兴、邱、王、康、邓、陈、张、杜、杨、郭、钟、叶、游、许、李、熊、陶、丁、臧、冯、潘、吴、黄f、黄y、苏、池。

监督:都，中，涛，丁，苏，池。

利益冲突披露:没有报道。

资金/支持:国家卫生计生委临床重点专科学科建设计划项目(2012-649)、福建省微创医疗中心建设计划项目([2017]171)、福建省科技创新联合基金项目(2019Y9101)资助。

资助者/发起人的角色:资助者在研究的设计和实施中没有任何作用;数据的收集、管理、分析和解释;手稿的准备、审查或批准;并决定将手稿提交出版。

LASRE试验研究人员:LASRE试验的调查人员被列在补充3．

数据共享声明:看到补充4．

额外的贡献:我们感谢参与这项试验的患者、研究人员和机构。我们感谢中国大肠癌协会、中国大肠癌外科学会和中国腹腔镜内窥镜手术学会的科学支持。我们感谢福建医科大学协和医院病理科的连元娥医学博士和陈虎医学博士对TME质量的评估(无偿)。统计分析由上海中医药大学药物临床研究中心的黄吉涵博士、李佳BD、尹芳MD、王晶晶博士、刘红霞BD和郑青山博士进行。来自常春藤医学编辑的医学博士张克宏(Ke-Hong Zhang)提供了有益的讨论和写作帮助。Editage (www.editage.com)进行编辑工作。统计支助、写作协助和编辑工作由内部资金予以补偿。