要点
问题具有高风险自发性冠状动脉夹层(SCAD)特征的个体是否有罕见遗传变异的增加负担?
发现在一项全外显子组测序遗传研究中，17%的高危SCAD患者在血管结缔组织病基因中有罕见的变异，与基因组聚集数据库(gnomAD)相比，这表明了显著的富集，特别是在SCAD中COL3A1和Loeys-Dietz综合征基因。全基因组关联研究最近发现了罕见的基因变异，ADAMTSL4而且LRP1恰巧,在6%的队列中发现，也富集。
意义在该队列中，约1 / 5具有高危特征的SCAD患者中鉴定出罕见的遗传变异;可考虑对受影响的个体进行基因检测。
重要性在一些患者中，自发性冠状动脉夹层(SCAD)的新兴遗传基础已被定义为部分复杂和单基因，主要涉及已知构成血管结缔组织疾病(CTDs)的基因变异。这些遗传影响在高危SCAD表型中的作用尚未确定，鉴定高危个体亚群可能有助于指导SCAD的临床遗传评估。
客观的确定并量化具有高风险临床特征的SCAD患者中罕见遗传变异的负担。
设计、设置和参与者全外显子组测序(WES)用于随后的病例-对照关联分析和高危SCAD患者的个体变异注释。通过对先前由血管CTDs和/或SCAD测序确定的基因的计算机分析，以及全基因组关联研究(GWAS)优先排序的基因和动脉表达数量性状位点的共定位，对致病性的遗传变异进行了注释。通过比较SCAD患者与健康匹配对照或基因组聚合数据库(gnomAD)的聚合变异，对WES数据进行无偏倚全基因组关联分析。这项研究是在一个三级护理中心进行的。在加拿大SCAD登记遗传学研究中，高危SCAD表型的个体被选择并定义为围产期SCAD、复发性SCAD或具有动脉疾病家族史的SCAD。
主要成果及措施高危SCAD患者DNA测序确定的遗传变异负担。
结果该研究共纳入336名参与者(平均[SD]年龄53.0[9.5]岁;301名女性参与者[90%])。17.0%的高危SCAD患者(94人中有16人)鉴定出血管CTD基因变异，并富集(OR, 2.6;95% ci, 1.6-4.2;P= 7.8 × 10−4)与gnomAD相比，导通显著信号为COL3A1(优势比,13.4;95% ci, 4.9-36.2;P= 2.8 × 10−4)和Loeys-Dietz综合征基因(OR, 7.9;95% ci, 2.9-21.2;P= 2.0 × 10−3)．在6.4%的高危SCAD患者(94人中有6人)中观察到gwas优先基因的变异也得到了富集(OR, 3.6;95% ci, 1.6-8.2;P= 7.4 × 10−3)．注释为可能致病性或致病性的变异发生在4个个体中COL3A1，TGFBR2,ADAMTSL4基因。全基因组聚集变异检测确定了与围生期SCAD的新关联。
结论与相关性在这项遗传学研究中，大约五分之一的高危SCAD表型个体在目前涉及SCAD的基因中含有罕见的遗传变异。可以考虑对这组SCAD患者进行基因筛查。