基于机器学习的表型出现过敏性皮炎:Severity-Associated因素在青少年和成人患者

要点

问题什么是过敏性皮肤炎的严重程度相关的主要因素(广告)?

发现在这个横断面分析收集的数据从367年患者积极广告(≥12岁),最重要的因素与严重的概率增加有关广告12到21岁或超过52年,在AD发病年龄超过12年,总血清免疫球蛋白E水平大于1708国际单位/毫升,嗜酸性粒细胞值大于6.8%,过敏性皮肤红斑(唇炎、白皮肤划痕现象),男性,每周运动少于一次,(前)吸烟,斑秃。

意义表型特征和患者年龄帧中发现这个横断面分析疾病可能导致更深的理解,严重程度估计概率,进一步监督倾向的病人,和个性化的预防和治疗。

重要性特应性皮炎(AD)是最常见的慢性炎症性皮肤疾病,是由一个复杂的病理生理学基础高度异构的表型。当前先进的精密医学强调需要分层。

客观的执行的表现型和识别severity-associated因素在青少年和成人患者的广告。

设计,设定和参与者横截面数据的基线访问前瞻性纵向研究调查住院病人和门诊病人之间的表型与广告的皮肤病和过敏的波恩大学医院参加2016年11月至2020年2月。

主要结果和措施患者被严重程度分层组使用湿疹面积和严重程度指数(EASI)。130年的关联因素与广告严重程度进行了分析应用机器learning-gradient提升方法与cross-validation-based调优以及多项逻辑回归。

结果共有367名患者(157名男性(42.8%);意味着(SD)年龄、39[17]年;94%的成年人)进行了分析。在参与者中,177例(48.2%)有轻微的疾病(EASI≤7), 120(32.7%)有中度疾病(EASI > 7和≤21)和70年(19.1%)有严重疾病(EASI > 21)。过敏性皮肤红斑(唇炎:优势比[或],8.10;95%置信区间,3.35 - -10.59;白皮肤划痕现象:或者,4.42;95%置信区间,1.68 - -11.64;Hertoghe迹象:或者,2.75;95%置信区间,1.27 - -5.93; nipple eczema: OR, 4.97; 95% CI, 1.56-15.78) was associated with increased probability of severe AD, while female sex was associated with reduced probability (OR, 0.30; 95% CI, 0.13-0.66). The probability of severe AD was associated with total serum immunoglobulin E levels greater than 1708 IU/mL and eosinophil values greater than 6.8%. Patients aged 12 to 21 years or older than 52 years had an elevated probability of severe AD; patients aged 22 to 51 years had an elevated probability of mild AD. Age at AD onset older than 12 years was associated with increased probability of severe AD up to a peak at 30 years; age at onset older than 33 years was associated with moderate to severe AD; and childhood onset was associated with mild AD (peak, 7 years). Lifestyle factors associated with severe AD were physical activity less than once per week and (former) smoking. Alopecia areata was associated with moderate (OR, 5.23; 95% CI, 1.53-17.88) and severe (OR, 4.67; 95% CI, 1.01-21.56) AD. Predictive performance of machine learning–gradient boosting vs multinomial logistic regression differed only slightly (mean multiclass area under the curve value: 0.71 [95% CI, 0.69-0.72] vs 0.68 [0.66-0.70], respectively).

结论和意义本横断式研究中发现的关联广告可能导致更深的疾病患者中理解,密切监测倾向的病人,和个性化的预防和治疗。

特应性皮炎(AD)是最常见的慢性炎症性皮肤疾病高影响病人的生活质量,效率,和卫生系统的负担,增加累积患病率15%到28%的工业国家。^1,2病理生理学是复杂和多因素疾病。主要机械因素是皮肤屏障的改变和修改先天和适应性免疫系统,都有很强的遗传背景和皮肤受到基因-环境相互作用以及微生物生态失调。^{1,3- - - - - -6}

有一个广泛的临床表型,严重程度从最小的红皮病型形式涉及整个身体和许多不同疾病的课程。^{1,7- - - - - -14}显然,不同的遗传、免疫、环境因素不贡献在同一程度每个病人。这需要一个更详细的定义异构(endo)表型。

由于最近努力精密医学方法的广告,已经被越来越多的兴趣深厚的表现型。早期表现型主要集中在案例/群组确定。^{15- - - - - -17}相反,深表现型的焦点从识别特征。它的目标是提供准确和全面的描述可以观察到的特征代表独特的形态,生化、生理、行为识别患者群体的属性。^16,17本研究旨在评估表型和潜在的危险因素在青少年和成人广告分层患者疾病严重程度。

在这项研究中,横截面数据的基线访问前瞻性纵向研究调查患者的表型广告进行了分析。住院病人和门诊病人12年及以上活动广告,实现Hanifin和Rajka标准,2016年11月至2020年2月在CK-CARE录取程序¹⁸波恩大学医院后提供口头和书面知情同意。排除标准是全身治疗和缓解疾病。

所有参与者完成了标准化的问卷对特异反应性的个人和家庭历史,疾病,并发症,生活方式、环境、药物摄入量,和皮肤病生活质量指数(DLQI)。¹⁹他们检查了关于湿疹的严重性(湿疹面积和严重程度指数(EASI)),^20.得分过敏性皮炎(SCORAD),^21,22过敏性皮肤红斑,一位有经验的皮肤科医生。患者的EASI 7或更少被认为是温和的疾病;EASI大于7和小于或等于21是温和的疾病;和EASI大于21是严重的疾病。^{20.- - - - - -22}所有的研究方法遵循赫尔辛基宣言和经当地伦理委员会批准。

130年的关联因素与广告严重程度进行了分析使用机器learning-gradient提升方法与cross-validation-based调优(MLGB)^23,24向前和多项逻辑回归变量选择(高)²⁵(参照群体:轻微的广告;eMethods在补充)。变量的贡献MLGB预测模型评估了permutation-based变量的重要性²⁶关于差异在多项对数似(eTable 1补充)。每个重要值代表的意思是减少模型适合如果变量的值是随机排列。更高的数字代表变量更重要。进一步说明每个变量的影响,我们生成积累局部作用(ALE)的阴谋。²⁷这些显示的平均变化的预测对于一个给定的各自变量的值与平均预测。性能评估模型的计算预测多级曲线下面积(AUC)²⁸分层嵌套10×10倍交叉验证。所有P值是双向的和值小于0。被认为是具有统计学意义。统计分析进行了使用R,版本3.5.3 (R基金会)^29日与包xgboost,^30.插入符号,^31日pROC,³²硬币³³和ALEPlot³⁴和SPSS统计数据对于Windows,版本25.0 (IBM . n:行情))。

共有367名患者包括:210(57%)的女性,157(43%)的男性;意味着(SD)时代,39(17)年(范围,12 - 89年);94%的成年人(表;eTable 2补充)。严重程度得分EASI,影响身体表面积(BSA),和彼此之间SCORAD高度相关(EASI vs BSA: r年代= 0.82;95%置信区间,0.77 - -0.85;EASI vs SCORAD: r年代= 0.78;95%置信区间,0.74 - -0.82;EASI vs客观SCORAD [oSCORAD]: r年代= 0.80;95%置信区间,0.76 - -0.83;所有P<措施)。

使用EASI分数,48.2%有轻度AD (n = 177),有32.7%的适度的广告(n = 120),和19.1%有严重的广告(n = 70)。与严重性DLQI显著相关(EASI: r年代= 0.49;95%置信区间,0.41 - -0.57;SCORAD: r年代= 0.58;95%置信区间,0.51 - -0.65;oSCORAD: r年代= 0.52;95%置信区间,0.44 - -0.59;BSA r年代= 0.59;95%置信区间,0.52 - -0.65;所有P<措施)。一百四十二例(38.9%)患者的病人和大于50%的中度到重度的广告报道一个高度降低生活质量DLQI大于11(温和,16.9% (n = 30);温和,57.1% (n = 68);严重,63.8% (n = 44))。

广告的主要预测因素严重组在这两个模型总血清免疫球蛋白E (tIgE)水平,在AD发病年龄,过敏性皮肤红斑和性(表;eTable 3补充)。嗜酸性粒细胞值、年龄、运动和吸烟(前)在MLGB进一步的关键因素;斑秃是一个高的关键因素。

MLGB导致平均多级AUC值为0.71 (95% CI, 0.69 - -0.72),高钙回归为0.58 (95% CI, 0.66 - -0.71)。MLGB有更好的预测性能越复杂,但更“经典”高差点(AUC差异的95%可信区间:0.003 - -0.056)。

总血清免疫球蛋白E水平和嗜酸性粒细胞值预测严重程度的重要因素,与EASI (r年代= 0.43;IgE 95% CI, 0.34 - -0.51;r年代= 0.24;嗜酸性粒细胞值的95%置信区间,0.14 - -0.35[%])和彼此间(r年代= 0.33;95%置信区间,0.22 - -0.43;所有P<措施)。严重的广告水平tIgE强劲上涨的概率大于1708国际单位/毫升;轻微的广告与tIgE水平上升的概率小于467国际单位/毫升(55国际单位/毫升峰值概率)(图1)。高钙量化平tIgE影响或为1.16 (95% CI, 1.05 - -1.30)中广告(P= 04)和1.31 (95% CI, 1.16 - -1.46)严重的广告(P<措施)1000国际单位/毫升的每一步。

共有263名患者(75.1%)表现出增加tIgE水平,和80名患者(23.0%)中嗜酸性粒细胞(eTable 2展出补充)。超过3.7%患者嗜酸性粒细胞有适度的广告的概率增加,大于6.8%的嗜酸性粒细胞与严重的广告和不到3.8%(最高,1.5%)与温和的广告(图1D)。

共有78名患者(21%)的人有一个成人发病的广告,266年儿童发病(73%),和22青少年发病(≥12岁和< 18年,6%)。过敏性皮肤炎严重程度不同在AD发病不同年龄之间没有线性协会(图2)。儿童发病患者(高峰,7岁)有轻微的概率增加广告。相反,严重的广告强劲上涨的概率情况下的广告出现在12岁和30年的严重性峰mid-adulthood岁30年,然后略微下降,但仍升高超过30岁,第二个峰值较低的概率在60岁。Mid-adulthood和成年晚期超越33岁与中度或重度广告的概率增加。高钙,在AD发病年龄与温和的(OR, 1.03;95%置信区间,1.01 - -1.04;P= .002)和严重的广告(OR, 1.04;每年95% CI, 1.02 - -1.06;P<措施)。然而,这种趋势非常平坦,和提高模型似乎使描述波动比LR模型,特别是与发病年龄提前和适度的广告。

患者年龄在22至51年的概率最高温和广告(高峰,年龄26年)(eFigure 1的补充)。年轻患者(年龄≥12和< 19年)有较高的概率中度到重度的广告。年龄52岁以上与概率的增加严重的广告(高峰,64年);年龄超过65岁与中度或严重的广告。

所谓的过敏性皮肤红斑患者表型性状发生更频繁地在广告与普通人群相比。一些过敏性皮肤红斑增加概率为中度到重度的广告,和患者的患者相比,严重程度得分较高的气孔没有气孔。在高模型中,唇炎新铸的卢比(OR, 8.10;95%置信区间,3.35 - -19.59),乳头湿疹(OR, 4.97;95%置信区间,1.56 -15年,78年),和稀疏的眉毛外侧(Hertoghe标志)(OR, 2.75;95%可信区间,1.27 - -5.93)与严重的概率增加有关广告;白皮肤划痕现象与中度和重度的广告(温和:或者,2.29;95%置信区间,1.27 - -4.13;严重:或者,4.42;95%置信区间,1.68 - -11.64); and Dennie-Morgan fold (OR, 2.29; 95% CI, 1.27-4.13) and facial pallor/erythema (OR, 1.80; 95% CI, 1.01-3.19) were associated with moderate AD (图3,表;eFigure 2和eTable 3补充)。

女性性与温和的概率减少有关(OR, 0.47;95%置信区间,0.26 - -0.84)和严重的广告(OR, 0.30;95%置信区间,0.13 - -0.66)(表)。男性患者表现出更高的严重程度评分和tIgE水平与女性患者相比(图4a - c)。报道的生活质量并没有发现男性和女性患者之间的不同。

关于生活方式的因素,吸烟者(日常和前)有较高的概率中度和重度的广告。从未吸烟者有轻度AD的概率较高,表现出较低的EASI分数与每日吸烟者(中值(差):6.7(2.4 - -15.7)和11.7 (4.0 - -11.4);P= .04点)。但是请注意,久未记录在这项研究。

运动每周少于一次的概率增加严重的广告,而运动每周1 - 3次与略轻度AD的概率增加。然而影响大小适度的(图4D;eTables 2和3补充)。身体质量指数(计算是用体重(公斤)除以身高(米)的平方)与年龄(r年代= 0.24;95%置信区间,0.14 - -0.33),与tIgE级别(r也很弱年代= 0.16;95%置信区间,0.06 - -0.26)和严重性(EASI r年代= 0.15;95%可信区间,0.06 - -0.25)。然而,大多数广告有正常体重患者(eTable 2的补充)。成人患者的子群与心血管疾病(CVD)广告(n = 56)表现出明显高于身体质量指数(平均(SD), 27.8(6.7)和25.1 (6.2);P=措施),EASI(平均(SD), 14.7(14.3)和11.2 (11.4);P= 03)和tIgE水平(平均(SD), 5136年[352] vs 2617[5655]国际单位/毫升;P= 03)与广告没有CVD (n = 311),但他们也老(意思是(SD)年龄,58.9(15.2)和37.3(15.2)年;P<措施)。关于其他nonatopic并存病,斑秃与温和的(OR, 5.23;95%置信区间,1.53 - -17.88)和严重(OR, 4.67;95%可信区间,1.01 - -21.56)的广告。

特应性皮炎是一种多因素疾病,和识别个体的风险因素仍然在继续。当前先进的精密医学强调需要分层高度异构的表现型。通过深表现型与分层广告严重程度,我们发现具体的年龄范围(AD发病的年龄),tIgE水平,嗜酸性粒细胞的价值观,和过敏性皮肤红斑,可能导致疾病的理解,严重程度估计预后,提高识别适合个性化的预防和治疗的患者在正确的时间点。

男性患者12岁及以上,但小于21年或超过52年,疾病发作超过12年,tIgE水平大于1708国际单位/毫升,嗜酸性粒细胞值大于6.8%,多个过敏性皮肤红斑(唇炎新铸的卢比,白色皮肤划痕现象,Hertoghe标志),(前)吸烟史和运动每周少于一次代表候选人的主要风险严重的广告在我们的队列。

新研究的重要发现包括年龄关键帧的检测。在AD发病年龄超过12岁是与严重的概率增加有关广告;成年发病后期mid-adulthood和超越33年与中度或严重的广告。相反,疾病发生在儿童期或年龄时包含22岁或以下的51岁以上与温和的广告。这指向不同的病理生理免疫机制在童年,青春期,mid-adulthood和成年晚期,可能引发的社会心理因素和重要的生活事件。然而,94%的我们的队列是成年人,限制关于青少年的结论。

虽然早期出生队列研究表明广告的间隙影响超过50%的儿童,有越来越多的证据表明广告作为终身疾病表型变量表达式,高速率的成人发病或复发后广告长期无症状的间隔不同影响因素取决于年龄(发作),种族和民族,住宅和其他标准。^{1,9- - - - - -13,35- - - - - -38}

研究报告的临床过程与AD发病年龄在青少年和成年人是稀缺的。³⁹广告严重程度无显著差异被发现在美国群体之间在AD发病年龄小于18岁或18岁及以上。⁴⁰有趣的是,42%的患者有中度到重度的广告在成年后恶化的广告或12岁之后的时间从12岁到19年。³⁹我们的数据表明青少年和mid-adulthood关键时间框架广告与严重疾病的发病,而儿童发病与温和的相关课程。

在儿童时期,男孩被报道有过敏性鼻炎和哮喘的患病率更高^41,42比女孩,但不是广告。⁴¹在大多数研究中,sex-balanced广告流行变化在成年女性居多。^12,41儿科研究报告轻度间歇性广告的女孩的可能性较高⁴³;其他男性更好的广告控制有关³⁷和早发性,early-resolving课程。⁹有证据表明抑制2型反应增强睾丸激素和雌激素和孕激素。⁴⁴然而IgE水平通常保持更高的或类似的男性与女性在青春期。^{45- - - - - -47}更高的分数和严重性tIgE水平在男性患者描述广告12到89岁,⁷根据我们的研究结果,表明一个更严重的疾病至少在青春期和成年男性活跃的广告。这可能是一个旁观者现象tIgE水平较高的雄性个体中找到。然而男性患有轻微的疾病可能会不太可能参与流行病学研究与女性个体相比,导致选择性偏差。此外,协会的雄性与严重程度可能不是广义的孩子由于早发性的代表名额不足,early-resolving男性课程在我们的研究集体年龄12岁及以上,不包括患者在缓解期。

tIgE和嗜酸性粒细胞值水平关键调解人敏高的证据和炎症严重程度相关的广告。^{48- - - - - -50}因此,他们预期的严重程度的预测因素,但我们发现新的可伸缩的范围。高tIgE水平大于1708国际单位/毫升和嗜酸性粒细胞值大于6.8%是与指数上涨概率严重的广告;tIgE水平较低(峰值概率,55个国际单位/毫升)和嗜酸性粒细胞值低于3.7%(最高,1.5%)与温和的广告。

主动吸烟和被动吸烟暴露与患病率的增加相关广告。⁵¹主动吸烟也与成人发病相关的广告²和自我报告严重的广告。⁵²我们可以确认这个协会physician-assessed广告严重程度。潜在原因是生物有害的烟雾和活性氧的影响免疫系统⁵³和皮肤屏障^51,54,55和/或更糟糕的健康行为由于更高的心理负担⁶在严重的广告。

特应性皮炎与身体活动减少有关⁵⁶但不是在瑞典⁵⁷成年人。我们发现了一个严重的广告与体育协会每周少于一次,轻微的广告与体育每周1 - 3次。Sport-avoidance严重的广告可能会增加引起的瘙痒⁶甚至恶化⁵⁸从活动出汗,^6,59本地化的湿疹,⁵⁶和共病的间接影响疲劳、睡眠障碍和抑郁。^6,56有趣的是,中等强度有氧运动减毒皮炎湿疹和过敏性炎症的小鼠模型。⁶⁰

其他已知的危险因素,广告是一个积极为过敏性疾病家族史(特别是广告),生活在城市和地区低紫外线照射或干燥的气候条件,“西化”的饮食(高糖和多不饱和脂肪酸),5岁之前反复暴露于抗生素。^{1,4,6,11,14,61年}研究关于剖腹产的影响不同,母乳喂养,母亲的烟草暴露,儿童接种疫苗,细菌或病毒感染,空气污染,农业环境、宠物、性别、家庭规模、家庭教育水平,和协会过敏性和nonatopic并发症如心血管疾病、肥胖、代谢疾病,炎症性肠病、类风湿性关节炎、和精神疾病。^{1,4,9,11,35- - - - - -37,61年- - - - - -63年}报道的变化效果依赖于研究设计和读出压力需要分层的广告。^1,2

优势我们的研究包括良好的群体覆盖整个范围的广告严重程度,基于dermatologist-assessed验证严重性评分,评估多个临床和流行病学特点,广泛的年龄范围从早期青春期直到成年。限制包括回忆偏倚在自我报告的发病年龄,尤其是老年人;只有6%的青少年在我们群;和一个潜在的选择偏差在一个专门的皮肤设置,这可能限制总体概括性。区分小儿和成人军团和广告严重程度分层,发病或持久性和著名vs clinician-assessed至关重要的解释我们的数据上下文的文学。与其他研究相比,比如出生队列研究调查发病和持久性的广告相比之下,参与者没有广告,我们不包括患者在缓解期(在此也长大/ early-resolving课程)。这里,我们旨在评估中的几个变量广告协会严重性已经存在广泛的和积极的广告在青少年和成人患者识别高危患者进行进一步的监测或治疗。

这个读出数据进一步证实了一个协会的孕产妇哮喘,现任和前任吸烟,和病毒感染(单纯疱疹病毒,疱疹性湿疹)^1,2,64年有严重的广告(eTable 2的补充),尽管这些变量只有温和的效果对我们的模型与强tIgE水平的影响相比,嗜酸性粒细胞的价值观,年龄(发作)或过敏性皮肤红斑。我们没有观察到明显的家庭规模的影响,家庭教育水平、特殊饮食,剖腹产,接触农场动物或宠物,或者城市与农村生活在广告严重在我们的研究人群。尽管居民的数量显示与EASI弱负相关,没有明确的(线性)对广告的影响程度,提出集群效应。

斑秃是与广告相关的严重程度,确认最近的其他报告。^{65年- - - - - -67年}关于其他nonatopic并存病,心血管疾病非常弱与广告相关的严重程度,而不是其他人,如慢性炎症性肠病、糖尿病、风湿性关节炎、多发性硬化症或恶性肿瘤。尽管适度的效果,这是感兴趣的,因为目前的讨论广告作为一种全身性疾病(CVD), dupilumab治疗斑秃的影响,^66年,67年和木菠萝抑制剂在临床试验中不仅对广告也对斑秃与一些有前景的新指示共同的病理生理机制。^{1,67年,68年}

表型与几个过敏性皮肤红斑是增加概率为中度到重度的广告,和患者皮肤红斑的患者相比,严重程度得分明显高于没有气孔。这些数据补充其他研究显示选定的过敏性皮肤红斑与广告协会的持久性⁴或童年与成年发病的广告。¹¹

更好地表征表型可能有助于识别病人患严重疾病和促进早期治疗干预和预防。体育和避免吸烟是简单的自立的预防生活方式因素。此外,我们可以确定具体的关于年龄和发病年龄,关键时刻帧tIgE水平和嗜酸性粒细胞的截止点值作为预测生物标志物,和一些过敏性皮肤红斑与疾病严重程度相关。性和单一的局限性过敏性耻辱作为孤立的参数是低特异性和敏感性。然而,整个表型结合的几个特征,特别是随着年龄的确定范围,发病年龄,tIgE水平和嗜酸性粒细胞值可能促进预后严重程度的评估。这是一个高度相关的问题,个别病人(父母)和常见的磋商。因此,我们的研究结果可能导致敏化倾向的患者和医师帮助共享决策有关的后续访问频率或启动进一步的诊断或(系统性)治疗用简单和经济预测。

然而,尽管tIgE水平和年龄的范围(发病)结论性的关于他们的预测价值为轻微或严重的广告,概率温和的广告显示更多的波动和不太清楚截止点。这些数据表明,广泛的适度的广告定义为EASI大于7和小于21与多个子组作为一个黑盒。重新评估这些阈值点可能有助于进一步阐明这张照片,并允许更好的微调子组。进一步分层异构表型的若干标准是生活更好的识别所需的关键时期,生物标志物,对患者的个性化治疗和预防措施(严重)的广告。

发表:2021年7月28日。

网上发表:2021年11月10日。doi:10.1001 / jamadermatol.2021.3668

通讯作者:劳拉Maintz博士皮肤病和过敏,波恩大学医院Venusberg-Campus 1, 53127年德国波恩(laura.maintz@ukbonn.de)。

CK-CARE研究小组作者:彼得Schmid-Grendelmeier博士;克劳迪娅Traidl-Hoffmann博士;Cezmi Akdis博士;罗杰Lauener博士;Marie-Charlotte Bruggen,医学博士;克劳迪奥。赖恩表示,博士学位;尤金Bersuch博士;艾伦·雷纳博士;马提亚Reiger博士;安妮塔·德雷尔,MSc; Gertrud Hammel, MA; Daria Luschkova, MD; Claudia Lang, MD.

CK-CARE研究团体作者的从属关系:克里斯汀Kuhne-Center过敏研究和教育达沃斯(CK-CARE),达沃斯,瑞士(Schmid-Grendelmeier、Traidl-Hoffmann Akdis, Lauener, Bruggen,赖恩表示,Reiger,德雷尔,哈梅尔,Luschkova);皮肤过敏单位,部门,苏黎世大学医院,苏黎世瑞士(Schmid-Grendelmeier, Bruggen、Bersuch Lang);环境医学、医学院、奥格斯堡大学奥格斯堡,德国(Traidl-Hoffmann Reiger,哈梅尔,Luschkova);亥姆霍兹慕尼黑中心的环境医学研究所的奥格斯堡,德国(Traidl-Hoffmann Reiger,哈梅尔,Luschkova);瑞士过敏和哮喘研究所(SIAF),达沃斯,瑞士(Akdis);儿童医院的东方瑞士,圣加仑,瑞士(Lauener);苏黎世大学医学院,苏黎世瑞士(Bruggen);转化在环境医学免疫学,医学院,慕尼黑工业大学,慕尼黑,德国(为了);Hochgebirgsklinik达沃斯,瑞士达沃斯(为了)。

作者的贡献:Maintz博士已经完全访问所有数据的研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。

概念和设计:Maintz Welchowski,赫尔曼,比伯,Traidl-Hoffmann Akdis, Lauener, Bruggen,赖恩表示,雷纳,Reiger Luschkova。

数据的采集、分析或解释:Klaeschen Maintz Welchowski,赫尔曼,布劳尔,Fimmers,施密德,Bieber, Schmid-Grendelmeier, Traidl-Hoffmann, Lauener, Bersuch,德雷尔,哈梅尔,郎朗。

起草的手稿:Maintz,比伯。

关键的修订手稿的重要知识内容:所有作者。

统计分析:Maintz、Welchowski Fimmers,施密德。

获得资助:比伯,Schmid-Grendelmeier Lauener Bruggen,赖恩表示。

行政、技术或材料支持:布劳尔·赫尔曼,Maintz Klaeschen,比伯,Traidl-Hoffmann, Lauener, Bersuch,雷纳,德雷尔,哈梅尔。

监督:Maintz Welchowski,比伯,Traidl-Hoffmann Akdis Lauener,雷纳,朗。

利益冲突的披露:Maintz博士报道赠款和个人费用从CK-CARE期间进行的研究;和利奥制药公司的调查员,AbbVie Galderma,辉瑞,礼来公司在提交工作。赫曼博士报道赠款和个人费用从CK-CARE期间进行的研究。布劳尔说夫人的个人费用CK-CARE在进行这项研究的。Drs施密德,哈梅尔和朗报道赠款从克里斯汀Kuhne-Center过敏研究和教育(CK-CARE)期间进行的研究。比伯教授报告个人费用在狮子座的行为研究;个人费用从Allmiral、AnaptysBio竞技场,体式生物科学,拜耳健康,勃林格殷格翰集团,百时美施贵宝,域疗法,加拉帕戈斯群岛/ Morphosys Galderma, Glenmark, Incyte IQVIA,詹森,Kymab, LG化学,莉莉,诺华,Vifor制药公司,辉瑞,皮埃尔•法布尔和UCB外提交工作;非营利生物科技公司的创始人,达沃斯在国际Kuhne-Foundation生物科学。教授Schmid-Grendelmeier报道从AbbVie谢礼,葛兰素史克,莉莉,狮子座,辉瑞、赛诺菲和诺华制药在提交工作。库恩教授Lauener报道赠款基金会在进行这项研究的。 Dr Rhyner reported grants from LEO Pharma during the conduct of the study. Dr Reiger reported grants from CLR, Germany, and Beiersdorf, Germany; and personal fees from Bencard, Germany; La Roche-Posay, Germany; Galderma, Germany; Sebapharma, Germany; and LEO Pharma, Germany, outside the submitted work. No other disclosures were reported.

资金/支持:我们感谢克里斯汀Kuhne-Center过敏研究和教育(CK-CARE),瑞士达沃斯为研究的资助和支持劳拉Maintz,医学博士,博士Thomas Welchowski和朱丽叶·布劳尔,英航。

资助者的角色/赞助商:资金没有参与这项研究的设计和实施;的收集、管理、分析和解释数据;准备、审查或批准的手稿;并决定提交出版的手稿。

额外的贡献:我们非常感谢我们所有的研究参与者,尼娜Evertz,医学博士,丽莎布劳恩,医学博士和Veronika Ralser-Isselstein,医学博士,在他们的帮助招聘和西尔维娅Schnautz,西蒙Willms,海琳麒麟,和Jolien Oosterveer, MSc,优秀的技术援助。Beate Ruckert我们高度赞赏的良好合作,促成了CK-CARE生物和其他同事的前瞻性纵向研究调查特应性皮炎患者缓解阶段和其他Allergy-Associated疾病如哮喘、食物过敏和过敏Rhinoconjunctivitis (ProRaD)。所有这些人都弥补这项工作作为研究人员的成员。

附加信息:万博manbetx平台首页Drs Maintz、赫曼和比伯也CK-CARE研究小组的成员。