标准剂量预防效果、高剂量预防和治疗患者的抗凝血氧过低的COVID-19肺炎:ANTICOVID随机临床试验

要点

问题标准剂量预防性抗凝(SD-PA),高剂量预防性抗凝(HD-PA),或抗凝治疗(TA)血氧过低的患者带来更大的利益COVID-19肺炎?

发现这个随机临床试验包括334例严重的血氧过低的COVID-19肺炎发现HD-PA和助教没有改善的主要层次标准临床改善而SD-PA死亡和时间;然而,HD-PA提供一个更好的净临床效益由4倍减少新创血栓形成率(5.5% vs 20.2%;绝对差异,−14.7;95%可信区间6.2−−23.2)没有增加的主要出血与SD-PA相比。同时,助教没有提供额外的好处与HD-PA相比。

意义这项随机临床试验的结果支持日常经验严重血氧过低的患者中使用HD-PA COVID-19肺炎。

重要性鉴于血栓形成的高危和anticoagulation-related出血患者的血氧过低的COVID-19肺炎、确定的最低有效剂量抗凝治疗这些病人势在必行。

目标确定抗凝治疗(TA)或高剂量预防性抗凝(HD-PA)降低死亡率和/或疾病持续时间与标准剂量预防性抗凝(SD-PA),以及助教是否优于HD-PA;和比较净临床结果3策略。

设计、设置和参与者ANTICOVID随机临床开放性试验包括患者血氧过低的COVID-19肺炎需要补充氧气,没有最初的血栓形成在胸部电脑断层扫描与肺血管造影在23日健康中心在法国从4月14日到12月13日,2021年。334年339名患者随机被包含在主要分析- SD-PA组的114名患者,HD-PA的110和110年的助教。在随机化,90%的患者在重症监护室。数据分析从2022年4月13日,2023年1月3日。

干预措施病人被随机分配(比)接收SD-PA, HD-PA, TA与低分子量或依诺肝素14天。

主要结果和措施全因死亡率的分级标准时间28天临床改善紧随其后。主要二次结果是净临床结果28天(复合血栓形成,主要出血,和全因死亡)。

结果研究人口的334人(平均年龄(SD), 58.3(13.0)年;226(67.7%)的男性和108名(32.3%)妇女),使用HD-PA和SD-PA有类似的有利结果的概率(47.3%(95%可信区间,39.9%到54.8%)和52.7%(95%可信区间,45.2%至60.1%);P=相关性较高),助教与SD-PA相比(50.9%(95%可信区间,43.4%到58.3%)和49.1%(95%可信区间,41.7%至56.6%);P= .82)和TA与HD-PA相比(53.5%(95%可信区间45.8%到60.9%)和46.5%(95%可信区间,39.1%至54.2%);P= .37点)。净临床结果在29.8%的病人接受SD-PA(20.2%血栓形成、出血2.6%,14.0%死亡),16.4%接受HD-PA(5.5%血栓形成、出血3.6%,11.8%死亡),和20.0%接受TA(5.5%血栓形成、出血3.6%,12.7%死亡)。此外,HD-PA和TA使用显著减少血栓形成而SD-PA(绝对差,−14.7 (95% CI 6.2−−23.2)和−14.7 (95% CI 6.2−−23.2),分别)。使用HD-PA显著降低净临床结果与SD-PA(绝对差,−13.5;95%可信区间2.6−−24.3)。

结论和意义这个随机临床试验发现,与SD-PA相比,无论是HD-PA还是助教使用改进的全因死亡率的主要层次的结果或时间的临床改善患者血氧过低的COVID-19肺炎;然而,HD-PA导致显著改善临床结果净减少新创血栓形成的风险。

试验注册ClinicalTrials.gov标识符:NCT04808882

COVID-19患者有增加血栓形成的风险与炎症有关,血小板激活和内皮功能障碍,最终导致器官功能障碍(主要是呼吸窘迫)和死亡的概率更大。^1,2考虑到观测数据显示macrovascular血栓形成在10%到30%的患者COVID-19接收标准剂量预防性抗凝(SD-PA),^{2- - - - - -4}几个机构推荐使用高剂量的预防性抗凝治疗(HD-PA)和抗凝治疗(TA)、经验或按照一定的标准,如身体质量指数(BMI)或肺动脉栓塞的浓度。^{5- - - - - -7}

随机临床试验的荟萃分析(相关的)的非关键生病⁸和危重病人⁹报道说,TA显著降低静脉血栓栓塞的风险,对死亡或器官支持无显著影响。相比之下,不断升级的肝素剂量HD-PA显示没有好处血栓形成或被病人的死亡率在一个随机对照试验¹⁰和2相关的危重病人。^11,12然而,据我们所知,没有发表的试验的疗效相比3策略(SD-PA HD-PA, TA)在不同的组。在最近的相关检测TA,对照组的患者同时接受SD-PA和HD-PA。^{13- - - - - -19}

微血管血栓形成是COVID-19患者中另一个重要问题。^20.由于endotheliitis凝血障碍,微血管血栓可能导致呼吸窘迫和其他器官的失常。^21,22因此,使用HD-PA或TA患者严重COVID-19 macrovascular血栓可能会限制传播简单的微血管血栓形成和预防肺癌和multiorgan microcirculatory功能障碍。相反,增加出血与助教在危重患者被报道,¹⁹和解剖研究显示肺泡出血可能恶化的证据不断升级的抗凝剂的剂量。²³

为了解决这些不确定性,我们进行了一个随机对照试验的患者严重COVID-19没有macrovascular血栓形成最初的胸部ct肺动脉造影(CTPA),到接受SD-PA病人的生存率进行比较,HD-PA或助教。2主要假设(1)助教和HD-PA使用会降低死亡率和/或疾病持续时间(以呼吸功能)与SD-PA使用相比,和(2)助教使用将超越HD-PA使用此设置。次要目标是比较净临床结果(复合血栓形成、出血和死亡)的3组接受不同剂量水平。

抗凝COVID-19 (ANTICOVID)试验是一个非盲、多中心、随机临床试验登记COVID-19患者接受治疗在23个健康中心在法国从4月14日到12月13日,2021(健康中心的细节可在eAppendix补充2)。先前所描述的试验原理和设计。²⁴第一个也是最后一个版本的协议和总结试验协议的变化可用补充1。一个中央机构伦理审查委员会(拉西德保护des人,巴黎七世、法国巴黎)批准了这项试验(21 - 019和没有。ID-RCB: 2020 - a03531 - 38)按照《赫尔辛基宣言》。每个病人或近亲提供书面知情同意(eMethods 1补充2)。本研究遵循统一的标准报告试验(配偶)报告指南。

所有连续住院成人(≥18年)患者血氧过低的COVID-19肺炎/研究定义包含的资格。血氧过低的的研究定义COVID-19是一个新的肺实质渗透与积极的反转录聚合酶链反应SARS-CoV-2呼吸道和5或更高的分数世界卫生组织顺序严重程度量表(量表;5 =需要补充氧气)。²⁵排除标准包括进入医院(5)与世卫组织规模的分数或重症监护病房(ICU;与世卫组织规模分数≥6)超过72小时之前被认为是学习包容,体重不到40公斤或超过100公斤,计算肌酐清除率不到30 mL / min,临床需要助教,助教禁忌症,长期补充氧气。合格标准的完整列表可以在eMethods 2补充2。

CTPA必须执行在前72小时或24小时后加入(eFigure 1补充2)。如果CTPA没有显示肺动脉血栓形成,患者被随机分配到1的3抗凝治疗方案。集中比比块随机使用随机块大小6,9日和12是由医院和分层随机化根据以下标准:侵入性机械通气(是/否),肺动脉栓塞的水平(>或≤3000 ng / mL;改nmol / L,乘以4.476)、体重指数(>或≤30;计算是用体重(公斤)除以身高(米)的平方)。

随机化后,患者开始接受SD-PA HD-PA (2×SD-PA剂量),使用低分子量肝素和TA (tinzaparin首选(如果可用的话)14天,或者直到出院或断奶补充氧连续48小时,哪个是第一位的。剂量和肝素的细节eMethods 1提供了可用的产品补充2。3组,抗凝剂的预定义的修改建议,以防病人肾功能衰竭开发,临床适应症的助教,或者需要一个高危出血过程(eMethods 1补充2)。²⁴病人的依从性被定义为坚持分配治疗75%或更多的时间推荐的协议或直到发生血栓形成,主要出血、死亡,或出院,哪个先发生。管理在所有的组织,目前建议血氧过低的COVID-19肺炎随访,包括使用地塞米松。²⁶

主要功效的结果是28天的分级标准进行评估,其中包括全因死亡率是临床改善的时候,死亡和计算,这样构成一个结果比延迟的临床改善。时间(天)被定义为时间从随机化临床改善改善2点7-category顺序量表专注于呼吸功能和来自世卫组织的规模,²⁵作为辅酶a和他的同事们提出的²⁷(eMethods 3补充2)。对病人从医院出院前28天,我们检查鼻氧的使用在家里时,假设没有其他器官支持通过28天活着。

二级综合疗效和安全性结果是净临床结果在28天,定义为一个复合血栓(缺血性中风,noncerebrovascular动脉血栓形成,深静脉血栓形成,肺动脉血栓形成,和中央静脉导管相关性深静脉血栓形成),国际社会定义的主要出血(血栓和止血的定义²⁸)或全因死亡(eTable 3补充2)。次要疗效结果在28天的单个组件层次主要终点,血栓形成,器官衰竭(评估通风机、氧气,vasopressors-free天),和医院ICU住院时间。次要疗效的结果在90年的一天包括全因死亡,医院和ICU滞留时间,采用生活质量和生活质量评估问卷(EuroQol 5-Dimension 5级^29日)。探索性功效的结果在第七天是肺动脉栓塞水平和Sepsis-Induced凝血障碍得分。^30.安全的结果在28天包括主要出血(定义),危及生命的出血,^31日肝素诱发和血小板减少症。完整的定义,研究结果可在eMethods 3补充2。

随机化后,诊断调查治疗临床医生的自由裁量权。特别是CTPA的基础上执行一个或更多的下列迹象:日益恶化的血氧不足,出现或恶化的冲击,肺心病的发生或恶化,和/或增加肺动脉栓塞的水平。治疗组,蒙蔽了双眼,一个独立委员会裁决血栓形成和安全的结果。

样本大小计算的主要层次终点和所有统计分析包括那些用于比较次要结果详细eMethods 4补充2。我们旨在包括353例患者,300年每组(100)可能是随机的。

主要终点分析意向处理的基础上根据随机化集团和额外的支持分析按方案进行了人口不偏离协议,eMethods 4中定义补充2。排名的复合主要终点分析,每个病人与其他病人的研究和分配一个分数,详细eMethods 4补充2。对于每一个病人,所有成对的比较总结获得的分数累计得分,这是比较3组中使用非参数Mann-Whitney测试。³²使用概率指数效果报告,³³独联体使用纽康比方法计算95%。³⁴万博manbetx平台首页信息的主要终点是完成意向处理分析,而分析的次要终点进行一个完整的案例基础上,没有丢失信息的污名。

所有分析根据预定义的统计分析计划(详细的试用协议补充1使用占据),版本16.1 (StataCorp)和R, 4.0.3 (R统计计算的基础)。2-tailed和统计测试P值<。05were considered statistically significant. Data analyses were performed from April 13, 2022, to January 3, 2023.

2021年4月14日至12月13日,共有1142名患者筛选的353例患者(平均年龄(SD), 58.3(13.1)年;239(67.7%)的男性和114名(32.3%)妇女;种族和民族信息并不包括收集)。万博manbetx平台首页Prerandomization CTPA检测肺动脉血栓形成在13个病人,病人和1被认为是太不稳定,接受CTPA (图1)。因此,339名患者(平均年龄(SD), 58.4(13.0)年;229(67.5%)的男性和110(32.5%)的女性)被随机分配接受SD-PA(116例;34.2%),HD-PA(111例;32.7%),助教(112例,33.0%),大多数的三角洲变体SARS-CoV-2 (eFigure 2补充2)。³⁵

339名患者随机,5例患者中主要分析撤回同意(n = 4)或不再需要氧气支持(n = 1);剩余的334名患者(平均年龄(SD), 58.3(13.0)年;226(67.7%)的男性和108(32.3%)组成意向处理人口(女性)表1)。中位数(差)从住院到随机选择的时间是2天(1 - 3)。在随机化,299名(89.5%)患者在ICU,和203年(60.8%)患者在高速流鼻氧(表1)。基线特征,包括Sepsis-related器官衰竭的评估分数,³⁶显示无临床相关的差异在3组(表1;eTable 1补充2)。

第一个抗凝剂量是每协议管理超过90%的患者在所有3组(eTable 2补充2详细介绍了肝素钠摄入量)。病人的依从性是所有组(高(≥75%)P= 22;eTable 2补充2)。

在意向处理人口排名复合主要结果通过28天各组之间没有明显不同。HD-PA和SD-PA组相似的更有利的结果的概率;这也是真正的助教组与SD-PA组相比,和助教组相比HD-PA组(表2;eTable 6补充2)。主要结果的单个组件的结果是一致的与主分析(表2)。

净临床结果是显著降低HD-PA组与SD-PA组相比,而没有显著区别助教和SD-PA组,或HD-PA和助教组(表2;图2;eFigure 4补充2)。血栓形成率显著降低(×4少)在HD-PA和助教组相比SD-PA集团(表2)。CTPA筛查肺动脉血栓形成从随机化到28天进行了69年的334名(21%)患者和积极CTPA从随机化到28天的速度明显高于SD-PA集团与HD-PA和助教组(eFigure 3补充2)。大部分的21例肺动脉血栓形成truncular或大叶性(eTable 4补充2)。主要出血发生在3(2.2%)、4(3.6%),4例(3.6%)患者在SD-PA, HD-PA,和助教组,分别包括3致命的流血:1脊髓出血HD-PA组和咳血和1 SD-PA组消化道出血(eTable 5补充2)。患者血栓形成的重叠数字,3组的主要出血和死亡eFigure 4中给出补充2。没有明显差异在其他次要疗效和安全性结果在3组,或全因死亡和生活质量在90天(表2)。

主要的结果是一致的结果在所有指定子组,在ICU住院患者随机化(eTable 6补充2),在考虑回家鼻氧出院后,即分类患者的4 7-category顺序量表²⁷(eTable 7补充2)。净减少的临床结果获得HD-PA使用而SD-PA使用也一致在ICU患者随机化(eTable 8补充2)。按方案分析结果类似的意向处理分析(eTable 9补充2)。

在这个实验中使用单独的组比较3血氧过低的患者抗凝治疗的方案COVID-19肺炎(危重患者的90%)和无macrovascular血栓形成包容、14天的HD-PA或助教没有改善的主要分级标准(临床改善死亡和时间)超过SD-PA。然而,HD-PA使用提供最好的净效益,由4倍减少新创血栓形成(通常,肺动脉)与SD-PA使用相比,没有增加的主要出血;和TA使用HD-PA使用相比没有提供额外的好处。

升级抗凝剂量并没有改善生存或疾病的决心。这些发现支持那些先前的相关进行危重病人。国际多平台个随机对照试验发现,肝素TA使用没有改善器官的主要结果支持自由天21天相比,混合PA(每个地方风俗SD-PA / HD-PA)使用。¹⁷在灵感的试验中,¹¹HD-PA使用没有改善的主要复合血栓形成的结果,表明体外膜肺氧合,或者30天内死亡率与SD-PA使用。类似的,最近的一项荟萃分析的3220年被病人报告说,TA与PA混合使用^{13- - - - - -15}BMI (SD-PA / HD-PA /当地实践中,或肌酐清除率)或SD-PA使用,没有显著影响全因死亡或发展为浸润性机械通气。³⁷我们一起研究结果与之前的相关支持的前提下微血管血栓的作用日益恶化的器官功能障碍可能比估计的更窄。

macrovascular血栓SD-PA组的20%,其中90%患者在ICU,符合先前的观察性研究与SD-PA危重病人。^3,4我们的研究结果表明,(1)HD-PA使用,鉴于其4倍减少血栓形成风险与SD-PA使用相比,是最低有效剂量,防止新创macrovascular血栓形成,和(2)助教使用不超过HD-PA用于降低血栓形成的风险。我们同意一个多平台的试验结果¹⁷和COVID-PACT试验¹⁹危重病人,Ena的荟萃分析和舒适的环境⁸这表明,TA macrovascular减少血栓形成。值得注意的是,4 5相关的荟萃分析中包含了高肺动脉栓塞患者的水平。^14,15,37,382最近在危重病人相关的报道,但是没有好处HD-PA使用防止macrovascular血栓形成。^11,12血栓的发病率非常低的这些研究的对照组,可能是因为筛查血栓形成使用CTPA很少执行¹¹(4%的患者和21%在我们的审判),可以解释的差异。

主要出血的速度在我们的研究中很低不考虑抗凝剂量方案,和类似的在先前发表的相关报道。^{11- - - - - -17}为了减少出血风险,我们不包括严重肾功能衰竭患者(纠缠作为危重患者出血的独立危险因素)³⁹或极端的体重(< 40公斤或> 100公斤,为谁低分子量肝素剂量没有评估)。虽然有限的样本大小不允许明确的结论对于出血3抗凝方案的概要文件,我们的研究提供了额外的证据的安全升级抗凝剂量,防止macrovascular低基线出血患者血栓形成的风险。与SD-PA相比,HD-PA提供了一个更好的净收益(净临床结果血栓形成,主要出血,或死亡)。

我们研究的优势是3的设计一个比较不同的抗凝策略探索有效的最低系统排除macrothrombosis随机化,和人口的选择低风险的出血。

我们的研究有几个局限性。首先,抗凝任务是开放性COVID-19大流行期间由于不堪重负的卫生系统。性能偏差是不可否认的,因为时间可以主观的临床改善。同样,检测偏差不能否认因为潜在的事件(特别是附带血栓形成)不太可能追究TA患者或HD-PA而不是SD-PA。然而,检测偏差对血栓形成的风险很低,因为积极的CTPA SD-PA组显著高于HD-PA和助教组,而消极的速度CTPA 3组相似。第二,相对较少的患者被随机分配,基于假设和功率计算的主要层次的结果。因此,这项研究并没有专门的检测效果大小有关指定二级结果,包括临床净收益,这可能限制权力和置信区间扩大。第三,肺动脉血栓形成的速度发现prerandomization CTPA低于预期。这种差异可以解释疾病的时间进程,因为prerandomization CTPA通常是执行早期和积极的可能性CTPA随疾病持续时间。^{40- - - - - -42}第四,大多数病人有三角洲SARS-CoV-2变体,相比之下与先前的报告。这种差异可以解释后续期间的死亡率低于预期,这可能影响结果的评估。第五,所有研究的患者(ICU)承认oxygen-treated,这可能会与其他相关的比较,这是严格限制病危或被病人,困难。然而,我们的研究结果是一致的在加护病房的病人,占样本的90%。第六,只有10%的患者在常规住院病房,我们不包括非常高或低体重患者或肾功能衰竭,这限制了结果的普遍性COVID-19住院病人。最后,我们没有在CTPA量化微血管血栓形成。考虑到巨大的工作量COVID-19大流行期间,肺动脉栓塞水平和sepsis-induced凝血障碍得分7天就更难了,因此阻碍了这些数据的分析。

ANTICOVID个随机对照试验的结果表明,无论是HD-PA还是助教使用改进的主要层次outcomes-death和时间临床improvement-compared SD-PA使用患者血氧过低的COVID-19肺炎和没有初始macrovascular血栓形成。然而,HD-PA使用而SD-PA使用更好的净临床效益,是由一个显著降低血栓形成率和低风险的主要出血。没有额外的好处的TA使用而HD-PA使用。主要分析的结果是一致的结果在危重患者的子群,代表我们的研究人口的90%。

发表:2023年2月6日。

网上发表:2023年3月22日。doi:10.1001 / jamainternmed.2023.0456

通讯作者:文森特·拉贝风、MD、服务des参与Intensifs,州立大学医疗de布鲁塞尔大学自由de布鲁塞尔路线de Lennik, 808年,1070年布鲁塞尔,比利时(vincent.labbe@hubruxelles.be)。

作者的贡献:Drs拉贝风和Mekontso Dessap有完全访问所有的数据研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。

概念和设计:拉贝风、Audureau Mekontso Dessap。

数据的采集、分析或解释:所有作者。

起草的手稿:拉贝风、Audureau Mekontso Dessap。

关键的修订手稿的重要知识内容:所有作者。

统计分析:Audureau。

获得资助:拉贝风,Mekontso Dessap。

行政、技术或材料支持:拉贝风,Mekontso Dessap。

监督:拉贝风,Mekontso Dessap。

利益冲突的披露:拉贝风博士报道从利奥制药公司资助研究进行期间,和个人费用从AOP健康外提交的工作。Souweine博士报道个人费用从赛诺菲和基列外提交的工作。服饰业博士报道个人费用Lungpacer外提交的工作。Timsit博士报道赠款从辉瑞、默克锋利& Dohme默沙东公司,和热费希尔,和个人费用从赢家,白杨,基列和Mundipharma外提交的工作。Audureau博士报道个人费用从全球血液疗法和Innovhem外提交的工作。博士Mekontso Dessap报道赠款和个人费用从利奥制药公司在进行这项研究的。没有其他信息披露报告。

资金/支持:这个试验是一个研究者发起的研究与金融支持利奥制药(Ballerup、丹麦)。

资助者的角色/赞助商:利奥制药公司没有参与这项研究的设计和实施;的收集、管理、分析和解释数据;准备、审查或批准的手稿;并决定提交出版的手稿。

组信息:万博manbetx平台首页列出了ANTICOVID调查员补充3。

额外的贡献:我们要感谢所有那些从事或参与ANTICOVID试验成功,包括参与试验这个病人,所有网站工作人员帮助招收学员,所有卫生保健专业人员照顾的病人在本协议期限。特别是,我们要感谢Nadia Aissaoui,医学博士,博士(医院重症监护,科钦,援助Publique-Hopitaux巴黎,法国)和马修•施密特医学博士(医院重症监护,部门- salpetriere,援助Publique-Hopitaux巴黎,法国)加入独立终点委员会裁定。我们感谢赛米亚Baloul和雅斯米娜•穆萨维(区域来德桑特Publique,团结de矫揉造作的倩碧Henri-Mondor大学医疗中心协助Publique-Hopitaux巴黎,完成,法国)与数据收集他们的帮助。这些贡献者不补偿超出了他们固定的薪水。

会议介绍:本文提出了在第42届重症监护和急诊医学国际研讨会;2023年3月21 - 24日,;布鲁塞尔,比利时。

数据共享声明:看到补充4。