要点
问题美国转移性癌症一期药物试验中来自种族和少数民族的患者的入选是否反映了美国转移性癌症患者的构成?
发现这项横截面研究比较了2000年至2018年221项一期试验中种族和民族群体的比例与基于人群的癌症登记数据，发现随着时间的推移，美国印第安人或阿拉斯加原住民、亚洲或太平洋岛民、黑人、西班牙裔或拉丁裔参与者的代表性日益不足。
意义这项研究表明，需要更多的努力使早期癌症药物临床试验的参与多样化，以确保安全性和有效性的发现在种族和民族人群中推广。
重要性尽管联邦政府鼓励在美国临床试验中招募来自种族和少数民族的个体，但迄今为止，还没有研究专门检查转移性癌症患者一期药物开发试验参与者之间的人口统计学差异。
客观的评估2000年至2018年美国转移性癌症一期治疗药物试验中来自种族和少数民族患者的入组趋势。
设计、设置和参与者在这项横断面研究中，于2021年7月查询了ClinicalTrials.gov，以确定2000年1月1日至2018年12月31日在美国完成的转移性癌症1期药物试验，并发表了结果，产生了221项1期试验，8309名年龄在18岁或以上的转移性实体瘤患者。将每个种族和民族的试验参与者的比例与北美中央癌症登记协会的北美癌症数据库(CiNA)进行了比较。统计分析时间为2021年7月12日至2022年3月15日。
主要成果及措施对于每个种族和民族群体，使用2样本比例相等检验和连续性校正来检验试验和CiNA比例之间的差异。
结果8309名1期试验参与者(4198名男性[50.5%];中位年龄，59岁)包括23名美国印第安人或阿拉斯加土著参与者(0.3%)，371名亚洲或太平洋岛民参与者(4.5%)，514名黑人参与者(6.2%)，5076名西班牙裔或拉丁裔参与者中的401名(7.9%)，以及7154名白人参与者(86.1%)。221项试验中，行业资助了165项(74.7%)。与相应的CiNA队列相比，白人患者的总体比例过高(8309人中有7154人[86.1%]vs 4 113 096人4 891 486人[84.1%];差异为2.0个百分点;P<措施)。从2000年到2011年，白人患者的过度代表有所增加(试验，3245例中有2780例[85.7%];中网，2 378 019 2 800 711 [84.9%];差0.8个百分点;P= .23)至2012-2018年(试验，5063例中的4374例[86.4%];中国，1 735 077 2 090 775 [82.9%];差异为3.5个百分点;P< .001)以及美国印第安人或阿拉斯加土著患者的相应恶化表现(2000-2011年:试验，3245例中有10例[0.3%];中国，10 905 2 800 711 [0.4%];- 0.08个百分点;2012-2018年:试验，5063例中13例[0.3%];中国，9484的2 090 775 [0.5%];差异为- 0.20个百分点)，亚洲或太平洋岛民患者(2000-2011年:试验，3245例中121例[3.7%];中国，75 033 2 800 711 [2.7%];差异，1.1个百分点;2012-2018年:试验，5063例中151例[3.0%];CiNA 70 535 2 090 775 [3.4%]; difference, −0.75 percentage points), Black patients (2000-2011: trials, 244 of 3245 [7.5%]; CiNA, 322 701 of 2 800 711 [11.5%]; difference, −4.0 percentage points; 2012-2018: trials, 270 of 5063 [5.3%]; CiNA, 255 625 of 2 090 775 [12.2%]; difference, −6.9 percentage points), and Hispanic or Latinx patients (2000-2011: trials, 161 of 1792 [9.0%]; CiNA, 169 297 of 2 800 711 [6.0%]; difference, 3.0 percentage points; 2012-2018: trials, 240 of 3295 [7.3%]; CiNA, 156 118 of 2 090 775 [7.5%]; difference, −0.2 percentage points). Similar disparities were observed when comparing industry-funded and academic center–sponsored trials.
结论与相关性在这项针对转移性癌症药物一期临床试验参与者的横断面研究中，随着时间的推移，在来自种族和少数民族群体的患者中观察到越来越严重的差异。这些发现可能代表着在获得试验地点方面日益扩大的不平等和日益恶化的系统性偏见。需要更多的努力使1期癌症药物试验多样化，以提高获得新疗法的公平性，并确保早期药物试验的安全性和有效性结果在人群中推广。
自1993年《振兴法案》出台以来，美国国立卫生研究院(NIH)和美国食品和药物管理局一直倡导在药物开发试验中公平地代表种族和民族群体。1-3.从那时起，大量研究继续显示癌症试验缺乏参与者多样性，其中大多数研究只关注个别癌症部位的试验或3期试验。4，5
据我们所知，迄今为止，还没有研究专门研究了1期药物开发试验参与者之间的人口统计学差异。如果癌症药物没有在具有代表性的人群中进行测试，这些药物的安全性或有效性可能无法推广。6本研究旨在评估2000年至2018年美国转移性癌症治疗1期早期药物试验中来自种族和少数民族的患者的分布和入组变化，因为转移性癌症患者可能从早期药物试验中受益最多。7我们假设，在这样的试验中，白人参与者的比例会继续过高。
在这项横断面研究中，于2021年7月使用术语对ClinicalTrials.gov进行了查询:转移性癌;研究类型:介入研究(临床试验);阶段:早期阶段1和第一阶段研究结果结果;和国家:美国2000年1月1日至2018年12月31日出版。排除试验的参数包括“尚未招募”的状态。如果1期数据与2期数据分开报告，则纳入1期和2期联合试验。加强流行病学观察性研究报告(选通脉冲)在报告这项横断面研究的结果时，采用了报告指南。根据通用规则45 CFR 46.102，对未识别的公开数据进行分析不需要机构审查委员会的批准。
通过查阅Clinical万博manbetx平台首页Trials.gov数据库和出版物，确定了人口统计学信息(种族、民族、性别和年龄)和试验特征(如癌症类型和纳入标准)。万博ManBetX网页北美癌症(CiNA)数据库用于估计2000年至2018年间美国成年人(≥18岁)转移性癌症的种族和民族发病率。CiNA数据库通过综合中央州登记处代表了97.4%的美国人口，这反映了美国人口的多样性。种族和民族是分开考虑的。
统计分析时间为2021年7月12日至2022年3月15日。在我们的研究中，根据CiNA数据库和ClinicalTrials.gov数据库中的分类对种族和民族进行分类。通过将每个种族和民族群体的参与者总数相加并除以试验参与者总数，计算出每个种族和民族群体的样本量占比。然后，我们将每个种族和民族的试验参与者的比例与CiNA相应的年度发病率数据进行了比较;使用2样本比例相等检验并进行连续性校正，估计95% ci的差异。这一结果以2000年至2011年和2012年至2018年之间的百分比差异报告，正百分比差异表明代表人数过多，负百分比差异表明代表人数不足。计算了CiNA数据库中按种族和民族划分的试验参与者与发生癌症的比率，数值大于1表示代表性过高，数值小于1表示代表性不足。皮尔森χ2检验用于评估观察到的某一特定种族或族裔的试验参与者数量是否与CiNA估计的数量有显著差异。差异被认为是有统计学意义的P<。05年的水平。所有统计分析均使用R Studio, version 1.3.1093 (R Group for statistical Computing)完成。
在401项确定的试验中，359项集中于18岁或以上患者的转移性实体瘤，其中333项仅报告了一期数据(图1）.三个试验专门检查表皮生长因子受体(人类211980)阳性的非小细胞肺癌被排除在外，因为表皮生长因子受体在亚洲女性患者中的变异。8在这330个符合条件的试验中，221个报告了至少一个种族和民族，代表8309名患者(4198名男性[50.5%];平均年龄59岁)。2000年确定的试验中没有涉及种族或民族。我们从CiNA数据库中提取了2000年至2011年和2012年至2018年的增量数据，以便在每个时间段分布相当均匀的试验数量(2000年至2011年，100个试验和3245名参与者;2012-2018年，121项试验，5063名参与者)。
在2000年至2018年的221项试验队列中，165项(74.7%)是行业赞助的，57项(25.8%)专注于转移性乳腺癌，34项(15.4%)专注于转移性结直肠癌。在总共8309名参与者中，23名(0.3%)是美国印第安人或阿拉斯加原住民，371名(4.5%)是亚洲或太平洋岛民，514名(6.2%)是黑人，5076名(7.9%)中401名(7.9%)是西班牙裔或拉丁裔，7154名(86.1%)是白人(表格）.
将试验参与者的总体种族和民族分布与中国相应的癌症发病率进行比较，我们发现白人参与者的比例过高(试验8309人中有7154人[86.1%];中网，4个 113 096的4个 891 486 [84.1%];差异为2.0个百分点;P< .001)和亚洲或太平洋岛民参与者代表性不足(试验，8308人中272人[4.5%];中国，145 568的4 891 486 [5.9%];差- 1.5个百分点;P< .001)和黑人参与者(试验，8308人中有514人[6.2%];中网，578 326 4 891 486 [11.8%];- 5.6个百分点;P< .001)。在将2000年至2011年的数据与2012年至2018年的数据进行比较时，2000年至2011年白人患者的过度代表性有所增加(试验，3245例中有2780例[85.7%];中网，2 378 019 2 800 711 [84.9%];差0.8个百分点;P= .23)至2012年至2018年(试验，5063例中的4374例[86.4%];中国，1 735 077 2 090 775 [82.9%];差异为3.5个百分点;P< .001)以及美国印第安人或阿拉斯加土著患者的相应恶化表现(2000-2011年:试验，3245例中有10例[0.3%];中国，10 905 2 800 711 [0.4%];- 0.08个百分点;2012-2018年:试验，5063例中13例[0.3%];中国，9484的2 090 775 [0.5%];差异为- 0.20个百分点)，亚洲或太平洋岛民患者(2000-2011年:试验，3245例中121例[3.7%];中国，75 033 2 800 711 [2.7%];差异，1.1个百分点;2012-2018年:试验，5063例中151例[3.0%];CiNA 70 535 2 090 775 [3.4%]; difference, −0.75 percentage points), Black patients (2000-2011: trials, 244 of 3245 [7.5%]; CiNA, 322 701 of 2 800 711 [11.5%]; difference, −4.0 percentage points; 2012-2018: trials, 270 of 5063 [5.3%]; CiNA, 255 625 of 2 090 775 [12.2%]; difference, −6.9 percentage points), and Hispanic or Latinx patients (2000-2011: trials, 161 of 1792 [9.0%]; CiNA, 169 297 of 2 800 711 [6.0%]; difference, 3.0 percentage points; 2012-2018: trials, 240 of 3295 [7.3%]; CiNA, 156 118 of 2 090 775 [7.5%]; difference, −0.2 percentage points) (图2）.在行业资助和学术中心资助的试验中，也观察到类似的差异恶化(表格）.在所有试验中，随着时间的推移，种族和民族的差异越来越大，特别是亚洲和太平洋岛民患者(试验与CiNA参与者的比例，2000-2011年为1.44,2012-2018年为0.87)，黑人患者(2000-2011年为0.64,2012-2018年为0.42)，以及西班牙裔或拉丁裔患者(2000-2011年为1.55,2012-2018年为0.98)图3．针对试验的敏感性分析结果表皮生长因子受体-阳性癌症包括在表格和图表中补充．
尽管三期临床试验对患者的益处已被广泛接受，但关于参与一期临床试验的预期益处一直存在争议。7虽然不应期望从1期试验的登记中获得个人治疗收益，但已经记录了生活质量和姑息治疗的一些好处。7为了提高药物设计和试验的公平性，任何符合条件的患者都应获得1期癌症试验，无论其人口统计学背景如何。
这项研究强调了在转移性癌症一期药物试验中来自种族和少数民族的患者的登记差异;随着时间的推移，这一差距似乎正在恶化。纳入1期癌症试验的种族和少数民族患者比3期试验中观察到的情况更差，特别是在黑人参与者中(2012-2018年1期试验中黑人参与者的差异为- 6.9%，而自2011年以来3期试验的差异为- 2.6%)。4，9在单一机构进行的研究中，也注意到1期癌症临床试验登记的类似差异。10
当检查临床研究中的种族和民族差异时，必须承认种族和少数民族群体的个人在美国医疗保健系统中所经历的伤害，特别是在研究环境中。11这些历史伤害导致了人们对学术和研究机构以及调查人员的不信任，而当前社会经济和医疗保健系统的不平等又进一步加剧了这种不信任。11这些发现可能代表了系统性偏见，缺乏更具包容性的早期药物开发计划，种族和少数民族群体对临床研究人员的不信任，以及缺乏对临床试验应计位点的访问和推广。4，5，7，11
考虑到结构性因素可能导致共病在人口统计学群体中的分布不一致，研究人员应仔细考虑其纳入和排除标准，避免武断或历史标准，因为这些标准可能会对试验多样性产生负面影响。12收集试验参与者健康的社会决定因素的数据可以更好地了解属于少数种族和民族群体的患者参与试验的障碍，并将帮助研究人员在未来的研究中解决这些障碍。12如果这些健康的社会决定因素影响潜在的试验参与者，提供交通、餐券和儿童保育支持等干预措施已被建议作为增加患者收益和参与的方式。12
一期癌症试验通常在学术机构进行，因为进行早期药物试验的后勤工作使它们难以在社区环境中进行。因为来自种族和少数民族的患者可能不太可能在学术性医疗中心接受治疗，13这可以解释应计性差异。临床创新，如医院的家庭活动和建立社区-学术联盟，可能会导致更多的社区合作伙伴站点的试验注册，并扩大可能不定期在学术性医疗中心获得治疗的癌症患者获得1期试验药物的机会。14，15利用远程医疗平台在可能的情况下提供虚拟访问，建立口服疗法的直接运输，以及在倡导团体、试验赞助商和研究团队之间建立伙伴关系，以加快研究的积累，也可能有助于减少差异。16
最后，未来的临床试验需要改进社会人口学数据的报告。NIH资助的临床试验信息传播政策于2017年1月18日生效，要求研究人员和赞助商在收集到参与者的种族和民族信息后向Clinical万博manbetx平台首页Trials.gov报告。17虽然这一政策改善了临床试验的种族和民族报告，但还需要做更多的工作来标准化临床试验的社会人口学数据收集，以便在未来的研究中评估公平性和包容性。17
本研究有一定的局限性。最大的限制是未报告种族和民族的试验数量(32.2%)。由于所有试验数据都是在汇总水平上报告的，因此我们无法研究性别、年龄和社会经济地位的交叉性与试验累积中的种族和民族差异之间的关系。CiNA数据呈现事件和独特病例，但患者可能参与了多项临床试验，因此可能在ClinicalTrials.gov中被多次捕获。试验参与者的年龄分布也可能与CiNA事件的案例不同。
在这项针对转移性癌症药物一期临床试验参与者的横断面研究中，观察到来自种族和少数民族群体的患者累积的持续和恶化的差异。这包括在临床试验中亚洲或太平洋岛民患者、黑人患者、西班牙裔或拉丁裔患者总体入选不足，以及在学术机构进行的试验中美国印第安人或阿拉斯加土著患者、亚洲或太平洋岛民患者、黑人患者、西班牙裔或拉丁裔患者入选不足。这些发现可能代表着在获得试验地点方面日益扩大的不平等和日益恶化的系统性偏见。目前临床试验多样化的努力应扩大其范围，包括1期癌症药物试验，以提高在每个阶段获得新治疗方法的公平性，并确保早期癌症药物试验的安全性和有效性结果可推广到所有人群。
接受出版:2022年9月8日。
发表:2022年11月3日。doi:10.1001 / jamanetworkopen.2022.39884
开放:这是一篇开放获取的文章，根据CC-BY许可证．©2022邓洛普·H等。狗万体育下载地址JAMA网络开放．
通讯作者:蔡嘉莲，医学博士，放射医学项目，玛格丽特公主癌症中心，700大学大道，7-315室，多伦多，ON M5G 1Z5 (jillian.tsai@rmp.uhn.ca）.
作者的贡献:邓禄普女士和蔡博士可以完全访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。
概念及设计:Gillespie, Yerramilli, Gomez, Chino, Tsai。
数据的获取、分析或解释:邓洛普，菲茨帕特里克，库尔蒂，迪布，多佛，奇诺，蔡。
文稿起草:邓洛普，菲茨帕特里克，库尔蒂，戈麦斯，蔡。
对重要知识内容的手稿的批判性修订:邓洛普，迪布，吉莱斯皮，多佛，耶拉米利，戈麦斯，奇诺，蔡。
统计分析:邓禄普，菲茨帕特里克，蔡。
监督:Gillespie, Yerramilli, Gomez, Chino, Tsai。
利益冲突披露:奇诺博士报告说，在进行这项研究期间，他获得了美国国家癌症研究所(NCI)的资助。蔡医生曾是瓦里安医疗有限公司的顾问。没有其他披露的报道。
资金/支持:这项研究得到了美国国立卫生研究院(NIH) R01CA129182拨款和NIH/NCI癌症中心支持拨款P30 CA008748的部分支持。
资助者/发起人的角色:资金来源在研究的设计和实施中没有任何作用;数据的收集、管理、分析和解释;手稿的准备、审查或批准;并决定将手稿提交出版。
附加信息:万博manbetx平台首页本文的数据将在合理要求下与通讯作者共享。