要点
问题高剂量治疗,静脉注射重组人促红细胞生成素对中度到重度的早产儿脑室内出血(IVH)改善短期和长期神经结果?
发现在这个初步报告的随机、双盲临床试验包括121早产儿IVH中度到严重,静脉注射大剂量促红细胞生成素治疗没有显著改变短期结果或脑损伤分数评估颅磁共振成像在term-equivalent年龄。
意义与中度到重度的早产儿IVH,大剂量促红细胞生成素无显著治疗效果term-equivalent年龄;是否可以观察到长期的神经发展治疗效果还有待观察。
重要性脑室内出血(IVH)是新生儿发病率和死亡率的主要原因在早产儿迄今为止没有一个特定的治疗。
客观的评估安全和短期大剂量促红细胞生成素在早产儿IVH的结果。
设计,设定和参与者2014年4月1日之间,8月3日,2018年,一项随机双盲临床试验注册121早产儿(胎龄< 32周或出生体重小于1500 g) 8岁或更少天中度到重度IVH确定由8瑞士和奥地利三级新生儿脑超声单元。之间的统计分析2019年10月1日,9月12日,2022年。
干预措施婴儿接受静脉注射大剂量促红细胞生成素(2000单位/公斤体重)或安慰剂在4周1和4之间的时间点的生活。
主要结果和措施二次结果包括(1)死亡率和患病率和(2)脑磁共振成像发现term-equivalent年龄(茶)。主要结果是综合智商在5岁之前没有(2023)。
结果六十婴儿(48%的男性(n = 29))被随机分配接受促红细胞生成素,61婴儿(61%的男性(n = 37))被随机分配接受安慰剂。平均出生体重是832 g (IQR, 687 - 990 g)促红细胞生成素组和870克(IQR, 680 - 1110 g)在安慰剂组。妊娠中位数为26.1周(差,24.8 - -27.3周)促红细胞生成素集团和27.0周(24.9 - -28.1周)在安慰剂组。两组相似的基线特征和精神障碍。茶,10个新生儿红细胞生成素集团(16.7%)死于新生儿和5(8.2%)死于安慰剂组(调整后的优势比为2.24 (95% CI, 0.74 - -7.66);P=酒精含量)。婴儿接受促红细胞生成素有更高意味着比容水平。常规磁共振成像在100年茶婴儿显示没有显著差异在全球或区域脑损伤分数。
结论和意义随机临床试验的初步报告没有发现证据表明,大剂量促红细胞生成素在早产儿IVH影响脑损伤分数常规磁共振成像在茶。高死亡率的红细胞生成素组不显著但应该重新评估基于未来的类似试验的结果。
试验注册ClinicalTrials.gov标识符:NCT02076373
约四分之一的早产儿(胎龄< 32周)脑室内出血(IVH),新生儿发病率和死亡率的主要原因。1IVH的幸存者在神经发育障碍的风险增加。2脑室内出血通常结果破裂的血管生发基质与血流动力学不稳定,感染,和其他压力。3主要从IVH脑损伤以及由于炎症或继发损伤posthemorrhagic脑积水(收购PHH)导致IVH的复杂的脑疾病,没有治疗方法是可用的。4
观测数据在早产儿IVH用重组人红细胞生成素治疗以防止红细胞输血显示长期改善神经发育的结果当评估超过3岁5相比之下,控制。因为他们收到侮辱红细胞生成素几天或几周后,它提出的行动模式被认为是修复的便利化,维持神经元增长,脑损伤后分化而不是防止损害本身。6随机临床试验的荟萃分析预防性红细胞生成素显示改善认知发展的早产儿评估纠正年龄18到24个月,7虽然这种效果完全废除如果1研究高偏差的风险被排除在外。令人放心的是,然而,低收入和高剂量的累积数据从所有试验促红细胞生成素在早产儿中证实了产品安全。8
当前促红细胞生成素在非常早产儿脑损伤的修复(EpoRepair)试验的安全性和有效性研究大剂量促红细胞生成素后诊断为中度到重度的早产儿IVH。9目前的初步报告涵盖了临床课程出院和表征早产的脑病的具体特征,包括在灰质和白质结构变化检测在磁共振成像(MRI)扫描term-equivalent年龄(茶)。
婴儿都有资格如果出生胎龄小于32周完成或出生体重小于1500克接受诊断的实足年龄8或少天IVH的2级或更高。10排除标准是已知的危及生命的异常,染色体异常,或宫内病毒感染或原生代。本研究遵循统一的标准报告试验(配偶)报告指南(图18),是由瑞士和奥地利三级新生儿单位。这里我们提出本研究的初步报告。
研究伦理委员会批准的审判是在苏黎世,苏黎世大学的瑞士,和每个参与中心在瑞士苏黎世大学医院,巴塞尔大学儿童医院,Kantonsspital阿劳,Inselspital伯尔尼Kantonsspital随处可见,大学中心医院和洛桑大学Kantonsspital圣加仑,和奥地利维也纳医科大学,在欧盟药品监管当局注册临床试验注册clincaltrials (EudraCT 2014-000612-34)和gov (NCT02076373)。适当的监管机构的批准和父母或监护人的书面知情同意随机化之前获得。所有作者保证数据的准确性和完整性和报告的保真度试验协议(见试验协议补充1),曾出版。9三个医院药房准备所有参与中心的研究药物(伯尔尼和苏黎世瑞士;维也纳,奥地利);重组人类重组β,verum从罗氏公司购买。
block-randomization方案与固定块大小的4用于婴儿在1:1的比例分配给红细胞生成素或安慰剂,分层,参与中心。3医院药房收到统计序列的研究药物分配协调中心在苏黎世研究(临床试验单位苏黎世)和准备请求每个病人和处方药物。
入学后,最初的红细胞生成素或安慰剂剂量必须管理的9天前的生活。婴儿接受促红细胞生成素的剂量2000 U /公斤体重或安慰剂(生理盐水)静脉注射每24小时随后3天;此后,第四个剂量最初的剂量和服用10天后,最后,剂量17天后初始剂量的五分之一。异常的数据协调中心工作人员和网站药剂师,所有的审判人员,包括那些注射了,都不知道审判小组的作业。附加议定书细节已经公布。9所有其他干预措施都规定在当地医生的自由裁量权。
主要终点是复合在5岁智商。这一结果将决定使用儿童考夫曼评估电池,11并将报告一起整体发展结果评估神经和正式的心理研究完成后检查。
关键二级结果由一个全球大脑异常(GBA)评分和灰质和白质损伤分数评估在T1和t2加权MRI图像茶3 t磁共振系统网站(西门子医疗解决方案)治疗。MRI评分,我们应用先前建立的方法12使用修改的地方。13,14总之,GBA得分由40分从正常(0分)严重异常(40分),被归为正常或轻度和中度或严重Kidokoro et al。14它包括4部分的得分。首先,白质损伤评分是通过添加部分的得分白质信号异常(所谓的分散过度高信号强度),室周的白质体积损失,囊性异常,心室扩张,变薄的胼胝体(连续0 17,二进制正常或轻度和中度或严重)。第二,灰质损害得分是通过增加皮质异常的部分的得分,旋转的成熟的质量和大小的蛛网膜下腔(连续的0 - 9,二进制正常或轻度和中度或严重)。“第三,”的得分为深部灰质异常(连续的鹿,二进制正常或轻度和中度或严重)“和”的得分为小脑畸形(连续的鹿,二进制正常或轻度和中度或严重)完成了GBA得分。
指定其他次要的结果,都是发生在研究给药和茶,是以下:由于任何原因死亡;收购PHH IVH的临床过程,包括;摘要肺发育不良(BPD)的幸存者在36周postmenstrual年龄(PMA)定义15;早产儿视网膜病变(ROP);国际分类阶段≥2或需要治疗);culture-proven感染(定义为脓毒症的发作或脑膜炎经血液或脑脊液文化越来越多的细菌、真菌或病毒);动脉导管未闭(PDA)需要药物治疗或手术;焦肠穿孔(金)或坏死性小肠结肠炎(NEC;诊断在手术过程中,尸检或发现的积气intestinalis,肝胆管的气体,或免费腹腔内空气在腹部x光照片);和住院时间(洛杉矶)。
正式的样本量计算对主要结果执行在5岁。基于数据从纽鲍尔et al5和一些适应我们的研究人群中,9我们假设一个意思(SD)的差异10(15)之间的智商促红细胞生成素和安慰剂组。达到80%的功率在5%的显著性水平,总样本量72需要每组(36)。在这个高度脆弱人群,我们预期的早期患者损失15%茶,进一步加剧了20%追踪损失之间的茶和5年随访。因此,我们决定招募120名患者达到100核磁共振扫描在茶和有80患者5年随访。
统计分析是提前计划9和密封2019年6月的统计分析计划补充1)。所有分析都使用R,执行版本4.2.1(统计计算的R项目)准备。16
人口和基线特征以及所有结果综述了每组全分析集。意思是(SD)值(或者,如果更合适,中间值和差)报告了连续变量。频率和百分比报告分类变量。的z分数和百分位数的出生体重、头围和分类的小胎龄(< 10重量百分比),大,胎龄体重(> 90),或适合孕龄(体重10日至第90百分位)计算使用电子计算器基于成长图表早产增长图表。17,18
结果组间比较使用线性或广义线性mixed-effects模型(后者与二项误差和分对数链接),以治疗为固定的解释因素和随机拦截”中心。“促红细胞生成素治疗效应的估计结果(平均连续结果和差异优势比二进制结果)为中心的影响和调整报告连同95% CIs(应用5%的显著性水平)和双向的P值。在某些情况下,我们不得不从mixed-effects模型转换到一个固定后果模型没有中心的影响,因为无法估计随机方差(连续脑白质异常结果)或由于奇异模型适合(收购PHH在28天的生活排水和PMA 36周,NEC,或金)。对于结果,我们报告P价值观和独联体从标准的95%z测试。洛杉矶分析随着时间出院(活着)使用特殊Cox比例风险回归模型,占住院死亡的竞争风险审查患者死亡时间(推荐的布洛克et al19)。治疗和中心包括固定效果。
结果,事后灵敏度分析会计的nonindependence双胞胎了,与一个随机拦截每个家庭在中心嵌套。使用R聚合试验数据对死亡率进行比较。
4月1日至2014年8月3日,2018年,121名婴儿被随机分配在瑞士和奥地利从8研究中心(图1)。其中包括7对双胞胎,除了1人被随机分配到不同的组。两组婴儿和产妇的基线特征相似(表1)。
茶前十五的121婴儿死亡,1婴儿茶后死亡。剩余的105婴儿出院回家,其中100人接受了核磁共振在茶。有更高的死亡率,茶红细胞生成素(n = 10[16.7%])与安慰剂比较(n = 5[8.2%]),但不同的是不重要的(优势比为2.24 (95% CI, 0.74 - -7.66);P=含量;相对风险,2.03(95%可信区间,0.74 - -5.60))。kaplan meier生存曲线展示所有死亡的发生除了1 5到20天内生活和所有在学习小组(类似孕龄eFigure 1和eFigure 2补充2)。没有单一的死因死亡证明或验尸报告记录死亡率2组之间的差异来解释。
研究小组也没有显著差异。在指定的结果,其他的发病率包括感染,罗普,桶,NEC公司或工厂检验计划,医学上治疗PDA或洛(图2;eTable在补充2)。频率也没有显著差异的临床研究结果直接关系到IVH的课程,包括收购PHH,需要临时或永久脑脊液引流,或扩散和囊性室周的脑栓塞(PVL) (图2;eTable在补充2)。只有一个趋势不再洛杉矶的患者红细胞生成素组,平均洛杉矶的91天(95%可信区间,85 - 105天),与安慰剂组相比(平均洛杉矶,85天(95%可信区间,80 - 99天))(eTable补充2)。
相比之下,婴儿接受促红细胞生成素有较高的意思(SD)比容水平34.30[6.08][转换比容1.0的比例,乘以0.01])婴儿比接受安慰剂在36周的PMA (32.59% [4.88%])。调整基线比容水平、孕龄、IVH学位,和中等数量的红细胞输血(3(差,1 - 6)促红细胞生成素组和安慰剂组3 (IQR, 0 - 5]),我们估计的血细胞比容水平增加2.12%(95%可信区间,0.24% - -3.98%;P= 03)与红细胞生成素与安慰剂比较(表2)。敏感性分析的结果占nonindependence双胞胎非常相似的结果。
虽然经验累积分布的GBA分数表明趋势减少大脑异常红细胞生成素组(eFigure 3补充2),没有明显治疗效果在任何核磁共振的结果(图2;eFigure 4和eTable补充2)。进一步,在探索性分析,我们评估了某些协会临床危险因素与主核磁共振的结果GBA分数一起治疗。只有pretreatment-assessed IVH品位和收购PHH排水在36周的PMA明显与贫穷有关GBA评分(表3)。
我们报告中间安全和EpoRepair试验的结果数据,跨国,前瞻性,随机双盲临床试验的静脉注射大剂量促红细胞生成素对安慰剂与证实中度到重度的早产儿IVH。主要的结果,由于在2023年竣工,是认知改善在5岁。9主要的发现是:没有明显差异,茶与早产并发症也一般(败血症,罗普,桶,NEC、PDA、和PVL)或IVH特别是(脑梗死和收购PHH),病人之间没有明显差异促红细胞生成素和脑损伤病人安慰剂分数评估颅MRI在茶,这有一个显著的影响与促红细胞生成素治疗造血红细胞比容水平的增加。
脑损伤的MRI评分在茶是一个次要终点的审判没有动力。然而,在一个探索性分析,我们评估了协会的某些风险因素与主核磁共振结果,GBA得分,一起研究治疗。结果表明,严重(等级4)收购PHH IVH和排水是最与GBA密切相关。出生时胎龄,败血症或氧依赖性在36周的PMA,研究治疗GBA不相关。
与前面的试验13评估早期大剂量促红细胞生成素的神经保护效应在早产儿出生后第一个42小时32周之前出生,与安慰剂,少一些脑MRI异常EpoRepair试验包括减少扫描病人(100比165),与2级或2级IVH更高,和一些后续的并发症,如收购PHH PVL。早期的试验排除2级或更高IVH患儿生命的前36小时内检测到。符合我们的发现,大脑核磁共振数据大,我们早产红细胞生成素神经保护试验(PENUT)20.,21促红细胞生成素和安慰剂组没有区别。
低剂量的促红细胞生成素(200 - 400 U /公斤体重,通常每周进行3次)被广泛用于刺激造血作用在早产儿和被认为是安全有效的在出生后早期或晚期。8,22中度到高剂量促红细胞生成素(500 - 3000 U /公斤体重)被发现是安全的使用作为三大神经保护代理,前瞻性试验招收早产婴儿出生时。23- - - - - -25瑞士的审判25229年(12 5.2%)促红细胞生成素组的死亡率与214年(12)死亡率5.6%安慰剂组。中国审判23报道6.4%的死亡率(330)21日促红细胞生成素组和10.1% 338年(34)对照组。美国PENUT24报道13.2%的死亡率(63 476)促红细胞生成素组和10.9%在安慰剂组(50 460)。EpoRepair审判的死亡率是16.7%(10 60)促红细胞生成素组和安慰剂组8.2% (61 5)。PENUT高死亡率和EpoRepair审判可能反映出包含更多的不成熟的婴儿(意味着孕龄,25.9周PENUT和26.6周EpoRepair审判vs 29.1周的瑞士在中国审判审判和30.4周)。分析总PENUT和EpoRepair数据显示死亡率无显著差异(73红细胞生成素组的537名患者(13.6%)和55岁的521名患者在安慰剂组(10.6%);优势比为1.33 (95% CI, 0.92 - -1.94);P= 13)。
这项研究有一定的局限性。首先,虽然多中心设置的优点是更可归纳的结果,它可能会引入更多的异质性相对较小的试验。此外,招生的倍数不是预期的,因此会计对他们并没有被视为统计分析计划。然而,事后敏感性分析的结果非常相似的判断分析。
总之,目前跨国公司的初步结果报告,前瞻性,随机,双盲,安慰剂对照试验EpoRepair大剂量静脉注射促红细胞生成素在早产了中度到重度IVH证实没有大脑成像的治疗效果和临床终点茶。在多大程度上可以观察到治疗神经发育影响5岁还有待观察。
发表:2022年10月10日。
发表:2022年12月2日。doi:10.1001 / jamanetworkopen.2022.44744
开放:这是一个开放的分布式根据文章CC-BY许可证。©2022 Wellmann年代等。狗万体育下载地址《美国医学会杂志》网络开放。
通讯作者:斯文Wellmann医学博士,新生儿学、雷根斯堡大学儿童医院,医院圣海德薇格的圣约翰,雷根斯堡大学Steinmetzstraße 1 - 3, 93049雷根斯堡,德国sven.wellmann@ukr.de)。
作者的贡献:Drs Wellman,布赫完全访问所有的数据研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。
概念和设计:Wellmann Hagmann,举行,Knopfli Fauchere,布尔,机械舞,Ruegger。
数据的采集、分析或解释:Wellmann Hagmann,冯·费尔,Klebermass-Schrehof, Truttmann, Fauchere Ruegger。
起草的手稿:Wellmann,冯·费尔Klebermass-Schrehof、Fauchere Ruegger。
关键的修订手稿的重要知识内容:所有作者。
统计分析:冯·费尔,布尔。
获得资助:Wellmann、Hagmann Fauchere,机械舞,Ruegger。
行政、技术或材料支持:Wellmann、Klebermass-Schrehof Truttmann、Knopfli Fauchere Ruegger。
监督:Wellmann,布尔,机械舞。
利益冲突的披露:Wellmann博士报道的共同创始人兼首席医疗官学术剥离NeoPrediX巴塞尔大学的瑞士。没有其他信息披露报告。
资金/支持:本研究由瑞士国家科学基金会(授予140334年和189096年)研究经费从哈特曼穆勒基金会,贝蒂和大卫Koetser大脑研究基金会,赫尔曼·克劳斯基金会Olga Mayenfisch基金会和安娜·穆勒Grocholski基金会。
资助者的角色/赞助商:资助者没有参与这项研究的设计和实施;的收集、管理、分析和解释数据;准备、审查或批准的手稿;并决定提交出版的手稿。
组信息:万博manbetx平台首页列出了EpoRepair调查员补充3。
数据共享声明:看到补充4。
额外的贡献:我们感谢父母导致这个项目通过同意登记他们的婴儿,我们也感谢新生儿重症监护室工作人员的支持。