Whole-Exome测序在中国世袭扩散胃癌患者

要点

问题生殖系改变的发生率是多少背景已报道,作为一个易感性基因存在于25%到50%的患者遗传性胃癌扩散(HDGC),和有潜在疾病易感性的遗传基础剩下50%到75%的患者HDGC吗?

发现在这个队列研究284年中国HDGC患者的频率背景生殖系改变很低(2.8%),和生殖系变化,插入和删除最常发现的MUC4,ABCA13,ZNF469,FCGBP,IGFN1,RNF213,SSPO。等基因的双重打击事件CACNA1D观察患者HDGC。

意义这个研究结果挑战之前报道的频率高背景生殖系改变HDGC和表明,双重打击事件可能作为HDGC肿瘤发生的重要机制;这项研究还提供了一个遗传景观和确定新的HDGC易感基因。

重要性钙粘蛋白的基因,背景α-E-catenin基因,CTNNA1,以前确认为遗传性胃癌扩散(HDGC)易感基因,解释HDGC病例的25%到50%。疾病易感性的遗传基础剩下50%到75%的患者HDGC仍然是未知的。

客观的评估的发生率背景生殖系改变HDGC,识别新的易感基因可用于筛选HDGC,并提供一个遗传HDGC景观。

设计,设定和参与者这个队列研究进行回顾whole-exome和有针对性的测序284白细胞样本和186来自中国患者的肿瘤样本配对HDGC长随访期间(中位数,21.7,0.6 - -185.9个月)。431名诊断为胃癌之间的1月1日2002年8月31日,2018年,284名患者符合HDGC的标准都包括在内。从2020年8月1日至30日,数据进行了分析。

主要结果和措施的发病率背景生殖系变化,识别新的HDGC易感基因,基因HDGC的景观。

结果284中国病人中,161(56.7%)是女性,平均年龄为35岁(范围、20 - 75)年。的频率背景生殖系变化为2.8%,而的频率背景体变化为25.3%。发病率最高的基因(> 10%)的私人生殖系改变(包括插入和删除)HDGC队列MUC4,ABCA13,ZNF469,FCGBP,IGFN1,RNF213,SSPO,而之前报道生殖系的变化CTNNA1,BRCA2,STK11,PRSS1,自动取款机,MSR1,PALB2,乳腺癌易感基因1,RAD51C观察在低频率(平均4(范围1 - 12)情况下)。此外,浓缩接触黄曲霉毒素的体细胞变异特征提出潜在HDGC基因和环境之间的相互作用。等基因的双重打击事件CACNA1D观察,认为这些事件可能成为HDGC肿瘤发生的重要机制。此外,生殖系的变种FSIP2,HSPG2,NCKAP5和体细胞变化FGFR3,ASPSCR1,中投公司,DGCR8,LZTR1与贫穷有关HDGC患者总生存期。

结论和意义这项研究提供了一个遗传HDGC景观。之前报道的研究结果挑战了生殖系变更率高背景在HDGC和识别新的潜在的易感基因。分析变异签名和双重打击事件透露潜在HDGC肿瘤发生的重要机制。从目前的研究结果可能为进一步调查HDGC提供有用的信息。万博manbetx平台首页

胃癌(GC)是第五位最常见的癌症和第三个全球癌症死亡的最常见原因。¹东亚的疾病尤为常见。²尽管大多数GCs偶尔发生,家庭中的聚合发生在约10%的病例。³它现在已经建立了3%到5%的GCs GC倾向综合症与遗传有关,包括遗传扩散GC (HDGC),胃腺癌和近端胃息肉病,家族性肠GC。^{4- - - - - -6}

遗传扩散GC被认为是与遗传易感性有关。钙粘蛋白的基因,背景,以前确定HDGC易感性基因,解释HDGC病例的25%到50%。^{7- - - - - -9}运输异常背景基因赋予GC率大于80%。⁵α-E-catenin基因改变,CTNNA1已经被确认为额外的遗传因素与HDGC相关联。¹⁰在一个大型HDGC血统,生殖系删除等位基因CTNNA1出现在2家人入侵扩散GC和4家人intramucosal印戒细胞检测内镜监测的一部分。¹⁰此外,GC与先前报道的其他相关联的风险增加HDGC易感基因,包括乳腺癌易感基因1,一种,MSH2,MSH6,PMS2,PALB2。¹¹然而,改变的速度背景在东亚病人和遗传基础的底层易感性在剩余的50%到75%的患者HDGC仍然未知。

测序技术的进步导致了开创性研究分析弥漫型的基因组景观和non-diffuse-type gc。^{12- - - - - -17}癌症基因组图谱(TCGA)项目进一步提供multinomics-based胃腺癌的分子特征。¹⁴罗伯茨等人¹⁸定义家族性的遗传异质性通过全基因组测序胰腺癌。HDGC是基于临床的诊断标准,包括诊断年龄、家族史、和劳伦分类,³但是,理由包括个人被诊断为分散GC 40岁之前没有疾病的家族史值得进一步考虑。因此,特征的分子肖像需要进一步了解肿瘤发生的临床HDGC定义。这个队列研究旨在评估的发病率背景生殖系改变HDGC,识别新的HDGC易感基因,并提供一个遗传HDGC景观。

执行这个回顾性队列研究符合赫尔辛基宣言¹⁹并通过中山大学癌症中心的伦理委员会。所有参与者提供同意报告和发布他们的个体患者数据。本研究遵循加强流行病学的观察性研究报告(选通脉冲队列研究)报告指南。

我们检查的临床资料431患者被诊断出患有GC 中山大学癌症中心在1月1日2002年8月31日,2018 (eFigure 1补充1)。从2020年8月1日至30日,数据进行了分析。患者包括如果他们遇到了至少1 4 HDGC标准:(1)诊断为2或更多情况下扩散GC的GC或1例确诊病例——或二级亲属在50岁之前;(2)3或更多的确诊病例扩散GC在第一或二级亲属,发病年龄的独立;(3)诊断弥漫性GC 40岁之前,没有扩散GC的家族史;(4)个人或弥漫性GC和小叶乳腺癌的家族史,1岁之前被诊断为50年。总体而言,542年的10 431名患者(5.2%)从中山大学癌症中心符合HDGC的标准;其中,177名患者白细胞样本不足和83名患者没有详细的后续数据被排除在外。剩余的282包括HDGC患者,患者和2 HDGC佛山市第一人民医院的被添加到示例中,共有284名参与者。

Whole-exome测序进行284 HDGC白细胞样本和186肿瘤样本配对(eTable 4补充2)。因为HDGC是一种罕见的疾病,生殖系变化的分析集中在私人变体。私有变量被定义为(1)废话变化,剪切位点的改变,和移码插入和删除(indels);(2)在生殖系变异杂合的;(3)变异小于0.5%小等位基因频率在1000基因组项目^20.中国Millionome数据库或数据库²¹;(4)变异出现在只有1例;(5)变异mappability得分大于0.5;(6)变异和没有额外的基因位点在咩咩的叫声对齐工具基于查询。²²考虑到大多数的已知high-penetrance疾病有关的变异位于编码区,只有位于这些区域被认为是基因改变。

MutSigCV算法,1.41版本,²³被用来检测显著改变基因(与意义在哪里问< . 05)。体细胞拷贝数改变(大会)被发现使用Control-FREEC算法,11.1版。²⁴GISTIC2.0算法²⁵被用来确定地放大或删除HDGC群体的基因组区域。G得分计算测序地区基于的频率和振幅放大或删除在每个基因。双重打击事件被定义为一个杂合的生殖系变更,成为纯合,可能扩大生殖系改变所带来的影响,可能与肿瘤发生有关。额外的细节目标捕获测序;体检测单核苷酸变异(SSNVs) indels,大会;双重打击事件分析;和药物在eMethods提供目标分析补充1。

比较分类变量之间双向的P使用费舍尔准确或χ值计算²测试。多个测试修正的错误发现率计算使用Benjamini-Hochberg过程。使用kaplan meier生存函数的估计进行了估计和生存率较。所有统计分析使用R软件,版本3.5.0 (R统计计算的基础)。统计学意义是双向的P< . 05。

284中国病人中,161(56.7%)是女性,平均年龄为35岁(范围、20 - 75)年。大多数病人有三期或四期GC(190例[66.9%])和被诊断为弥漫性GC在40岁之前,没有家族史的漫射GC(254例[89.4%])。平均随访21.7个月(范围0.6 - -185.9)。只有8例(2.8%)阳性结果巴尔病毒感染,感染率低于之前报道的患者GC。²⁶5年生存率为61.4%(95%可信区间,53.2% -68.6%),这是高于44.1%的存活率的一项研究报告的零星分散患者GC。²⁷额外招收患者所示的临床病理特征表,进一步的细节的队列和外显子组测序在eResults提供患者样本补充1。

基于所确定的私人生殖系变异(图1),我们检查基因可能与易感性HDGC(变体验证eTable 5所示补充2)。一项研究报道,HDGC病例的40%背景生殖系变化。²⁸然而,我们发现背景生殖系错义变化和indels HDGC 284年仅8例(2.8%)(图26),所有的错义变化和2 indels没有先前报道。即使在有家族史的患者弥漫性GC HDGC队列,的频率背景生殖系改变还低(3.3%)。低频率的背景生殖系变异建议不同的遗传背景和HDGC东亚人群的致癌作用机制。此外,先前的研究建议CTNNA1,BRCA2,STK11,SD乙肝,PRSS1,自动取款机,MSR1,PALB2,乳腺癌易感基因1,RAD51C可能与易感性有关非吗背景变体HDGC。^28,29日在我们的研究中,生殖系单核苷酸多态性和indelsCTNNA1观察2 HDGC情况下,BRCA2在12例,STK11在2例,PRSS1在2例,自动取款机在5例,MSR1在4例,PALB2在6例,乳腺癌易感基因1在6例,RAD51C在1例。在SD没有发现变化HB。此外,观察到的生殖系单核苷酸多态性和indels在这些基因不同于以前的研究报道。^28,29日发病率最高的基因(> 10%)的私人生殖系变异HDGC队列MUC4(19%),ABCA13(10%),ZNF469(10%),FCGBP(10%),IGFN1(10%),RNF213(10%)和SSPO(10%)(图1);这些改变并没有之前报道。之前报道的改变和indelsCTNNA1,BRCA2,STK11,PRSS1,自动取款机,MSR1,PALB2,乳腺癌易感基因1,RAD51C观察在低频率(平均4(范围1 - 12)情况下)。最经常改变基因,私人生殖系的变种MUC4观察284年53例(18.7%)与HDGC (图2B)。这些基因是小说候选人和显示不同光谱的生殖系HDGC改变。

因为大多数错义的功能意义变异是未知的,我们集中分析过早删除变体(PTVs)的私人变异;这些PTVs包括转移indels、废话变化和剪切位点改变根据一项研究的结果。¹⁸2278年总共有2715私人杂合的PTVs基因被确定。最改变基因,MUC4有7个PTVs,而WDR87,CRIPAK,DNAH7,EFCAB13,ITGAV都有4 PTVs (eFigure 2补充1)。先前的研究^30.,31日提出,MUC4可以诱导小鼠成纤维细胞的致癌性转化吗^30.过度的MUC4可能通过促进积极的属性ERBB2(原HER2或HER2 / neu在胃腺癌)信号。^31日改变的ITGAVPI3K信号的监管机构,也曾观察到GC肿瘤组织。³²因此,尽管功能后果的私人PTVs未知,标识的一部分私人PTVs参与发现了GC的发展,而这些私人PTVs可能与易受HDGC和作为创始人的改变。

除了生殖系变化,异形的体细胞变异186 HDGC配对样本(变体验证eTable 5所示补充2)。最改变基因TP53,频率为32.3%(60 186样品)(图3)。值得注意的是,尽管生殖系变异的频率很低在我们的数据集,的频率背景体细胞变化高达25.3%(47 186个样本)。因为只有5背景体细胞改变成对外周血中发现了,只有1支持读取每个潜在的宪法镶嵌性,这是一个著名的机制多个遗传癌症相关的基因,是不支持在我们的数据集。除了有重大改变的基因和indels,包括TP53(问< 2.2×10¹⁶),背景(问< 2.2×10¹⁶),ARID1A(问= 8.7×10⁸;29日的186个样本与改变[15.6%])(eFigure 4补充1TCGA),以前确定在一个队列的患者胃腺癌(STAD)频率(11%),¹²MutSigCV算法确定了几个SMG基因,包括HRCT1,KRTAP5-4,RAB21,PIGR,FAM136A,TGFBR2,BAP1,ELF3根据我们的数据集(图4一个;eTable 1补充2)。

此外,我们比较了蚀变负担HDGC和零星分散STAD TCGA (D-STAD),发现改变HDGC负担相当与D-STAD (eFigure 3补充1);HDGC和D-STAD有类似的基因改变的频率(R= 0.24;P< 2.2×10¹⁶)(eFigure 3 b补充1)。我们发现了几个高度改变基因D-STAD在HDGC变更频率明显降低(eFigure 3 c补充1)。例如,改变频率FAT4在HDGC D-STAD是22.9%,但只有4.3% (eFigure 3 b补充1)。此外,改变频率MLLT4在HDGC D-STAD是10.0%,但0% (eFigure 3 c补充1)。尽管HDGC拷贝数变异频率相对类似D-STAD不同的基因组区域(R= 0.37;P< 2.2×10¹⁶)(eFigure 3 d补充1),拷贝数变异频率许多地区是明显不同的,包括几个不同的染色体arm-level地区(例如,删除chr16p, chr17, chr19, chr20,和chr22)和许多焦点区域(例如,更多放大频率在chr6p21.32-33 chr6p22.1-2和删除chr7p11频率,染色体1和7的开始和结束的染色体8,9,10,12)(eFigure 3 e补充1)。

的帮助下从whole-exome测序,测序覆盖信息的大会HDGC也被评估。万博manbetx平台首页chromosome-level大会(图4B) GISTIC2.0算法计算表明,大量的大会事件发生在HDGC肿瘤组织。基因组等地区6 p22.2 19 p13.2地放大,而1 q21.3等地区和10 q21.3地删除。能够进一步分析结果显示已知的癌症相关基因的大会,等PTK6(44.6%),ERBB3(13.4%),PIK3CA(11.8%)和UBR5(11.8%),相对频繁(eFigure 4补充1)。一项研究发现了metastasis-promoting的角色PTK6,³³和贾等人³⁴提出,PTK6正在积极的选择和相关吗幽门螺杆菌入侵;发现放大和删除PTK6观察肿瘤的争议(eFigure 4补充1)。著名的致癌基因,ERBB3和PIK3CA据报道,参与GC,^35,36和高度频繁放大观察这些基因的人群(eFigure 4补充1)。E3连接酶,调节蛋白质泛素化降解,UBR5据报道,破坏肿瘤抑制GKN在GC,³⁷和频繁的放大UBR5本研究中发现进一步表明其潜在的致癌作用(eFigure 4补充1)。虽然Control-FREEC和GISTIC2.0算法已经广泛使用,据报道,可靠,^{38- - - - - -40}额外的方法,还需要进一步的研究来验证大会结果和揭示的机制。

MAPK信号通路,包括PI3K-Akt,细胞周期,Wnt和TGF-β,以前认为是重要的致癌作用和发展GC。⁴¹在这项研究中,我们发现这些通路的体细胞变异频率为HDGC队列(eFigure 5补充1)和TCGA STAD队列(eFigure 6补充1),显示不同的配置文件。一般来说,这些通路的体细胞变异频率,TCGA队列是大大高于HDGC队列。例如,改变利率PIK3CA,喀斯特,SMAD4,MYC,APCTCGA STAD组高于变更率HDGC队列(eFigure 5 a - c和eFigure 6 a - c补充1)。细胞周期的改变利率途径TCGA的STAD队列都大大低于HDGC队列(eFigure 5 d和eFigure 6 d补充1)。此外,大会在HDGC队列的频率高于TCGA STAD队列。综上所述,零星的GC的重要途径可能有一个小角色HDGC的致癌作用。

调查HDGC的病因,变异特征分析及相关的目录执行体细胞突变在癌症数据库(eMethods(宇宙)签名补充1)。结果显示,签名1 (5-methylcytosine病因:自发的脱氨基作用)、5(病因:未知),签名和签名24(病因:接触黄曲霉毒素)丰富的队列(eFigure 7 a - b补充1),呈现不同的改变频谱TCGA STAD队列。此外,浓缩的签名24当集群的数量是4是一致的(eFigure 7 c补充1)或5 (eFigure 7 d补充1)。3变种的分布特征在样本提出了eFigure 7 e补充1。签名24中没有检测到,TCGA STAD群但发现作为一个占主导地位的签名在186年的11个样品(5.9%)从HDGC患者在我们的研究中(eFigure 7做减法补充1)。患者签名24优势在巴尔病毒呈阳性的子群身上丰富(2 3例和8 69例virus-negative子群;费雪P= .04点)(eFigure 7 h补充1)。此外,改变基因签名24很重要,包括TP53,WDR87,PCDH9,SP8,CNTN4,PIK3CA,TMEM132C(eFigure 7我的补充),这可能与接触黄曲霉毒素有关。这些结果表明,在HDGC环境因素可能有很大的作用,有可能是大量基因和环境之间的相互作用。

为了进一步阐明肿瘤发生机制,我们分析了HDGC双重打击事件。共有406个潜在的双重打击事件被确定在396年来自66名患者的基因(意思是,2(范围、0-46)事件)(eTable 2补充2)。双重打击事件的发现数与nonsilent生殖系变异数,杂合性丢失事件计数和杂合性丢失区域大小(eFigure 8 a - c补充1)。总共35 66例(53.0%)只有1或2双重打击事件,而有超过20从5例双重打击事件。只有一个双重打击事件是386年观察到的基因,而有其他10基因2双重打击事件。例如,1病人最双重打击事件事件(46),其中CACNA1D观察p。I264V变更,另一个病人2双重打击事件,其中CACNA1D观察p。R2101问alteration (eFigure 8D-G in补充1)。双重打击事件中发现另一个14宇宙癌症普查基因从患者HDGC eFigure 9所示补充1。这些基因只有1双重打击事件,表明足够的证据来支持他们的潜在角色肿瘤发生机制。虽然还需要进一步的研究来阐明功能和机制的双重打击事件,这些结果表明,双重打击事件可能HDGC的重要机制。

除了癌症肿瘤形成和发展,我们检查临床outcome-related HDGC变体。结果显示,nonsilent生殖系改变7基因,包括SDK1,HSPG2,FSIP2,CUBN,NCKAP5,FLNB,MUC16显著相关,与总生存期(OS) (eFigure 10补充1)。在这些基因中,MUC16(eFigure 10 b补充1)是一种已知的致癌基因注释在宇宙数据库,和多变量Cox比例正义前锋回归分析表明,生殖系的变化NCKAP5(eFigure 10 c补充1),HSPG2(eFigure 10 d补充1),FSIP2(eFigure 10 e补充1)独立因素与患者的临床结果HDGC (eFigure 10 f-h补充1)。此外,体细胞变化(包括nonsilent改变和大会)在大量的基因被发现与操作系统(eFigure 11补充1)。其中,宇宙癌症普查基因,包括FGFR3(风险比[HR], 2.2;95%置信区间,1.2 - -4.2),ASPSCR1(HR 2.2;95%置信区间,1.2 - -4.1),中投公司(HR 2.4;95%置信区间,1.2 - -4.7),DGCR8(HR 2.2;95%可信区间,1.1 - -4.5),LZTR1(HR 2.5;95%置信区间,1.2 - -5.3),在高频率改变(> 10%),独立及其变化与操作系统(eFigure 11 b-f较差有关补充1)。因为FGFR3是一个著名的癌症相关基因,我们进一步相比其变更概要HDGC和TCGA STAD军团。我们发现,改变频率,特别是删除频率,大大高于那些在HDGC队列(25.8%)与TCGA STAD队列(1.4%)(eFigure 11 g补充1)。

此外,路径分析发现体细胞的基因改变与贫穷有关操作系统丰富interferon-related途径,包括干扰素信号,干扰素α和β信号,调节干扰素α信号,DDX58 -和IFIH1介导的诱导干扰素α和β,抗病毒与响应相关的通路TRAF6介导的IRF7激活,参与发展巨核细胞和血小板生产要素(eFigure 11 h补充1)。与更好的操作系统相关的基因变化丰富的酪氨酸kinase-regulated途径,包括nonreceptor酪氨酸激酶的信号,信号通过PTK6的差别,对这些ERBB2和ERBB3信号,ERBB2激活PTK6信号,规范化类维生素a周期棒(暗视觉),和IKK复杂的招聘由RIP1(eFigure 11我在补充1)。这些结果表明,信号和异常的干扰素PTK6信号可能在HDGC的发展发挥着重要作用。

除了对OS,体细胞变异的潜在临床可控诉的情形是根据临床可控诉的情形的ESMO规模评估分子靶点OncoKB数据库,通过整合数据⁴²癌症基因组的翻译,⁴³和公民(在癌症临床解释变异)数据库。⁴⁴总共263 21 345 SSNVs HDGC患者(1.2%)在125年和338年469年582年大会(0.07%)从153年HDGC患者标注为可操作的(eTable 6补充2)。注释结果eTable 3所示补充2和eFigure 12 a - b补充1。这些发现表明可行的变体是罕见的SSNVs和大会,和证据水平的分布是不同的。根据DrugCVar系统,⁴⁵证据水平的可行的SSNVs(203 263[77.2%])高于4层,而大部分的可操作的大会(239 338[70.7%])层4。这些结果可能会有利于HDGC患者治疗的进一步发展。

在这个队列研究中,我们回顾检查超过10 000例GC在过去的16年,建立了一个群284 HDGC患者,发现542的10 431名患者(5.2%)与GC符合HDGC的标准,这与先前的估计是一致的。³HDGC队列大多数病人(89.4%)没有扩散GC的家族史,他们包括根据扩散GC的标准诊断岁前40年。虽然先前的研究发现,年轻患者,特别是那些35岁以下,有不良预后,⁴⁶目前的研究发现更高的患者5年操作系统速度HDGC患者(61.4%)比零星分散GC(44.1%),建议HDGC之间不同的生物学行为和零星分散的GC。

在这项研究中,异形的遗传景观HDGC队列的挑战以前的观测背景生殖系变更存在与HDGC 25%到50%的家庭²⁸;这些发病率是不适合中国患者HDGC在当前的研究中。即使在有家族史的患者弥漫性GC HDGC队列,的频率背景生殖系改变还低(3.3%)。这是以前报道,背景操作系统,差的改变有显著相关⁴⁷这与我们的研究结果是相一致的。此外,没有观察到非常常见的生殖系改变这一群人,这表明遗传因素与HDGC需要进一步调查。

除了基因的改变可能与致癌作用有关,我们确定了在HDGC OS-associated基因改变,其中一些以前报道。例如,李et al⁴⁸报道之间的关联MUC16改变和结果患者GC,另一项研究¹²发现中投公司基因是高度改变患者,TCGA STAD队列,和阳等⁴⁹发现变更频率MUC16和FSIP2在东亚GC患者高。此外,我们评估了体细胞变异的潜在临床可控诉的情形。大会做分析的基础上,药物针对mTOR的放大,到CDK6,纤维母细胞生长因子受体满足,和ERBB2是最常见的。体单核苷酸变异药物候选人包括变异ARID1A、PI3KCA SMARCA4,表皮生长因子受体,软面包卷。直到现在,只有药物目标ERBB2和VEGF患者已经被批准用于治疗转移性GC,和结果不令人满意。本研究提供的信息,可以有利于未来临床试验的药物靶向基因万博manbetx平台首页改变HDGC患者。

本研究也有一些局限性。首先,这项研究回顾和包括中国患者只有2网站。可能存在遗传背景的差异东亚与西方人群。进一步国际多中心前瞻性研究将有助于更好地理解HDGC的基因特性。第二,94.0%的患者在这项研究是比40年,年轻没有扩散GC的家族史,这或许可以解释的改变率低背景。额外的研究包括患者不同的条件,尤其是那些与小叶乳腺癌的家族史或个人历史,都是合理的,因为患者不同条件并不包括在目前的队列。第三,可操作的基因改变的发生率很低,这可能限制该研究结果的应用,和不同的化疗患者受到HDGC在这项研究中难以控制的因素,评估化疗prognosis-related事件,如同源重组修复基因的改变。

这个队列研究提供了一个遗传景观HDGC挑战以前报告生殖系变更率高背景在HDGC和识别新的潜在的易感基因。分析变异签名和双重打击事件透露HDGC肿瘤发生的重要机制。据我们所知,目前的研究是第一个提供这样一种遗传HDGC照片,这可能有利于发展的诊断评估和治疗患者的GC。

发表:2022年10月20日。

发表:2022年12月9日。doi:10.1001 / jamanetworkopen.2022.45836

开放:这是一个开放的分布式根据文章CC-BY许可证。刘©2022 ZX et al。狗万体育下载地址《美国医学会杂志》网络开放。

相应的作者:Miao-Zhen邱,医学博士(qiumzh@sysucc.org.cn),瑞华徐,医学博士(xurh@sysucc.org.cn),医学肿瘤学部门,中山大学癌症中心,东风Rd 651 E, 510060年广州,中国。

作者的贡献:Drs邱和徐有完全访问所有的数据研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。张先生,刘博士博士和赵的贡献同样这项工作。

概念和设计:陈,他w . Wang,秋。

数据的采集、分析或解释:刘、张、赵,他盛,太阳,Lai,左,w . Wang周,F.-H。王,李。

起草的手稿:刘,他左,w . Wang周,秋。

关键的修订手稿的重要知识内容:张、赵、陈,他盛,太阳,Lai F.-H吴。王,李、徐秋。

统计分析:刘、张、赵,他赖,吴,周。

获得资助:刘,赵,秋。

行政、技术或材料支持:张、赵、盛,他阳光、李、邱。

监督:w . Wang F.-H。王、徐、秋。

利益冲突的披露:没有报道。

资金/支持:这项工作是2018年由格兰特yfc1313300中国国家重点研究和发展项目的(徐博士);拨款82073377(邱博士),82073377(邱博士),81972239(刘博士)和82172861(赵)博士从中国的国家自然科学基金;格兰特2021 a1515012439广东省自然科学基金(邱博士);授予2019年b020227002从广东的科技项目(徐博士);授予2019 - i2m 5 - 036摄像头创新基金的医学科学博士(徐);格兰特2017 zt07s096广东省引进创新和创业团队(刘博士);授予2019年tq05y351一流的科技创新型青年人才的广东特别支持项目(刘博士);格兰特2021 a1515011743广东基础研究和应用基础研究基金会(赵博士);科技项目的拨款202206080011广州(刘博士);并资助优秀青年人才培养计划和医学科学家计划中山大学癌症中心(邱博士)。

资助者的角色/赞助商:资金组织没有参与这项研究的设计和实施;的收集、管理、分析和解释数据;准备、审查或批准的手稿;并决定提交出版的手稿。

数据共享声明:看到补充3。

额外的贡献:我们感谢所有的病人和他们的家属。