影响他汀类药物的药理遗传学测试肌病风险与常规治疗对血液胆固醇:随机临床试验

要点

问题他汀类药物药理遗传学结果肌病风险可以使用临床没有他汀类的意外伤害回避或者过少的使用?

发现在这个随机临床试验包括408名患者,statin-naive病人的医生知道他们SLCO1B1基因型在基线结果没有贫穷的低密度脂蛋白胆固醇降低1年后,相比之下,对照组接受常规护理的患者。

意义虽然这些研究结果不支持独立的先发制人的的广泛应用SLCO1B1基因型检测,他们可能缓解利益相关者关注的潜在意外伤害的临床使用信息。万博manbetx平台首页

重要性不依从他汀类药物指导方针是常见的。溶质载体有机阴离子转运蛋白家族成员1 b1 (SLCO1B1)基因型与辛伐他汀相关肌病的风险并提出了临床的实现。使用遗传信息的意外伤害指导药物治疗仍然是一个关心一些利益相关者。万博manbetx平台首页

客观的确定交付的影响SLCO1B1遗传结果医生在动脉粥样硬化性心血管疾病的有效性(ASCVD)预防(以低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)水平)和一致性处方他汀类药物安全性和有效性的指导方针。

设计,设定和参与者执行这种随机临床试验从2015年12月到2019年7月8初级护理实践在退伍军人事务部波士顿卫生系统。与会者包括statin-naive ASCVD升高患者的风险。数据分析了从2019年10月到2020年9月。

干预措施SLCO1B1基因分型和结果报告初级护理医师在基线(干预组)和1年后(对照组)。

主要结果和措施主要结果是1年期低密度的变化水平。次要结果1年期美国大学一致Cardiology-American心脏协会和临床药物基因学实现财团(集团)他汀类药物治疗指南和statin-associated肌肉症状(SAMS)。

结果在408名患者(平均年龄(SD), 64.1(7.8)年;25岁女性[6.1%]),193被随机分配到干预组和215被随机分为对照组。总的来说,120人(29%)有一个SLCO1B1基因型表明辛伐他汀增加肌病的风险。医生给了他汀类药物治疗65名参与者(33.7%),干预组和对照组69名参与者(32.1%)。与病人的医生不知道他们SLCO1B1结果基线,病人的医生收到结果在12个月一系列减少低密度(意思是(SE)低密度的变化,−1.1[1.2]在干预组和−2.2 mg / dL [1.3] mg / dL对照组;差异,−1.1 mg / dL;90%可信区间,4.1−1.8 mg / dL;P<。001年非边缘10 mg / dL)。美国大学的患者的比例Cardiology-American心脏协会guideline-concordant他汀类药物处方干预组的一系列的对照组(12例(6.2%)和14个病人(6.5%);差异,−0.003;90%可信区间,0.038−0.032;P<。001年非保证金的15%)。所有患者两组整合了集团安全的他汀类药物处方指南。医生记录2和3例地空导弹的干预和控制组织,分别,其中没有一个是与集团相关guideline-discordant处方。患者减少或贫穷SLCO1B1转运体基因型函数,辛伐他汀是规定1例在对照组但没有干预组。

结论和意义临床测试和报告SLCO1B1结果他汀肌病风险并没有导致贫穷ASCVD预防例行初级保健设置和可能是与医生避免辛伐他汀地空导弹的遗传风险的患者处方。这样一个没有伤害应该安抚股东考虑可用药理遗传学的临床应用结果。

试验注册ClinicalTrials.gov标识符:NCT02871934

几乎所有病人携带1或更多的遗传变异为他们的协会认为可行的有效性或至少1药物的安全。^1,2高质量证据等药理遗传学协会来源于几十年的知识候选基因参与药代动力学途径,从最近的全基因组关联研究的发展和大规模的表型出现药物反应。³然而,验证这些药物协会本身是不足以证明相关的临床使用的信息是改善患者的结果。万博manbetx平台首页没有这样的结果数据仍然是一个障碍采用药理遗传学测试由卫生保健从业者,卫生系统和纳税人。事实上,美国食品和药物管理局(FDA)已警告实验室停止营销某些药理遗传学检测,它没有了安全性和有效性,理由是担心医生和病人将会改变药物治疗的基础上,这样的结果,可能导致不正确的治疗和严重的健康后果。^4,5

之间的一个很好的描述遗传协会是溶质载体有机阴离子转运蛋白家族成员1 b1 (SLCO1B1)基因和statin-associated肌肉症状(SAMS)。或3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA还原酶抑制剂,他汀类药物降低胆固醇的药物使用的数以百万计的患者动脉粥样硬化性心血管疾病的一级预防和二级预防的(ASCVD)。⁶2008年,全基因组关联研究⁷确定一个共同产生c之间的联系。521 t > C的变体SLCO1B1(rs4149056)和严重simvastatin-related肌病和后续研究^{8- - - - - -10}报道这种变体与温和的他汀类药物不耐受的表型。这种基因变异之间的关系和地空导弹出现最强的专门为辛伐他汀;结果,临床药物基因学实现联盟(集团)发表了指导方针,辛伐他汀的处方,当病人的剂量SLCO1B1基因型。¹¹然而,是否集成SLCO1B1检测到常规临床护理会改善病人的结果是未知的。¹²特别相关的他汀类药物的问题是遗传的结果是否会影响医生和病人的行为开始,坚持治疗,鉴于一致推荐的指南是理想在许多真实世界临床设置。^{13- - - - - -15}在一个时代当病人越来越多的信息关于他们的基因组成,包括万博manbetx平台首页SLCO1B1基因型,从临床或商业来源,它可能是更重要的临床使用证明该信息没有意想不到的后果恶化ASCVD预防工作证明,它可以防止辛伐他汀肌病。万博manbetx平台首页

我们进行了一项非随机临床试验来测试的主要假设SLCO1B1基因分型中statin-naive初级保健ASCVD患者危险因素不恶化12个月减少低密度脂蛋白胆固醇(低密度脂蛋白)。指定二级结果包括12个月的投资集团指导方针一致,辛伐他汀使用他汀类药物指南一致,ASCVD预防、和physician-documented地对空导弹。

将药物基因学的临床护理(I-PICC)研究是一个务实的随机临床试验比较的交付SLCO1B1遗传结果初级保健医生和常规治疗。试验设计的详细描述,务实的元素,招聘和入学之前已经出版。^16,17退伍军人事务部(VA)波士顿医疗体系制度审查委员会批准了这项研究。试验协议中提供了补充1。本研究遵循统一的标准报告试验(配偶)报告指南。

I-PICC研究注册医生和病人在8初级护理实践在东部马萨诸塞州波士顿医疗保健系统。病人登记发生从2015年12月到2018年7月,随访1年,2019年7月通过。

所有初级护理医师8位置都有资格参加。病人合格标准被分配一个注册医生,在40岁到75岁,没有之前的他汀类药物处方证实通过医疗记录审查和病人的电话,和至少1以下ASCVD风险因素的美国大学中指定Cardiology-American心脏协会(ACC-AHA)指南:ASCVD之前,糖尿病、低密度脂蛋白水平大于或等于190 mg / dL(改毫摩尔每升,乘以0.0259),或10年期ASCVD风险大于或等于7.5%。¹⁸

在员工会议简短的演讲后,医生给书面知情同意为自己参与通过电子健康记录(EHR)。¹⁶患者电话给口头同意参与研究人员但没有登记,除非和直到他们接受抽血作为他们的日常临床护理。每天半自动的电子查询员工每次提醒研究临床实验室收到同意了病人的遗传损伤标本(例如,完整的血细胞计数和血红蛋白_{1 c}测试),研究人员转发实验室订单SLCO1B1通过pcr EHR作为临床警惕注册医师签名。医生的签名实验室秩序的研究中的病人。签字后的实验室秩序,现存的血液样本被送到了一个参考实验室(波士顿心脏诊断,弗雷明汉,MA)SLCO1B1rs4149056基因分型,参与者被随机分配给自己SLCO1B1结果交付给他们的医生在基线(干预组)或后12个月(对照组)。

的SLCO1B1结果后进入EHR的结构化数据的中位数(四分位范围)周转时间8(7 - 9)天之后注册的每个病人干预组。结果屏幕包括基因型和标准化的术语对药物转运体功能表型(T / T)正常功能;T / C,减少功能;或C / C,可怜的函数)¹⁹投资集团和辛伐他汀的使用和计量的建议SLCO1B1基因型。¹¹临床警报通知订购医生当EHR的结果报道。病人的10年期ASCVD计算风险或其他潜在表明他汀类药物治疗并没有明确地传达给医生。因为这个试验努力模型日常医疗实践,研究员工本身并没有发送SLCO1B1结果直接给病人在观察期间,而是一个可选的SLCO1B1结果和解释信模板可用EHR的医生向病人沟通结果。¹⁶分配到对照组患者,医生没有收到研究人员进一步沟通后病人登记在年底前12个月的观察期,在这段时间里,他们的SLCO1B1结果通过EHR送到他们的医生。

从我们收集的数据结果企业数据仓库,^20.EHR审查,一个简短的研究结束时,病人电话调查,描述。¹⁶主要结果是低密度的变化,定义为最近的低密度值或之前入学日期减去从最近的低密度值入学后12个月。基线低密度值进行转发任何病人没有进行重复观测期间低密度测试。

研究3指定二级结果,所述其他地方¹⁶:(1)投资集团指导方针一致,辛伐他汀使用,通过比较每个参与者的决定SLCO1B1基因型和他汀类药物类型和剂量入学后12个月¹¹;(2)ACC-AHA ASCVD预防指南一致决定通过比较每个参与者的ASCVD风险强度的他汀类药物治疗12个月后入学¹⁸;和(3)physician-documented sam在12个月的观察期,决定从病人医疗记录审查所有笔记在入学后12个月。指定额外的探索性成果包括起始和他汀类药物治疗12个月观察期间的变化;患者坚持服用他汀类药物治疗,持续的药物来自药店数据和定义为天由药物占有的比例大于或等于80%^21,22;召回基因检测和结果;和patient-perceived和担心药物的必要性。²³

统计分析进行了使用SAS统计软件9.4版(SAS研究所)。由随机化集团意向性治疗方法的结果进行了分析。主要结果的12个月低密度的变化,我们使用广义估计方程(天)²⁴集群通过医生获得边际意味着会计估计。通过使用非设计,鹅的主要零假设进行测试SLCO1B1测试导致贫穷的12个月低密度降低而没有指定测试的优势大于10 mg / dL,为其选择与减少5年ASCVD 5%的风险。²⁵我们用鹅假设独立测试零假设,对照组的病人处方的比例在12个月内遇到ACC-AHA ASCVD预防指南更好的利润率为15%而非干预组。百分之九十的置信区间测试非劣性,对应于一个1-sidedα=。05年,是基于啊估计结果组间的差异及其强劲的se。我们估计Fisher精确测试来检验零假设患者的比例投资集团指导方针一致性和地空导弹入学后12个月两组之间没有差别,使用优势设计。样本量408例启用80%或更高的力量在1-sidedα=。05排除10 mg / dL的群体间的非劣性利润率低密度的主要结果后12个月内登记和双向的α= 80%或更高的权力。05年检测15%的群体间的差异在二级集团指导方针一致的结果。探索性和描述性统计结果提出了假设检验。数据分析了从2019年10月到2020年9月。

登记和随机指定的样本容量的408名患者,由47个照顾医生,2018年7月17日完成(图1)。¹⁷均值(SD)的参与者为64.1(7.8)岁,25(6.1%)是女性,56(13.7%)非白人,和8(2.0%)的西班牙裔或拉丁裔种族(表1)。的病人,193被随机分配到干预组在基线(与基因分型结果),和215年被随机分为对照组与在基线(基因分型结果未知)。总体而言,98名患者(24.0%)患有糖尿病和98之前ASCVD (24.0%);223名患者(54.7%)有可能合格的他汀类药物治疗只是因为他们10年ASCVD 7.5%或更高的风险。总的来说,120人(29%)有一个SLCO1B1基因型表明辛伐他汀增加肌病风险(T / C或C / C基因型)(表1)。

在研究过程中,医生记录向65名参与者提供他汀类药物治疗(33.7%),干预组和对照组69名参与者(32.1%),其中42(总额的21.8%)和50(占全国总人口23.3%)下降,分别为(表2)。他汀类药物治疗是规定在某些时间在12个月的研究期间26例(占全国总人口13.5%)干预组,24例在对照组(总额的11.1%)。

均值(SE)低密度脂蛋白水平基线是106.2(2.3)在干预组和109.0 mg / dL (1.9 mg / dL)对照组(图2)。经过12个月的随访,平均(SE)低密度的变化是−1.1(1.2)在干预组和−2.2 mg / dL (1.3 mg / dL)的对照组。群体间的差异与指定的备择假设,是相一致的SLCO1B1测试不恶化低密度脂蛋白水平以上的非劣性10 mg / dL,与常规治疗相比差异,−1.1 mg / dL;90%可信区间,4.1−1.8 mg / dL;P<措施)。子集的分析258例至少1重复低密度测量在12个月的随访期间取得了一致的结果(不同,−1.4 mg / dL;95%可信区间,6.2−3.4 mg / dL;P=。002 (图2)。干预组八十一例(42.0%),88例(40.9%),对照组有研究结束时,低密度值低于100 mg / dL。

入学后12个月,12例(6.2%),干预组和14个病人(6.5%),对照组服用他汀类药物的处方,整合了ACC-AHA ASCVD预防他汀类药物治疗指南(差异,−0.003;90%可信区间,0.038−0.032;P<。001年利润率为15%)(非表2)。所有患者在两组整合集团指导方针genotype-based安全剂量他汀类药物在12个月(差异,0.0;Fisher精确检验P> 0)(表2)。医生记录2(1.0%)和3(1.4%)可能病例地空导弹的干预和控制组织,分别(差异,0.004;Fisher精确检验P> 0)(eTable 1补充2);只有1与辛伐他汀,规定20毫克的剂量对患者正常的T / T基因型在干预组。另一个病人的医生与对照组降低了SLCO1B1运输机函数T / C基因型记录可能SAMS 20毫克的剂量阿托伐他汀在病人或医生知道基因型的结果。

26岁的他汀类药物处方干预组,7是辛伐他汀,所有这些患者正常的转运体T / T基因型(图3)。阿托伐他汀是唯一规定7患者他汀类药物干预组下降或可怜的转运体基因型(T / C或C / C)。相比之下,大约相同数量的患者的T / T基因型和T / C或C / C基因型收到处方阿托伐他汀,普伐和辛伐他汀组,包括1 T / C基因型患者谁是规定辛伐他汀20毫克(图3)。50个患者中他汀类药物治疗开始,他汀类药物的依从性,定义为大于或等于80%的天,通过人数相等的两组(表2)。

在干预组的193名患者,医生输入额外的文档的SLCO1B1结果EHR的32例(16.6%)和记录沟通结果30例患者(15.5%)在12个月后注册(eTable 2补充2)。在12个月的调查中,只有11个病人(6.5%),干预组召回了药理遗传学测试导弹的风险,其中只有2正确回忆他们的结果的解释。在12个月,患者在干预和对照组没有不同的感知和担心药物的必要性(eTable 3补充2)。

在这种随机临床试验,先发制人SLCO1B1statin-naive患者基因型检测是一系列没有测试在降低低密度脂蛋白和实现和谐ASCVD预防指南。没有医生处方辛伐他汀对病人已知或减少贫穷SLCO1B1转运体基因型函数。虽然这些结果不支持病人受益于独立的先发制人SLCO1B1基因分型,他们有助于减轻担心使用这种药物遗传导致的潜在意外伤害医疗实践,如果他们是可用的。

许多卫生保健系统已经启动了药理遗传学测试程序,通常在研究或临床创新示范项目。^{26- - - - - -34}大多数的这些努力选择实施一些有效的药物协会,如氯吡格雷-CYP2C19和可待因。CYP2D6。^35,36不过,监管方面的不确定性仍是一个更广泛的吸收障碍。FDA表示担心,一些药理遗传学检测缺乏有效性和使用结果来改变药物治疗可能“导致立即给病人严重的健康后果。”⁵虽然临床实验室、分子病理学、遗传药理学专业社会不同意该机构的断言,^37,38实证的临床使用药物遗传测试结果不恶化病人结果将帮助这个辩论。

上下文中的他汀类药物治疗,因为他们证明了有效性的主要和次要ASCVD预防和协会与不良ASCVD结果他汀类药物依从性差,^{25,39- - - - - -42}遗传测试会导致意外伤害如果它矛盾的患者不太可能发起并遵守与任何他汀类药物治疗,包括辛伐他汀。¹⁶即使没有药理遗传学测试,医生和病人的行为在他汀类药物治疗已经高度可变,和许多患者仍不愿遵守建议。^{13- - - - - -15}低密度的变化代表了一种常见的临床终点为这些变量的医生和病人的行为。我们发现SLCO1B1测试并不是降低低密度群体间的差异在非限制10 mg / dL,代孕的结果减少5年ASCVD 5%的风险。²⁵之前的159年以前statin-intolerant病人发现之间的随机试验SLCO1B1基因分型和报告,相比之下,研究结束时,报告,导致更多的新他汀类重新启动,降低低密度脂蛋白水平入学后3个月。⁴³在一起,这些研究结果提供了一些安慰使用可能带来意想不到的伤害SLCO1B1结果。

务实试验结合随机化的严密性和增强推广到现实世界的医疗实践,⁴⁴但他们介绍的局限性体现在这项研究中。首先,新生比预期少处方他汀类药物治疗通常和辛伐他汀治疗特别是在观察期间,可能的结果,病人和医生处方他汀类药物治疗模式,目标不愿目标密度低于100 mg / dL ASCVD风险类别,尤其是他汀类药物患者会议资格只是因为最近推荐标准的10年期ASCVD风险大于或等于7.5%。治疗试验protocolized genotype-guided处方算法会确保较高的他汀类初始化和提高能力证明的优越性SLCO1B1测试。第二,缺乏protocolized密度测量在基线和随访主要结果介绍了潜在的偏见,尽管分析其中至少1重复低密度测量结果类似的意向处理分析。第三,偶然,随机化导致较低的患者比例减少或贫穷SLCO1B1转运体功能基因型在干预组比对照组。分层随机化会阻止这种不平衡,这对试验结果的影响是未知的,但将是最小的,因为医生和病人在对照组进行常规治疗,盲目的基因型。第四,务实的设计可能有限的医生和病人参与遗传的结果。一少务实与专用试验研究访问和微妙的遗传测试结果医生和病人可能会导致更大的参与干预和潜在的更大的临床影响。我们的观察,只有15.5%的医生沟通记录SLCO1B1结果干预患者是一个不完美的订婚的测量。指南还建议病人和医生之间的共享决策对他汀类药物治疗,这是不以这个审判。

在这个实际的随机临床试验,临床的集成SLCO1B1遗传测试辛伐他汀肌病风险并没有导致贫穷ASCVD预防措施程序的初级保健设置。这样一个没有伤害可能消除利益相关者考虑遗传信息的临床使用。万博manbetx平台首页

发表:2020年10月1日。

发表:2020年12月3日。doi:10.1001 / jamanetworkopen.2020.27092

开放:这是一个开放的分布式根据文章CC-BY许可证。©2020 Vassy JL et al。狗万体育下载地址《美国医学会杂志》网络开放。

通讯作者:杰森·l·Vassy医学博士,英里,SM,波士顿医疗保健系统,150年代亨廷顿大街152 - g,波士顿02130 (jvassy@partners.org)。

作者的贡献:Vassy博士已经完全访问所有数据的研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。

概念和设计:Gaziano Vassy,绿色,米勒。

数据的采集、分析或解释:阿德瓦尼Vassy,弗格森,米勒,春,Hage, Seo, Majahalme, MacMullen, Zimolzak,黑发。

起草的手稿:阿德瓦尼Vassy,弗格森,春,Seo,黑发。

关键的修订手稿的重要知识内容:Gaziano Vassy,绿色,弗格森,米勒,春,Hage, Majahalme, MacMullen, Zimolzak,黑发。

统计分析:浅黑肤色的女人。

获得资助:Gaziano Vassy,绿色。

行政、技术或材料支持:Gaziano,弗格森,阿德瓦尼,米勒,春,Hage, Majahalme, MacMullen, Zimolzak,黑发。

监督:Vassy,弗格森。

利益冲突的披露:格林博士报道收到美国国立卫生研究院资助的行为研究,创办了一个公司,基因组医学,这是一个远程医疗实践的基因组。没有其他信息披露报告。

资金/支持:这项工作是支持的退伍军人事务部临床科学研究与开发服务(批准IK2 CX001262)和国家人类基因组研究所(批准R35 HG01706)。

资助者的角色/赞助商:资助者没有参与这项研究的设计和实施;的收集、管理、分析和解释数据;准备、审查或批准的手稿;并决定提交出版的手稿。

免责声明:这里的意见不能反映美国政府或退伍军人事务部的统计。

数据共享声明:看到补充3。

额外的贡献:作者感谢以下的贡献这工作:马萨诸塞州退伍军人流行病学研究和信息中心在波士顿医疗保健系统的试验信息支持,波士顿心脏诊断(弗雷明汉,MA)捐赠的基因分型,和波士顿的病人和医生的参与。万博manbetx平台首页