要点
问题在诊断慢性肢体威胁缺血(CLTI)时，患者风险增加、伤口严重程度和动脉粥样硬化闭塞程度与无CLTI生存率之间有何关系?
发现这项队列研究分析了1238例患者的嵌套队列数据，这些数据来自于体外转染静脉移植工程项目(PREVENT) III试验，这是最大的前瞻性随机临床试验，评估了edifoligide对CLTI腹沟下搭桥术的疗效。该研究在队列中确定了3个不同的聚类，1期无clti生存率为82.3%，2期为61.1%，3期为53.4%。
意义这些发现表明，基于表现特征，存在不同的1年无clti生存的患者群;因此，无clti生存期可以准确和可重复量化，并可作为以患者为中心的结果。
重要性有效的风险分层方案是进行比较有效性研究的关键;然而，对于慢性肢体威胁性缺血(CLTI)，风险分层方案的疗效有限。需要改进的、准确的、全面的和可重复的CLTI风险分层模型。
客观的评价主题模型聚类分析的应用，以生成准确的CLTI风险预测模型。
设计、设置和参与者这项多中心嵌套队列研究对现有的体外转染静脉移植工程(PREVENT) III临床试验数据进行了评估，评估了接受腹股沟下静脉旁路术治疗缺血性休息痛或缺血性组织丢失的患者的数据。原始数据收集于2001年1月1日至2003年12月31日，并于2021年9月进行分析。所有患者随访1年。
曝光监督主题模型聚类分析应用于来自PREVENT III随机临床试验的嵌套队列数据。给定固定数量的聚类，数据用于检查患者属于每个聚类的概率以及每个聚类内特征的分布。
主要成果及措施主要结果是1年无CLTI生存期，包括缺血性休息痛缓解、伤口愈合和无重大下肢截肢且无复发CLTI的生存期。
结果在最初的1404例患者中，166例因缺乏足够的特征和/或结果数据而被排除，留下1238例患者进行分析(平均[SD]年龄，68.4[11.2]岁;800名(64.6%)男性;894[72.2%]白色)。血管外科伤口、缺血和足部感染协会2级伤口有543例(43.8%)，有645例(52.1%)有休息痛。在队列中确定了三个不同的集群(130名患者处于1期，578名患者处于2期，530名患者处于3期)，1期无clti生存率为82.3%(130名患者中有107名)，2期为61.1%(578名患者中有353名)，3期为53.4%(530名患者中有283名)。按阶段分层，1期患者的1年死亡率为10.0%(130例1期观察死亡中有13例)，2期患者为13.5%(578例患者中有78例)，3期患者为20.2%(521例患者中有105例)。同样，按阶段分层显示，第一阶段大肢截肢率为4.2%(119例患者中有5例在第一阶段观察到大肢截肢)，第二阶段为10.8%(509例患者中有55例)，第三阶段为18.4%(440例患者中有81例)。在未发生重大截肢的幸存者中，CLTI复发率为1期9.2%(119例患者中有11例在1期观察到复发)，2期24.9%(523例患者中有130例)，3期29.6%(446例患者中有132例)。
结论与相关性本队列研究中的主题模型聚类分析确定了CLTI中的3个不同阶段。研究结果表明，无clti生存期是一个终点，可以准确和可重复量化，并可作为以患者为中心的结果。
外周动脉疾病是一种常见的、使人衰弱的心血管疾病，损害血液流向下肢。慢性肢体威胁性缺血(CLTI)是外周动脉疾病最严重的表现，包括所有有客观证据表明动脉功能不全和休息时缺血性疼痛和/或组织损失(溃疡、伤口或坏疽)症状的患者。CLTI患者所需的强化药物治疗、血运重建和/或伤口管理是复杂的，患者反应差异很大，每年需要频繁的再干预甚至住院。尽管不断发展的设备、医疗疗法和现代手术技术，CLTI患者的预后仍然不理想。比较有效性研究(CER)对于迭代改善CLTI中数据驱动的结果至关重要，然而CLTI中治疗方法和患者表现的压倒性异质性阻碍了CER，阻碍了客观的结果比较。1，2对于特定CLTI患者，患者和医生只有有限的高质量数据来平衡相互竞争的死亡风险、肢体威胁、手术侵入性、血流动力学疗效和拟议手术的寿命。1，2
尽管许多研究人员已经开发了基线风险分层方案，以实现CLTI中的CER，但没有一个被普遍采用。2所有模型在CLTI中都具有中等的预测能力，模型精度低于72%。1，2以前的风险分层模型还没有针对大型外部数据集进行前瞻性验证。先前模型的终点是可变的，通常侧重于肢体的结果或生存。很少有风险分层方案使用现代计算进步，如聚类分析和/或机器学习来优化模型的准确性。3.，4血管外科伤口、缺血和足部感染学会(WIfI)评分已在回顾性队列中验证了基于四肢的结果。5，6不幸的是，WIfI仅被设计用于预测1年内的严重截肢，并且不了解死亡率或其他非肢体特异性综合结果。
此外，由于血管内设备和技术的外显性，腹股沟下搭桥术的疗效在过去20年一直受到挑战。7的确，训练模式表明，腹股沟下搭桥术，特别是腓骨鞘旁搭桥术的经验可能会逐渐减少。8没有人能确定目前的结果是否反映了理想的腹股沟下搭桥结果，血管内搭桥和腹股沟下搭桥结果之间的比较可能因这种未测量的混杂而存在偏差。因此，在CLTI队列中，它仍然与腹股沟下搭桥术后的CLTI结果模型密切相关，其中结果反映了腹股沟下搭桥术真正可以达到的效果。最后，只有少量文献关注CLTI中以患者为中心的结果。例如，CLTI的结果分析通常集中在无截肢生存或通畅上。尽管这些结果很重要，但未能捕获以患者为中心的结果，如缺血性休息痛的缓解和伤口愈合。
在此背景下，我们的目标是总结我们的新技术，在之前发表的通过转染的体外静脉移植工程(PREVENT) III试验的嵌套队列数据中生成基于机器学习的CLTI风险分层方案。4，9我们还旨在评估准确和可重复地使用无CLTI生存期作为CLTI结果研究的终点的能力。
PREVENT III随机临床试验包括1404例接受腹股沟下静脉分流治疗缺血性休息痛或缺血性组织丢失的患者。9参与试验的患者在数据和安全监测委员会的监督下，提供了书面知情同意书。在我们的队列中，我们纳入了所有有完整试验登记和结果数据的患者。原始数据收集于2001年1月1日至2003年12月31日，并于2021年9月进行分析。所有患者随访1年。在数据分析前，对来自PREVENT III试验的嵌套队列数据进行匿名处理。由于分析的回顾性性质以及在临床试验结束数年后获得患者同意的不可行性，北卡罗来纳大学的机构审查委员会放弃了同意。这项研究是继《加强流行病学观察性研究报告》(选通脉冲)报告指引。10
测量的主要终点是1年无CLTI生存期，这是一个综合终点，包括CLTI症状缓解(伤口愈合和/或缺血性疼痛消失)、无同侧大肢截肢和1年无同侧CLTI复发的患者。次要结果是该综合终点的各个组成部分。我们将1年无clti生存期作为二元结局，我们将存活1年无clti生存期的患者分为以下几类:存活、无下肢大截肢、无复发，且在指标手术后1年指标性伤口愈合。具体来说，死亡率、主要肢体截肢和CLTI复发及其各自的日期被记录在病例报告表格中，并直接从试验数据集中使用。对于有指标性创面的患者，我们通过随访的创面检查记录来判断指标性创面是否愈合。如果指标性创面在指标性手术前或术后1年被记录为愈合，则认为创面愈合。如果在指标性手术后1年被记录为未愈合，则认为伤口未愈合。
对于WIfI评分的伤口等级，我们使用了索引腿基线检查的数据。记录显示每个脚趾、前足、后足或其他部位存在坏疽和/或溃疡。对伤口位置编码为其他的自由文本响应被重新编码为相应的类别(脚趾，前足，后足或腿)。创面评分如下:创面0级，无指标创面;1级伤口，仅1个脚趾有溃疡;伤口2级，多个脚趾有溃疡或一个或多个脚趾或前足有坏疽;伤口3级，后脚或腿部有溃疡或前脚、后脚或腿部有坏疽;得分最高的是多处伤口(例如，脚趾溃疡[1级]和后脚坏疽[3级])。
对连续变量使用中位数(IQRs)，对分类变量和二元变量使用数字(百分比)来描述队列研究的人口学、共病和clti相关特征。根据STROBE报告观察性研究结果的声明，我们不包括P我们描述中的两个组之间的值比较。10
使用McGinigle等人提出的策略，4我们使用自然语言处理文献中的主题建模来聚类患者。主题模型用于对文档语料库中的单词建模，以发现这些文档中的潜在主题。在许多情况下，文档可能有多个主题;例如，电影评论可能会根据电影类型(例如，剧情片或恐怖片)或是否是正面评论来分类。在模型中引入监督来指导主题的形成，以便主题可以预测预期的反应(例如，电影类型)。在我们的工作背景下，我们将样本视为文档语料库，样本中的每个个体作为一个文档，每个个体的共病和clti相关特征作为文档中的单词;监督是由利益的结果提供的，在我们的例子中，这是无clti生存。
为了学习样本中的潜在主题或集群，我们指定了一个有监督的潜在狄利克雷分配模型，11它对响应、潜在主题、文档和文档中的单词进行建模。生成模型假设文档是由一组潜在的主题生成的，这些主题在词汇表中产生未知的分布。因此，每个主题的单词更有可能或更不可能出现在源自该主题的文档中。从文本文档转换到CLTI患者，这意味着特定类群的患者比不同类群的患者更有可能共享共同特征(共同词汇)，例如伤口等级和心肌梗死史。除了寻找共同模式外，潜在聚类是在患者1年无clti生存期的监测下形成的。具体来说，clti无生存期进入模型的条件是分配给患者的每个聚类的特征比例;我们使用probit模型，一种用于二元结果回归的广义线性模型。给定固定数量的主题或聚类，我们使用数据来了解患者属于每个聚类的概率以及每个聚类内特征的分布。
我们稍微修改了模型，使反应的回归包括人口统计学变量，如性别和种族，这些变量不包括在用于主题形成的特征中，因为人口统计学特征可能与健康和医疗保健方面的系统性差异有关，但不是我们想用来表征CLTI亚型的特征。为了学习模型参数，我们实现了Griffiths和Steyvers描述的折叠吉布斯抽样方法12并利用主题分配的后验样本计算出足够的模型参数统计量。
数据分析使用k = 2，…，9集群。最终模型中的聚类数量为3，因为增加更多的聚类有一个明显的收益递减点，并且临床医生对与每个聚类相关的患者特征的检查证实了实际的临床适用性。此外，考虑到Griffiths和Steyvers研究中的模型，我们使用贝叶斯模型选择来近似观测数据(特征)的后验概率12这个模型K= 3组产生了最高的后验概率。在选择3个聚类的模型后，还计算了属于特定聚类的患者的概率。如果患者处于第1阶段的概率高于第2或第3阶段，我们就认为他们处于第1阶段，第2和第3阶段也是如此。聚类的特征是它们最常相关的特征，并通过分析其中患者的特征进一步表征。
对于这个产生假设的研究，我们强调我们的模型描述了我们的队列，并提供了描述基于肢体和基于生存的CLTI阶段的可行性的见解。根据美国统计协会的指导，我们没有像在正式的验证性研究中那样，进行零假设显著性检验来比较所发现的潜在阶段。13-15使用R, 4.0.4版(R基础统计计算)和Julia, 1.6版(麻省理工学院林肯实验室)进行分析。
在PREVENT III最初随机化的1404例患者中，166例患者因缺乏显著特征和/或结局数据而被排除，剩下1238例患者(平均[SD]年龄68.4[11.3]岁;800名(64.6%)男性;10名[0.8%]亚裔，221名[17.9%]黑人，96名[7.8%]西班牙裔，894名[72.2%]白人，17名[1.4%]其他[试验数据集中没有进一步的细节])进行分析。最常见的合并症是高胆固醇血症(680例[54.9%])和糖尿病(800例[64.6%])。在严重程度方面，645例(52.1%)患者表现为静息痛，313例(25.3%)患者表现为静息痛合并缺血创面。根据WIfI分类，共有542例患者(43.8%)出现2级伤口。5大多数旁路手术(680例患者[54.9%])是在胫骨动脉靶点(表1）.
1年无clti总生存率为60.0%(743例患者)。我们在嵌套队列中确定了3个聚类(130例患者聚集在1期，578例患者聚集在2期，530例患者聚集在3期)。我们的聚类分析结果显示1年无clti生存率如下:1期82.3%(130例患者中107例)，2期61.1%(578例患者中353例)，3期53.4%(530例患者中283例)。如果患者处于1期的概率高于2期或3期，则被认为处于1期，2期和3期也是如此。在聚集到第一期的130例患者中，113例(86.9%)有指数创面。在聚集到2期的578例患者中，528例(91.4%)有指数创面。在530例3期患者中，501例(94.5%)有指数创面。每个阶段之间的其他显著差异在表2用图形表示图1．
与总体人群的比较显示，处于1期的130名患者与患者特征的总体模式差异最大。1期患者更有可能患有孤立股腘动脉疾病(搭桥目标更多地位于膝上或膝下腘动脉)，有吸烟和高脂血症史，伤口较小。他们有糖尿病、中风或心肌梗死史、透析依赖和2或3级伤口的可能性较小。
2期(n = 578)和3期(n = 530)患者的特征与队列模式更相似，但有一些关键差异。2期患者更有可能是当前吸烟者，并有更严重的病史，包括肾脏疾病、心肌梗死和中风。有趣的是，2期患者也最有可能出现3级伤口。第三阶段的患者更有可能从未吸烟，但他们的外周动脉疾病似乎更多地由1型糖尿病、肾脏疾病和透析依赖驱动。这一发现与已知的动脉粥样硬化疾病模式相关，3期患者比队列平均值更有可能接受胫骨或足底动脉旁路手术。3期患者也更有可能出现2级和3级伤口。每个特征的流行程度在图表中显示图2．
对于整个队列，1年死亡率为16.0%。当按阶段分层时，死亡率如下:第1阶段为10.0%(130例观察到的第1阶段死亡中有13例)，第2阶段为13.5%(576例患者中有78例)，第3阶段为20.2%(521例患者中有105例)。我们注意到，在计算死亡率时，第2和第3阶段的分母与计算无clti生存期时使用的分母不同。2例2期患者和9例3万博manbetx平台首页期患者的死亡率信息无法获得，但由于这些患者在死亡前记录了1年的复发，因此将他们纳入了无clti生存期计算。我们指出，我们的计算是基于在有单词的阶段观察到的死亡总数观察到的用这个惯例来计算其他次要结果。同样，按阶段分层显示了以下主要肢体截肢率:第1阶段为4.2%(119名患者中有5名在第1阶段观察到主要肢体截肢)，第2阶段为10.8%(509名患者中55名)，第3阶段为18.4%(440名患者中81名)。在存活且肢体完整的患者中，CLTI复发率在1期为9.2%(1 119例患者中11例[其中11例被排除])，2期为24.9%(2 523例患者中130例[其中55例被排除])，3期为29.6%(446例患者中132例[其中84例被排除])。
在本队列研究中，主题模型聚类分析显示了在PREVENT III数据的嵌套队列中识别3个不同的患者聚类的能力。在我们的模拟阶段，1年的慢性肢体威胁性无缺血生存率为82.3%;第二阶段61.1%;第三阶段53.4%。这种方法最终可能被证明优于CLTI中的其他风险分层方法，因为与其他近期的风险分层方案(如WIfI)相比，它能够包含更广泛的特征。此外，主题模型聚类分析可以随着特定疾病状态下风险因素的流行程度和严重程度随时间的变化而调整。主题模型聚类分析的延展性可能被证明比以前生成风险评分的方法更有用，以评估现代结果数据和质量改进项目。
与之前出版物的发现相反，万博ManBetX网页3.，16伤口和缺血严重程度并不一定与更糟糕的结果相关，这在直观上是有道理的，因为并不是所有的缺血性休息痛患者都比溃疡或坏疽患者有更好的结果，系统性疾病较少的患者即使是2级和3级伤口也可能有更好的伤口愈合。这种与缺血和伤口严重程度缺乏严格的联系，表明了将无clti生存期作为综合终点的重要性。我们应该披露，对每个伤口等级的完全区分不能回顾性地进行。尽管如此，我们的数据也显示了精确测量无clti生存期作为临床终点的新前景。尽管最近其他作者也在使用无clti生存，17，18据我们所知，我们的研究是最大的准确使用无clti生存期作为主要终点的研究。这是很重要的，因为无clti生存率简明地概括了以患者为中心的结果，如伤口愈合和缺血性休息痛的缓解。我们的假设生成主题聚类模型需要进一步的外部验证来证实我们的发现。
既往文献未将缺血性静息痛缓解作为临床结局指标。此外，先前的风险分层方案无法识别休息痛的亚群，尽管平均而言，休息痛患者与缺血性溃疡患者相比有改善的结果。主题模型聚类分析的使用可能能够在数学上区分休息疼痛人群的亚群，与轻度组织损失的人群相比，这些亚群可能没有更好的结果。不同之处在于主题模型聚类分析如何根据其风险因素的总体来确定可能具有不同风险的亚人群，而不是根据个体临床特征(如休息疼痛)来确定。
有趣的是，在分离主要终点时，我们发现1期患者在腹股沟下搭桥术后1年死亡率为10.0%，在3期翻倍至20.2%。这一发现的意义在于，尽管总体死亡率很高，但仍有一部分CLTI患者有望获得明显更好的生存。在1期患者亚群中，腹股沟下搭桥术是安全的，由于其他患者合并症，血管内治疗可能不能降低发病率和/或死亡率。我们的研究没有纳入关于血管重建类型的技术可行性的数据，这在未来将是必需的。此外，目前尚不清楚这些结果是否完全可推广，因为大多数试验参与者是白人和男性。尽管如此，至少在科学文献中比较腹股沟下搭桥术后的标准结果还是很重要的。这种方法允许对当前的结果进行基准测试，这在将危重肢体缺血患者最佳血管内治疗与最佳手术治疗试验的结果结合起来时尤为重要。7
这项研究有几个优点。对无clti生存期的深入分析早该进行，并将有助于分期策略，以指导患者根据比肢体丧失或死亡更微妙的结果选择治疗方案。我们新颖的机器学习和自然语言处理方法在风险预测和患者分期方面比以往的文献取得了重大进展。这种采用主题模型聚类分析的方法可以很容易地应用于更大、更全面的数据集，包括特定的血管解剖和目标动脉的开放度，进一步提高预测能力。
这项研究也有一些局限性。自从preventiii完成登记以来已经过去了十年，伤口护理和最佳动脉粥样硬化医疗护理的外显率随着时间的推移发生了变化，这可能会改变所获得的集群的预期结果。在其他队列的分析中，还需要进一步描述具体的区分危险因素，因为除吸烟史和透析依赖外，2期和3期患者的特征与整个队列的平均值相似，这是目前区分这些阶段的因素。此外，我们没有精确的血流动力学和感染性数据，这限制了我们计算完整WIfI评分的能力。尽管如此，我们仍然能够纳入伤口严重程度，这是经历血运重建的患者WIfI评分中最重要的组成部分。3.数据仅来自腹股沟下旁路的嵌套队列;因此，我们不能将我们的结果外推到正在进行血管内和/或混合血管重建术的人群。
这项队列研究代表了CLTI最大、最全面的数学推导风险分层方案之一。通过主题模型聚类分析，确定了1年无clti生存的3个不同阶段。这项研究还表明，无CLTI生存期是一个可以精确测量的终点，这在改善以患者为中心的CLTI结局评估方面显示出了希望。
接受出版:2022年1月31日。
发表:2022年3月22日。doi:10.1001 / jamanetworkopen.2022.3424
开放:这是一篇开放获取的文章，根据CC-BY许可证．©2022 Chung J et al.。狗万体育下载地址JAMA网络开放．
通讯作者:Katharine L. McGinigle，医学博士，公共卫生硕士，北卡罗来纳大学教堂山分校外科血管外科分部，伯内特-沃马克大楼3021，校园箱7212，教堂山，北卡罗来纳27599-7212 (katharine_mcginigle@med.unc.edu）.
作者的贡献:Freeman女士和McGinigle博士可以完全访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。
概念及设计:Chung, Kosorok, Marston, Conte, McGinigle。
数据的获取、分析或解释:钟，弗里曼，麦克吉尼格尔。
文稿起草:钟，弗里曼，麦克吉尼格尔。
对重要知识内容的手稿的批判性修订:Chung, Kosorok, Marston, Conte, McGinigle。
统计分析:Freeman, Kosorok, McGinigle。
获得资助:McGinigle。
支持:行政、技术或物质上的支持:马斯顿，孔蒂，麦克吉尼尔。
监督:Chung, Kosorok, McGinigle。
利益冲突披露:Marston医生在研究期间报告了血管外科基金会奖的资助;来自波士顿科学公司的个人费用和来自库克医疗公司的个人费用。没有其他披露的报道。
资金/支持:该项目由美国国立卫生研究院(NIH)国家先进转化科学中心(NCATS)的UL1TR002489赠款支持(McGinigle博士)。
资助者/发起人的角色:NCATS和NIH都没有参与这项研究的设计和实施;数据的收集、管理、分析和解释;手稿的准备、审查或批准;并决定将手稿提交出版。
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