运动训练或复杂的心理和社会活动对成年慢性中风患者认知功能的影响：随机临床试验

要点

问题运动或认知和社交丰富活动对成年慢性中风患者的认知功能有什么影响?

发现在这项120名参与者的随机临床试验中，与对照组相比，运动显著改善了认知功能。运动组观察到的改善程度具有临床意义。

意义这些研究结果表明，运动可以在临床上诱导慢性中风成人患者的认知功能得到重要改善，而慢性中风成人是痴呆症风险增加的临床人群。

重要性中风会使患痴呆症的风险加倍。如何促进慢性中风患者的认知功能尚不清楚。

客观的评价运动(EX)或认知和社会充实活动(ENRICH)对成年慢性卒中患者认知功能的影响。

设计、设置和参与者这是在加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华的一个研究中心进行的一项三组平行、单盲、单点、概念验证的随机临床试验。参与者包括居住在社区的慢性中风患者，年龄在55岁及以上，能够行走6米，无痴呆症。试验包括6个月的干预和6个月的随访。随机分组时间为2014年6月6日至2019年2月26日。分别在基线、6个月和12个月进行测量。数据分析时间为2021年1月至11月。

干预措施参与者被随机分配到每周两次有监督的课程:(1)EX，一种多成分锻炼计划;(2)充实，一个认知和社会充实活动的计划;或(3)平衡和张力(BAT)，包括伸展和低强度运动的对照组。

主要成果及措施主要结果是阿尔茨海默病评估量表-认知- plus (ADAS-Cog- plus)，其中包括13项ADAS-Cog，轨迹制作测试部分A和B，手指向前和向后，动物流畅性和植物流畅性。

结果120名参与者，平均(范围)为1.2(1-4)次中风，平均(SD)为66.5(53.8)个月，平均(SD)基线年龄为70(8)岁，平均(SD)基线ADAS-Cog-Plus为0.22(0.81)，74名(62%)男性参与者，随机分为EX(34名)、ENRICH(34名)或BAT(52名)组。17人在6个月的干预期间退出，另外7人在6个月的随访期间退出。包括所有120名参与者，在6个月的干预结束时，与BAT相比，EX显著提高了ADAS-Cog-Plus的性能(估计平均差值:−0.24;95% CI，−0.43 ~−0.04;P= .02点)。这种差异在6个月的随访中没有持续(估计平均差异:−0.08;95% CI，−0.29 ~ 0.12;P=点)。对于13项ADAS-Cog, EX组在6个月的干预中改善了5.65分(95% CI, 2.74至8.57分;P< .001)，超过了3.0分的最低临床差异。

结论与相关性这些研究结果表明，运动可以在临床上诱导慢性中风成人认知功能的重要改善。未来的研究需要重复当前的发现，并了解训练参数、调节因子和中介因子，以实现效益最大化。

试验注册ClinicalTrials.gov标识符:NCT01916486

中风会使患痴呆症的风险加倍。¹中风相关的认知缺陷与功能独立性降低、住院、生活质量降低和死亡相关。²因此，中风幸存者需要采取干预措施来促进认知功能和预防痴呆症。

锻炼可以提高老年人的认知能力和大脑功能。^3.，4然而，没有足够高质量的证据证明运动是中风幸存者认知功能的有效干预。⁵值得注意的是，在成年慢性中风患者中，没有一项已发表的运动试验是以认知功能为主要结果设计的。^5-7

环境丰富被定义为通过提供刺激环境来增加运动、感觉、认知和社会活动的干预。⁸丰富原则的应用促进中风幸存者的认知健康得到了来自动物的证据的支持⁸还有人类研究。⁹这项为期6个月的单盲概念验证随机临床试验评估了运动或认知和社会丰富活动是否能促进社区居住的慢性中风成人的认知功能。

这是一项三组平行、单盲、单点、概念验证的随机临床试验，在一个研究中心(加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华市)进行。这项研究包括6个月的干预和6个月的随访(数字)．英属哥伦比亚大学临床研究伦理委员会和温哥华海岸健康研究所提供了伦理批准。所有参与者都亲自提供书面知情同意书。试验方案公布了¹⁰并在补充1．本研究遵循试验报告综合标准(配偶)报告指引。

参与者是从社区和中风诊所招募的。入组和随机分组时间为2014年6月6日至2019年2月26日。

符合条件的参与者是居住在社区的患有缺血性或出血性中风的成年人。其他纳入标准为:(1)年龄在55岁或以上;(2)在参加研究前至少12个月有1次或以上中风;(3)简易精神状态检查(MMSE)¹¹在筛选中得分为20分(总分为30分)或以上，包括在3步指令中得分完美，以确保完整的理解和遵循指示的能力;(4)英语;(5)在12个月的研究期间，不期望开始或稳定使用固定剂量的认知药物;(6)能在有或没有辅助设备的情况下，有休息间隔地行走6米;(7)目前没有参加任何常规治疗或渐进式运动。排除标准为神经退行性疾病、痴呆、运动中心脏并发症的高风险、服用可能对认知功能产生负面影响的药物，或因无法通过电话交流而判断为失语症。

受试者按卒中状态分层(1例vs≥2例卒中事件)，并由未参与试验的研究人员(C.H.G.)随机分配到(1)多成分运动训练(EX);(2)认知和社会充实活动(ENRICH);或(3)由拉伸和塑形练习(平衡和塑形，或BAT)组成的对照组，分配比例为2:2:3(分别为EX:ENRICH:BAT)，在每个层次中使用排列块。分配比率使用邓尼特检验说明了2个计划的对比¹²(见统计分析部分)。分配是隐藏的。

评估人员对参与者的分配情况一无所知，并且要求参与者在与评估人员进行评估时避免讨论他们的研究参与情况或经验。参与者和提供干预的人没有失明。

每个治疗组包括每周两次60分钟的监督课程，持续6个月。¹⁰所有教师都由研究团队培训，并根据协议进行干预。为了尽量减少污染，每次只上一节课，而且每节课之间至少有30分钟的间隔。为了确保参与者的人身安全，EX和BAT方案进行了修改。

EX计划是一项基于健身和运动能力锻炼(FAME)的多成分渐进式运动干预¹³)项目。¹⁴它包括力量、有氧、敏捷和平衡训练。有氧训练强度由Borg Rating of Perceived strength (RPE)和心率监测器(Polar RS400)监测。参与者最初被要求在RPE为12(相当轻到有些困难)的情况下完成EX课程，并进展到最大目标RPE为16(困难到非常困难)。

认知和社会丰富项目是基于先前的试点研究设计的⁷以及目前的证据。¹⁵它包括计算机认知训练¹⁶以及社交和认知丰富活动。一些活动使用了应用程序，其他活动则基于Perk activities项目中的即兴创作和脑力活动。¹⁷

BAT项目包括拉伸、深呼吸和放松练习、一般姿势教育、握力和灵巧练习，以及轻度等距健美练习。¹⁸EX项目的基本、非渐进式练习也包括在内(例如，两次提小腿、脚后跟和脚趾敲击、串联站立平衡)。一个月一次的教育研讨会取代了锻炼课程。

由盲法评估员在基线、6个月(即干预结束)和12个月(即6个月随访)时进行测量。由非盲法研究助理评估干预措施的依从性和当前的身体活动水平。

功能性共病指数¹⁹测量共病情况的数量。采用MMSE评估整体认知功能¹¹以及蒙特利尔认知评估。^20.流行病学研究中心抑郁量表评估抑郁症。²¹采用Fugl-Meyer运动功能评估量表评估上肢和下肢的运动功能。²²

阿尔茨海默病认知评估量表(ADAS-Cog-Plus)是主要结局。²³ADAS-Cog- plus使用多维项目反应理论模型，从13个项目中生成一个整体认知得分²⁴以及额外的标准认知评估。我们使用13项ADAS-Cog, Trail Making Test part A和B, Digit Span Forward and Backward, Animal流畅性和Vegetable流畅性作为评分算法的输入变量。这些测试共同评估了通常受中风记忆、注意力和执行功能影响的认知领域。ADAS-Cog-Plus评分范围为−3.46至4.31;这是一个均值为0，标准差为1的尺度。得分约为−1.0表示认知功能健康，得分为0.0表示轻度认知障碍，得分为1.0表示痴呆症。²³对于13个项目的ADAS-Cog, 3.0点的变化是最低限度的重要差异。²⁵

次要测试是Stroop任务的计算机化版本、Lawton和Brody日常生活工具活动自我报告量表(IADL量表)、²⁶短物理性能电池(SPPB)，²⁷4米步速，6分钟步行试验(6MWT)。²⁸对于中风幸存者，SPPB的微小有意义的变化为0.5点;步态速度为0.05 m/s;6MWT, 20米;SPPB大幅变化为1.0点;步态速度为0.10 m/s;在6MWT中，50米。²⁹目前的身体活动水平是由老年人社区健康活动示范计划(CHAMPS)问卷确定的。^30.

在6个月的干预期间，参与者被要求报告任何不良事件。依从性由上课出勤率确定，并按上课总人数的百分比计算。

所有分析均在R 3.5.1版(R Project for Statistical Computing)中进行。³¹本试验允许在6个月干预结束时评估ADAS-Cog-Plus组间治疗效果的统计显著性。¹⁰根据我们发表的文章，³²我们首先假设运动对认知功能的标准化效应值为0.6，由11项ADAS-Cog测量。当α为0.05时，每组39名参与者将提供大于0.80的幂。然后，我们假设ADAS-Cog- plus的标准化效应大小为0.7，因为与11或13个项目的ADAS-Cog相比，它对认知功能变化的敏感性更高。²³在15%的减员率和2:2:3的分配后，34名参与者被随机分配到EX组，34名被随机分配到ENRICH组，52名被随机分配到BAT组，总样本120人。

我们的主要终点ADAS-Cog-Plus的治疗效果采用线性混合模型和限制性最大似然估计进行评估，使用lme4版本1.1-27.1和lsmeans版本2.30-0包。该模型包括随机截取，以及基线时间、6个月和12个月、分组分配(即EX、ENRICH、BAT)及其相互作用的固定影响。在不同的时间和群体中允许不平等的方差。

我们使用邓尼特测试进行了两次计划对比，¹²多重比较程序，评估6个月时ADAS-Cog-Plus的差异:(1)EX vs BAT;(2) ENRICH vs BAT。总体α被设定为。05(双侧)。基线ADAS-Cog-Plus评分和MMSE评分作为固定效应协变量。还进行了完整的案例分析，其中包括在所有时间点拥有有效数据的参与者(表1)补充2)．为了便于解释治疗对认知功能的影响，我们使用相同的线性混合模型对13项ADAS-Cog进行了事后分析，基线13项ADAS-Cog和MMSE评分作为固定效应协变量。

对以下次要结果进行了限制性极大似然估计的线性混合模型:Stroop任务、4米步速、6MWT和CHAMPS。对于4米步速、6MWT和CHAMPS治疗效果的模型，结果基线值和基线Fugl-Meyer运动评估评分作为固定效应协变量。Stroop任务中，基线值和基线MMSE评分作为固定效应协变量。计算所有模型的估计边际均值，组内与基线的差异，以及6个月和12个月计划对比的组间差异。

由于IADL和SPPB的非正态分布，我们在lme4包中对它们的次要结果进行了负二项广义线性混合模型。结果基线值和基线Fugl-Meyer运动评估评分作为固定效应协变量。我们使用包效应1.1.2版本来确定边际均值的估计值，组内与基线的差异，以及组间差异对6个月和12个月计划对比的估计。

进行了第三次分析，以评估ADAS-Cog-Plus的变化是否与6个月干预期间IADL和SPPB的变化相关。我们为这些分析计算了斯皮尔曼ρ。数据分析时间为2021年1月至11月。

120名参与者入组，34名参与者随机分为EX组，34名参与者随机分为ENRICH组，52名参与者随机分为BAT组;他们的平均(SD)基线年龄为70(8)岁，74(62%)为男性参与者(表1)．平均(SD)基线蒙特利尔认知评估和ADAS-Cog-Plus得分分别为21.89(4.15)和0.22(0.81)，表明参与者有认知障碍。^20.，23Fugl-Meyer运动评估基线平均(SD)得分为81.21(23.85)表示中度至轻度运动障碍。³³

最终测量是在2020年3月3日进行的，没有受到COVID-19大流行的影响。我们通过电话对409人进行了筛查，从而对168人进行了现场筛查(数字)．17人拒绝参与，30人不合格，1人在随机分组前退出。观察到的招募率为50%(即241人中有120人)。在6个月的干预期间，流失率为14%(即120人中有17人)。另外7名参与者在6个月的随访中退出(即，20%的流失)(数字)．

在6个月的干预结束时，EX组参与者的ADAS-Cog-Plus表现明显优于BAT组(估计平均差值:−0.24;95% CI，−0.43 ~−0.04;P= .02点;表2)．这种差异在6个月随访结束时没有持续(估计平均差异:−0.08;95% CI，−0.29 ~ 0.12;表3)．干预结束时，充实组和BAT组之间的ADAS-Cog-Plus性能没有差异(估计平均差异:−0.11;95% CI，−0.30至0.09)或在6个月随访结束时(估计平均差值:−0.08,95% CI:−0.28至0.12)。ADAS-Cog-Plus的完整案例分析结果见表1补充2．

在6个月的干预结束时，与ENRICH组相比，BAT组在6MWT上的表现明显更好(估计平均差值:−25.70米;95% CI，−50.70 ~−0.73米;P= .04点)。在6个月的干预结束时，BAT组参与者在研究之外的体育活动参与度也明显高于EX组(估计平均差值:−1035 kcal/wk, 95% CI:−1912至−157 kcal/wk;P= .02)，在6个月随访结束时(估计平均差值:−1127千卡/周;95% CI， - 2048至- 206千卡/周;P= 0.02)。在6个月的干预结束时，次要结局指标组间无其他差异(表2)或在6个月随访结束时(表3)．然而，值得注意的是，在6个月的干预中，EX组在4米步速和6MWT上有显著和有意义的改善。²⁹具体而言，4米步速提高了0.16 m/s, 6MWT提高了68.72 m (表2)．

ADAS-Cog-Plus评分的变化与IADL的变化无关(ρ = - 0.15;P= 13)。ADAS-Cog-Plus评分的变化也与SPPB的变化无关(ρ = 0.02;P= .85)。

在6个月的干预结束时，EX组参与者的13项ADAS-Cog表现明显优于BAT组(估计平均差值:−2.44;95% CI，−4.36 ~−0.52;P= .01) (表2)．这种差异在6个月随访结束时没有持续(估计平均差异:−0.37;95% CI，−2.36 ~ 1.61;表3)．干预结束时，充实组和BAT组之间没有差异(估计平均差异:−0.96;95% CI至- 2.87至0.96)或在6个月随访结束时(估计平均差异:0.09;95% CI，−1.85 ~ 2.04)。EX组的参与者在13个项目的ADAS-Cog上提高了5.65分(95% CI, 2.74至8.57分;P< .001) (表2)，超过了既定的最低限度临床重要差异3.0分。²⁵

共报告42例不良事件，EX组19例，ENRICH组2例，BAT组21例。35个事件被认为与研究无关或极有可能与研究无关。其余7例可能或明确相关的不良事件中，EX组有4例，BAT组有3例。对于EX组，所有4个事件都在没有额外医疗护理或干预的情况下得到解决。在BAT组，2例事件在没有额外医疗护理或干预的情况下得到解决。一个事件是轻微的麻木和明显的疲劳，受中风影响的一侧，在4天后解决。参与者由他们的医生检查，没有后续的医学测试或干预建议。EX组的平均依从性为80%(52次治疗中41.6次)，ENRICH组为82%(52次治疗中40.6次)，BAT组为78%(52次治疗中42.6次)。对于EX组，在第1个月，平均(SD) RPE为12(1.8)(即，“轻”到“有点硬”)，在第6个月，它是14(1.7)(即，“有点硬”到“硬”)。

多成分运动可显著改善成人慢性脑卒中患者的认知功能。与认知和社交丰富活动相比，拉伸和塑身运动提高了6MWT。

这项为期6个月的试验随访了120名慢性中风患者，是我们所知的以认知功能为主要结果的最长试验。⁵在ADAS-Cog-Plus上观察到的多成分锻炼的益处与先前荟萃分析的结果一致，该荟萃分析发现有氧和阻力训练计划结合产生了最大的认知增益，并且在慢性中风阶段(平均中风后2.6年)可以观察到认知功能的改善。⁵我们的研究扩展了先前的元分析结果，证明运动可以改善受中风-记忆，注意力和执行功能影响的认知领域。荟萃分析发现，运动对注意力有显著影响，但对记忆和执行功能没有影响。⁵本研究中使用的ADAS-Cog-Plus版本评估了记忆、注意力和执行功能。

值得注意的是，初步和事后的结果表明，运动诱导认知功能从认知障碍状态转向更正常的认知功能，改善的程度在临床上具有重要意义。具体来说，随机分配到多成分运动干预的参与者的平均基线ADAS-Cog-Plus评分为0.39。在6个月的干预期结束时，他们的平均ADAS-Cog-Plus评分为−0.32(表2 in补充2)．事后的结果显示，锻炼组的参与者在ADAS-Cog的13个项目上提高了5.65分(表2)，超过了既定的最低限度临床重要差异3.0分。²⁵

认知和社交丰富活动并没有改善认知功能，这与先前的研究结果一致。一项2 × 2因子设计的10周试验研究了52名中风后6个月以上的成年人有氧运动和计算机化认知训练对流体智力的独立和协同作用，发现与对照组相比，单独的计算机化认知训练没有显著的益处。³⁴

与认知和社交丰富活动相比，拉伸和塑身运动提高了6MWT。6MWT的改善程度较小，但有意义(即≥20米)。²⁹通过使步态速度发生0.05 m/s的有意义的小变化，给对照组提供的少数基本FAME练习提高了6MWT，这是合理的(表2)．²⁹

与运动组相比，对照组的体育活动参与率也明显更高。运动组的参与者可能在研究之外进行了结构较少的体育活动，因为他们接受了中等强度的多成分运动计划。然而，在6个月的随访结束时，这种差异仍然很明显。这一发现强调了将健康行为改变策略(例如，简短的行动计划)与结构化的锻炼干预结合起来的必要性，以实质性地影响长期健康。

这项试验有几个局限性。首先，就病变类型和位置而言，该成人慢性脑卒中研究样本是一个异质性样本，这可能限制了我们检测组间差异的能力。因此，我们可能提供了多成分运动训练对成年慢性中风患者认知功能疗效的保守估计。其次，研究样本包括患有轻度至中度运动障碍的慢性中风幸存者，因此限制了结果对那些患有更严重的中风相关运动障碍的患者的普遍性。第三，由于认知和社会丰富干预的内容多样化，可能对ADAS-Cog-Plus测量的记忆、注意力和执行功能的认知领域的训练剂量和特异性不足。此外，我们在6个月的随访分析中可能缺乏动力，因为有20%的人员流失。

这项随机临床试验的结果表明，运动可以诱导慢性中风成人患者的认知功能在临床上得到重要改善，因此，应该推荐运动来促进这一痴呆症风险临床人群的认知健康。运动干预(FAME)已经在全球范围内实施，使其成为重塑社区居住的慢性中风成人认知衰老路径的交钥匙战略。未来的研究需要重复当前的发现，并了解训练参数、调节因子和中介因子，以实现效益最大化。

接受出版:2022年8月17日。

发表:2022年10月13日。doi:10.1001 / jamanetworkopen.2022.36510

开放:这是一篇开放获取的文章，根据CC-BY许可证．©2022 Liu-Ambrose T等人。狗万体育下载地址JAMA网络开放．

通讯作者:Teresa Liu-Ambrose，博士，PT, Djavad Mowafaghian脑健康中心，不列颠哥伦比亚大学，c/o Liu-Ambrose实验室，2215 Wesbrook Mall, Vancouver, BC V6T 1Z3, Canada (teresa.ambrose@ubc.ca)．

作者的贡献: Liu-Ambrose博士和Falck博士可以完全访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。

概念及设计:刘-安布罗斯，道，贝斯特，戴维斯，霍尔，米德尔顿，戈德史密斯，格拉夫，英格。

数据的获取、分析或解释:刘-安布罗斯，法尔克，道，贝斯特，戴维斯，班尼特，霍尔，熊。

文稿起草:刘安布罗斯，法尔克，贝斯特，霍尔，英格。

对重要知识内容的手稿的批判性修订:所有作者。

统计分析:刘-安布罗斯，法尔克，贝斯特，戈德史密斯。

获得资助:刘安布罗斯，霍尔，米德尔顿，戈德史密斯。

支持:行政、技术或物质上的支持:刘-安布罗斯，法尔克，道，戴维斯，贝内特，雄，米德尔顿，戈德史密斯，格拉夫。

监督:刘安布罗斯，贝斯特，熊。

利益冲突披露:Liu-Ambrose博士报告说，在进行研究期间，他获得了加拿大卫生研究所、杰克·布朗和家庭阿尔茨海默病研究基金会以及加拿大创新基金会的资助;加拿大研究主席项目的支持;Liu-Ambrose博士曾在不列颠哥伦比亚省大脑健康基金会公司和Synaptitude大脑健康公司的执行团队任职(她不收取这些职位的个人费用)。Falck博士和Dao博士报告说，在研究进行期间，他们获得了Michael Smith健康研究BC基金的博士后培训资金。熊博士报告说，作为临床试验现场研究员，他获得了Anavax、Biogen、Eli Lilly和Roche的研究支持，并获得了加拿大健康研究所、加拿大阿尔茨海默病协会和国家老龄化研究所/国家卫生研究院的研究资助。熊博士报告说，他得到了不列颠哥伦比亚省阿尔茨海默病协会拉尔夫·费舍尔教授痴呆症研究的支持。米德尔顿博士报告说，在提交的工作之外，他从加拿大公共卫生署获得了与锻炼作为痴呆症治疗策略有关的拨款，并从加拿大阿尔茨海默病协会获得了与锻炼作为痴呆症治疗策略有关的拨款。吴博士报告说，在研究进行期间，他得到了加拿大研究主席计划的支持，并得到了加拿大研究主席的支持。没有其他披露的报道。

资金/支持:这项研究由加拿大卫生研究所(MOP-126130)和杰克·布朗和家庭阿尔茨海默病研究基金会协会资助。Liu-Ambrose博士是加拿大身体活动、流动性和认知健康研究主席(Tier 2)，也是加拿大健康老龄化研究主席(Tier 1)。戴维斯博士是加拿大应用卫生经济学研究主席(Tier 2)和迈克尔·史密斯健康研究BC省职业学者。Eng博士是加拿大神经康复研究主席(Tier 1)。Dao博士和Falck博士是BC省迈克尔·史密斯健康研究博士后。

资助者/发起人的角色:资助者在研究的设计和实施中没有任何作用;数据的收集、管理、分析和解释;手稿的准备、审查或批准;并决定将手稿提交出版。

数据共享声明:看到补充3．

额外的贡献:我们感谢参与者参与这项研究。