2004-2019年系统性红斑狼疮患者分娩期间心血管并发症的分析

要点

问题孕妇中系统性红斑狼疮(SLE)是否与分娩住院期间急性心血管并发症的风险增加有关?

发现在这项对6300万分娩入院患者的横断面研究中，包括77 560例SLE患者入院，该疾病与分娩住院期间发生围产期心血管并发症的风险增加有关，包括先兆子痫、围产期心肌病、心力衰竭和心律失常。

意义本研究发现SLE是分娩时许多围生期心血管并发症的独立危险因素。

重要性系统性红斑狼疮(SLE)患者妊娠相关并发症的风险增加。然而，关于分娩期间急性心血管并发症的数据仍然有限。

客观的研究SLE是否与分娩住院期间急性围生期心血管并发症风险增加有关。

设计、设置和参与者这项基于人群的横断面研究采用2004-2019年全国住院患者样本的数据国际疾病分类，第九版，临床修订（ICD-9-CM)或疾病和相关健康问题的国际统计分类，第十版，临床修订（ICD-10-CM)代码，以确定诊断为SLE的分娩个体的分娩住院情况。建立了一个多变量logistic回归模型，以报告SLE与急性围生期心血管并发症之间的调整优势比(OR)。数据分析时间为2022年5月1日至9月1日。

曝光系统性红斑狼疮诊断。

主要成果及措施主要研究终点为子痫前期、围生期心肌病和心力衰竭。次要终点包括缺血性和出血性中风、肺水肿、心律失常、急性肾损伤(AKI)、静脉血栓栓塞(VTE)、住院时间和住院费用。

结果总共63 115 002加权分娩住院(中位[IQR]年龄，28[24-32]岁;均为女性患者)，其中77 560例(0.1%)为SLE患者，63 037 442例(99.9%)为非SLE患者。在对年龄、种族和民族、合并症、保险和收入水平进行调整后，SLE仍然是与围产期心血管并发症相关的独立危险因素，包括子痫前期(校正OR [aOR]， 2.12;95% CI, 2.07-2.17)，围产期心肌病(aOR, 4.42;95% CI, 3.79-5.13)，心力衰竭(aOR, 4.06;95% CI, 3.61 ~ 4.57)，心律失常(aOR, 2.06;95% CI, 1.94-2.21)， AKI (aOR, 7.66;95% CI, 7.06-8.32)，中风(aOR, 4.83;95% CI, 4.18-5.57)和VTE (aOR, 6.90;95% ci, 6.11-7.80)。 For resource use, median (IQR) length of stay (3 [2-4] days vs 2 [2-3] days;P< .001)和住院费用(4953美元[3305美元- 7517美元]vs 3722美元[2606美元- 5400美元];P< .001)的SLE患者分娩率较高。

结论与相关性本研究发现SLE与并发症风险增加相关，包括子痫前期、围生期心肌病、心力衰竭、心律失常、AKI、中风和分娩住院期间静脉血栓栓塞以及住院时间和费用增加。

系统性红斑狼疮(Systemic lupus erytheosus, SLE)是一种慢性自身免疫性疾病，临床表现多样，累及肌肉骨骼系统、心血管系统、中枢神经系统和肾脏。¹在此之前，肾脏和中枢神经系统并发症是与SLE死亡相关的主要因素。^2，3.然而，随着免疫调节疗法的改进，生存率有所提高，CV发病率和死亡率也有所增加。^4，5众所周知，与一般人群相比，SLE患者发生重大CV事件的风险约高2- 6倍，诊断5年后，CV事件占死亡率的30%。^6-9SLE患者传统上与CV风险相关的因素(如肥胖、高血压和糖尿病)的患病率更高，这只是该人群不良CV事件风险增加的部分原因。^10-13炎症被认为是CV风险增加的主要因素。¹⁴多囊卵巢综合征(PCOS)也与SLE相关¹⁵以及CV风险。¹⁶

患有SLE的孕妇发生不良母婴结局的风险增加。^17，18虽然SLE与长期CV风险的相关性已得到很好的描述，但关于SLE与分娩时急性CV并发症相关性的数据尚不清楚。鉴于美国围产期CV并发症导致的孕产妇死亡率不断上升，¹⁹必须查明新的危险因素，以实施旨在降低死亡率的预防战略。因此，我们旨在利用美国全国住院患者样本(NIS)数据库，研究SLE与分娩住院期间CV并发症的趋势、结局和危险因素之间的关系。

罗切斯特总医院认为，这项横断面研究无需机构审查委员会的批准和知情同意，因为NIS数据已被识别并可公开获取。我们使用了《加强流行病学观察性研究报告》(选通脉冲)报告研究结果的指引。支持本研究结果的具体数据可根据要求从通讯作者处获得。

这项研究使用了NIS数据库2004年至2019年的数据。NIS由医疗保健研究和质量机构通过联邦-州-行业合作伙伴关系(称为医疗保健成本和利用项目)管理。^20.NIS包含来自47个参与州和哥伦比亚特区每年700多万住院患者的行政索赔数据，这些患者占美国人口的97%以上。样本权重由NIS提供，用于计算国家估计数。由于NIS数据每年编制一次，因此可以使用HCUP编制的趋势权重来分析一段时间内的疾病趋势。关于护理费用，由医疗保健协会提供并从医疗保险和医疗补助服务中心得出的费用与成本比率适用于医院总费用。有关种族和民族的数据由HUCP参与组织收集。²¹数据库中的种族和民族类别包括亚洲或太平洋岛民、黑人、西班牙裔、印第安人、白人，以及未列出或多种族的种族和民族(在本研究中合并为other，因为多种族在数据库中被定义为other)。考虑到分娩入院时孕产妇健康结果存在显著的种族差异，研究对种族和民族进行了评估。

我们分析NIS数据使用国际疾病分类，第九版，临床修订（ICD-9-CM),国际疾病统计分类，第十版，临床修订（ICD-10-CM)索赔代码。我们首先确定了成年患者(年龄≥18岁)的分娩住院情况ICD-9-CM而且ICD-10-CM的表1补充)．在选定的患者中，我们使用ICD-9-CM代码7100和ICD-10-CM代码M32识别SLE分娩住院。查询所有诊断字段，以选择和分类研究人群。本文的研究概况和详细的方法流程图如图1和图2所示补充,分别。

主要研究终点为子痫前期、围生期心肌病(PPCM)和心力衰竭。次要终点包括缺血性和出血性中风、肺水肿、心律失常、急性肾损伤(AKI)、急性静脉血栓栓塞(VTE)、住院时间和住院费用。相关手术和并发症的确定ICD-9-CM而且ICD-10-CM代码。由于样本中因子痫住院的人数较少，这些结果被归类为先兆子痫(研究中的表1)补充)．

描述性统计以分类变量的频率和百分比表示，连续变量的iqr为中位数。基线特征用Pearson χ进行比较²适用于分类变量的Fisher精确检验和连续变量的Mann-Whitney U检验。

使用Cochran-Mantel-Haenszel检验得出未调整比值比(ORs)。对于连续住院时间和住院费用变量，采用线性回归计算效应量。拟合了一个多变量logistic回归模型来检验SLE与住院结局的相关性，并对年龄、种族和民族、医院区域、孕前共病(即慢性高血压、血脂异常、心力衰竭、慢性肾病、冠状动脉疾病、多囊症和肥胖)、吸烟、多胎妊娠、妊娠糖尿病(GD)、剖腹产、中位家庭收入和基本保险进行了调整补充)．我们进行了补充分析，并使用前面提到的多变量逻辑回归模型对子痫前期和子痫以及日历年进行了额外的调整，重新测试了相关性。在考虑了这些因素后，研究SLE是否与急性CV并发症独立相关。对该模型进行多重共线性诊断检验。容差为0.2或更小，方差膨胀因子(VIF)为5或更大，则认为存在多重共线性。鉴于SLE与子痫前期和子痫之间已知的关联，¹⁷我们还通过排除患有子痫前期或子痫的住院患者进行了敏感性分析;我们使用前面提到的多变量logistic回归模型重新检验评估，以调查在没有先兆子痫和子痫的情况下，SLE是否与急性CV并发症相关。同样，我们在排除PCOS、GD、既往存在的冠状动脉疾病、慢性心力衰竭和慢性肾脏疾病的住院治疗后进行了补充分析，以重新测试SLE与围生期CV并发症之间的相关性。

我们评估了社会经济差异，评估了与SLE患者先兆子痫主要结局相关的潜在自变量，并对年龄、种族和民族、慢性高血压、血脂异常、肥胖、GD、PCOS、家庭收入中位数和基本保险进行了调整。趋势分析采用年龄调整后的二元逻辑回归计算趋势P方法中的eMethods 2补充)．

协变量的选择基于先前的文献综述。中报告数据集中缺失的值表1．这些主要存在于种族和民族变量(8 583 640 / 63 115 002住院[13.6%])，并被重新记录为其他类别。考虑到其他变量的总体缺失数据数量较低(<1.6%)(例如，主要保险变量63 115 002住院治疗中98 037[0.2%])，我们采用列表删除方法，并在逻辑回归分析中不包括缺失数据。

所有统计分析均采用SPSS统计软件version 27 (IBM)进行。考虑到NIS的复杂调查设计，我们应用样本权重、聚类和地层来生成美国全国估计。一个双向Pvalue <。05was considered statistically significant. Data were analyzed from May 1 through September 1, 2022.

共有63 115 002加权分娩住院(中位[IQR]年龄，28[24-32]岁;都是女性患者)，是2004年至2019年在美国发现的。其中77 560例住院(0.1%)诊断为SLE, 63 037 442例住院(99.9%)未诊断为SLE。详细的基线特征在表1．SLE患者的中位年龄(IQR)为30岁(26-34岁)，而非SLE患者为28岁(24-32岁)(P<措施)。SLE患者与非SLE患者的白人比例较低，黑人比例较高。系统性红斑狼疮患者中有32 909白色个人(47.5%)、16 397名黑人个人(23.7%)、12 975拉美裔人(18.7%),3632年亚洲和太平洋岛民个人(5.2%),与其他种族和11 088人(14.3%),而那些没有系统性红斑狼疮,白色有28 817 995个人(52.8%)、726  808名黑人个人(14.2%),11 983 724拉美裔人(22.0%),3 011 659亚裔或太平洋诸岛原住民个人(5.5%),11 076 152名其他种族或民族(17.6%)。肥胖(4565例住院[5.9%]vs 2 513 158例住院[4.0%];P< .001)， PCOS(461例住院[0.6%]vs 189例 907例住院[0.3%];P< .001)， GD(3984例住院[5.1%]vs 2 431 317例住院[3.9%];P< .001)和血脂异常(372例住院[0.5%]vs 92例 010例住院[0.1%];P< .001)在SLE组比无SLE组更频繁。系统性红斑狼疮患者与非系统性红斑狼疮患者住院特征之间的效应量显示在表2中补充．

在2004年至2019年的研究期间，SLE患病率从每100,000 万分娩98例住院增加到148例住院。在同一时期，还观察到总体急性围生期CV并发症发生率的增加(图1)．此外，在此期间，PCOS的患病率从120例住院增加到1416例(每100,000 000例SLE住院)。肥胖患病率从2004年4170例住院治疗中的29例[0.7%]增加到2019年5295例住院治疗中的720例[13.6%]，GD患病率从2004年4170例住院治疗中的206例[4.9%]增加到2019年5295例住院治疗中的415例[7.8%]补充)．

与非SLE患者相比，SLE患者在分娩住院期间CV并发症的发生率更高(表2)．SLE患者子痫前期发生率较高(12 605例vs 4576例/ 100 000例住院;P<措施)。同样，SLE与更高的PPCM比率相关(每100例 000住院患者中304例vs 33例;P<措施)。其他CV并发症，包括中风、心律失常和肺水肿，在SLE患者分娩时也更常见。

在对年龄、种族和民族、合并症、保险类型和收入水平进行调整后，SLE仍然是与许多CV并发症相关的独立危险因素(图2)．SLE与较高的先兆子痫几率相关(校正OR [aOR]， 2.12;95% ci, 2.07-2.17;P<措施)。同样，SLE与PPCM的较高几率相关(aOR, 4.42;95% ci, 3.79-5.13;P< .001)，中风(aOR, 4.83;95% ci, 4.18-5.57;P< .001)，肺水肿(aOR, 1.85;95% ci, 1.52-2.25;P< .001)， AKI (aOR, 7.66;95% ci, 7.06-8.32;P< .001)，急性心力衰竭(aOR, 4.06;95% ci, 3.61-4.57;P< .001)，心律失常(aOR, 2.06;95% ci, 1.94-2.21;P< .001)， VTE (aOR, 6.90;95% ci, 6.11-7.80;P<措施)。在对子痫前期进行额外调整后的补充分析中，除急性心力衰竭外，结果相似(aOR, 1.20;95% ci, 0.99-1.45;P= .07)，未达到统计学意义(表3补充)．调整历年后，未观察到与研究结果相关的差异(表4)补充)．对于高龄产妇(> - 35岁)，SLE与急性心力衰竭相关(aOR, 1.58;95% ci, 1.02-2.46;P= .04点);然而，在35岁或35岁以下的母亲中，没有发现同样的关联(表5和6)补充)．排除子痫前期和子痫、PCOS、GD、慢性肾脏疾病、冠状动脉疾病和慢性心力衰竭后的敏感性分析与我们的初步分析一致，SLE与研究结果的相关性无差异(表7-10)补充)．

在SLE患者中，慢性高血压、血脂异常、多囊症、GD、肥胖以及黑人、西班牙裔、亚洲或太平洋岛民种族或民族被确定为与子痫前期相关的独立危险因素(图3)．与私人保险相比，拥有医疗保险或医疗补助的人患先兆子痫的几率最高。收入最高四分位数的个体与收入最低四分位数的个体相比，子痫前期的几率最低。模型中所有变量的耐受性均大于0.2且VIF小于5(例如，高血压:耐受性，0.96;VIF, 1.1)，表明不存在多重共线性。详细的住院特征及其与SLE患者先兆子痫的关系在图3．

SLE患者分娩的中位住院时间(IQR)高于非SLE患者(3[2-4]天vs 2[2-3]天;P<措施)。同样，SLE患者分娩的住院费用中位数(IQR)较高(4953美元[3305- 7517美元]vs 3722美元[2606- 5400美元];P< .001) (表2)．系统性红斑狼疮患者与非系统性红斑狼疮患者的住院资源使用之间的效应量如表2所示补充．

这项大规模的、当代的、以人口为基础的横断面研究，包括美国6300万例分娩住院病例，得出了4项主要发现。首先，SLE诊断与分娩住院期间CV并发症、先兆子痫和子痫、PPCM、心力衰竭、中风、肺水肿、心律失常、AKI和VTE的较高发生率独立相关。第二，SLE在分娩住院期间与增加的成本和分娩住院时间有关。第三，在美国，SLE患者在分娩住院期间肥胖、多囊症和GD的患病率在15年间有所增加。第四，属于少数民族或民族群体的社会经济因素(包括黑人、西班牙裔、亚洲或太平洋岛民群体)和合并症，如GD、血脂异常、慢性高血压和肥胖，被确定为与SLE患者先兆子痫相关的独立危险因素。此外，收入最高四分之一的SLE患者发生先兆子痫的几率低于收入最低四分之一的患者，拥有医疗保险或医疗补助的患者发生先兆子痫的几率高于拥有私人保险的患者。

首先，我们的研究发现SLE与分娩住院时的急性不良CV并发症独立相关。先前的文献研究结果表明，SLE患者在子痫前期和早产方面的产科结局较差。^17，18，22研究^13，23-26发现慢性炎症状态与子痫前期和长期CV事件的风险增加有关。我们的研究可能是对现有文献的重要补充，因为它发现SLE与急性围生期CV事件相关，这种关联独立于传统危险因素和先兆子痫。

我们推测SLE与急性心血管并发症的关系可能是多因素的。⁹我们的研究为年龄较大、肥胖和肥胖相关共病(包括GD和PCOS)患病率较高的SLE患者的心脏代谢健康提供了见解。可以推测，心脏代谢危险因素患病率的增加可能与这些患者使用类固醇有关，已被证明与CV事件风险增加2倍相关。²⁷值得注意的是，先前评估免疫抑制药物与CV并发症之间关系的研究发现了相互矛盾的结果，一些研究表明，减少狼疮炎症活动可能与有益的结果有关，而另一些研究发现，这些药物与长期的CV并发症发生率较高有关。^9，23，28我们发现，即使在心脏代谢危险因素调整后，SLE与急性心血管并发症独立相关，这表明潜在的炎症活动可能起着主要作用。

在本分析中，我们报告了美国SLE患者的人口趋势。我们的研究发现，在全国具有代表性的数据集中，SLE患者PCOS、GD和肥胖的患病率在15年期间呈指数级增长。此外，在分娩入院期间SLE总体患病率增加的同时，累积CV事件也相应增加。我们的研究支持了先前研究的结果^29，30.报告显示，育龄人群的心血管疾病风险因素增加了200%以上。流行率在时间趋势上的增加也可以解释为，由于过去十年对疾病的更好管理，SLE患者的受孕率增加。据我们所知，我们的研究提供了关于妊娠期SLE人群水平趋势的最新数据，以前没有描述过，可能需要紧急的公共卫生干预。

除了报道与先兆子痫相关的传统危险因素外，我们的研究还发现SLE患者存在显著的种族和社会经济差异。在该人群中，代表性不足的种族和民族群体，包括黑人、西班牙裔、亚洲或太平洋岛民，具有较高的子痫前期风险，与非sle人群中的种族和民族模式相似。³¹同样，收入较高的个体患先兆子痫的几率较低，而有医疗保险或医疗补助的患者患先兆子痫并发症的几率较高。已知社会经济地位与子痫前期相关CV并发症的差异相关，收入较低的孕妇孕产妇死亡风险较高。³²这些发现很可能表明存在潜在的偏见、结构性种族主义，以及缺乏治疗和筛查的社会弱势群体缺乏获得护理的机会。^33，34SLE过早死亡的种族差异已经被描述，³⁵我们的研究现在发现了SLE患者分娩时不良母体CV结局的种族差异。因此，我们的研究结果可能支持采取紧急措施，以满足美国不良后果风险增加的人群未满足的需求，以扭转孕产妇死亡率上升的趋势。

我们的研究结果表明，SLE患者在分娩住院时应被告知发生急性心血管并发症的可能风险。除了高血压、糖尿病、肥胖和血脂异常，由SLE引起的潜在炎症状态也可能需要控制。因此，可能还需要紧急步骤进行孕前筛查，以确定危险因素，并解决肥胖和肥胖相关疾病的预防和治疗，包括多囊症和GD。多学科团队的方法，在风湿病专家的指导下解决潜在的炎症状态，是目前的做法。分娩时持续密切的多学科合作可能与较低的CV并发症发生率相关。³⁶

我们发现，在诊断为SLE的患者分娩时，住院时间和相关住院费用增加。我们假设医院资源使用的增加也可能是住院期间不良CV事件发生率增加的替代因素。此外，SLE并发症是卫生保健系统经济负担的重要来源。例如，2017年的一项研究³⁷据估计，美国SLE的年均直接和间接费用为390万至640万美元。我们的成本分析表明，分娩期间SLE住院的累积成本很高，这可能对决策者有帮助。万博manbetx平台首页

我们的研究有几个优势。我们分析了美国分娩人口的一个大的、多种族的、具有全国代表性的样本。这使我们有足够的统计能力来检查15年期间SLE患者与CV并发症之间的分娩关系。

我们的研究有几个重要的局限性需要考虑。NIS是一个基于管理声明的数据库，它使用ICD-9而且icd -诊断规范;虽然我们使用了不容易出错的诊断代码，但不能排除编码错误。可能存在SLE的低编码和低报告，这可能妨碍准确捕捉该人群中真实的疾病患病率。考虑到SLE患者可能已经升级到更高的护理级别，这可能与更多的诊断测试有关，确定偏差是可能的。由于缺乏特异性，我们无法将重要变量，如分娩时的胎龄、先兆子痫或子痫病史、SLE严重程度或孕前体重指数纳入我们的回归模型ICD-9而且icd -这些诊断的代码。此外，我们无法捕获药物的使用情况，如孕前疾病缓解抗风湿药物。2012年，NIS的方法发生了变化，以改善国家估计，编码实践也发生了变化ICD-9来icd -在2015年第四季度，这可能与2012年或2015年疾病流行率的不同估计有关。然而，我们观察到的趋势在整个研究期间都存在。³⁸随着时间的推移，SLE、肥胖、GD和肥胖的流行趋势可能与更好地捕捉这些诊断相关ICD-9而且icd -编码。然而，心脏代谢危险因素的真实流行率可能被低估了ICD-9而且icd -诊断编码。另一个限制是NIS收集住院病人出院的数据，并且每一次入院都作为一个独立的事件登记。NIS样本不是为了纵向随访患者而设计的，因此不能从本研究中使用的数据集评估长期结果。只有医院分万博manbetx平台首页娩时的信息可用于分析，这对我们的研究有重要意义;例如，PPCM最有可能在分娩后1至4周被诊断出来。此外，与任何观察性研究一样，相关性并不意味着因果关系，应谨慎得出结论。

这项横断面研究发现，在美国超过15年的分娩住院期间，SLE患者的CV并发症(包括先兆子痫、PPCM、中风、肺水肿、VTE和心律失常)发生率高于无SLE患者。此外，在美国分娩住院期间，SLE、与SLE相关的CV并发症、肥胖和相关共病(包括GD和PCOS)的患病率越来越高。我们的研究结果表明，在风湿病专家、心脏病专家和产科医生的配合下，采用多学科方法治疗妊娠SLE患者可能与改善预后有关。此外，需要有针对性的研究来制定预防和管理SLE患者急性和长期妊娠相关CV并发症的最佳策略。

接受出版:2022年9月18日。

发表:2022年11月29日。doi:10.1001 / jamanetworkopen.2022.43388

开放:这是一篇开放获取的文章，根据CC-BY许可证．©2022 Zahid S et al.。狗万体育下载地址JAMA网络开放．

通讯作者:Erin D. Michos，医学博士，MHS，约翰霍普金斯医院心脏病科，600 N Wolfe St, Blalock 524-B，巴尔的摩，马里兰州21287 (edonnell@jhmi.edu)．

作者的贡献:扎希德博士可以完全访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。

概念及设计:扎希德，穆罕默德，可汗，米可斯。

数据的获取、分析或解释:扎西德，瓦西夫，纳齐尔，米科斯。

文稿起草:扎希德，穆罕默德，纳齐尔。

对重要知识内容的手稿的批判性修订:扎西德，瓦西夫，可汗，米可斯。

统计分析:Zahid。

获得资助:Michos。

支持:行政、技术或物质上的支持:默罕默德。

监督:纳齐尔Michos。

利益冲突披露:Khan博士报告说，在提交的工作之外，他还获得了美国心脏协会和国立卫生研究院的资助。Michos博士报告说，在提交的工作之外，他还从阿斯利康、拜耳、勃林格殷格翰、埃斯佩里昂、诺华、诺和诺德和辉瑞收取了个人费用。没有其他披露的报道。

资金/支持:这项研究由约翰霍普金斯大学的Amato妇女心血管健康研究基金资助给Michos博士。

资助者/发起人的角色:资助者在研究的设计和实施中没有任何作用;数据的收集、管理、分析和解释;手稿的准备、审查或批准;并决定将手稿提交出版。