既往乳腺癌患者乳房切除术后伴或不伴重建的监测影像收率：系统回顾和元分析

要点

问题既往患有乳腺癌并接受乳房切除术的患者是否有必要进行监测成像?

发现在这项对16项相关研究的系统回顾和荟萃分析中，对于乳房切除术后重建患者和未重建患者，所有3种成像方式(乳房x线摄影、超声和磁共振成像)的汇总总体癌症检出率均低于乳腺成像报告和数据系统基准。在所有临床场景和成像模式中，与癌症检出率相比，临床隐匿性(不可触及)癌症的发生率较低。

意义这项系统综述和荟萃分析发现，在所有3种成像方式中，临床隐匿性癌症的检出率较低，这表明在乳房切除术后，无论是否重建，都不要使用成像监测。

重要性关于乳腺切除术后的常规影像学监测，目前的指南和临床实践存在差异，主要是缺乏足够的影像学证据。

客观的目的:探讨既往乳腺癌患者在乳房切除术后伴或不伴乳房重建后，影像学监测在癌症检测和间隔癌率方面的有用性。

数据源在pubmed、ISI Web of Science、scopus 3个电子数据库进行全面的文献检索，不受年份限制。手工检索了相关综述和合格研究的参考文献。

研究选择符合条件的研究定义为那些对既往乳腺癌患者在乳房切除术后进行监测成像(乳房x线摄影、超声检查或磁共振成像[MRI])，并提供足够的数据来计算每种监测方法的癌症检出率。

数据提取与综合由2名研究者独立提取数据，并对差异结果达成共识。使用QUADAS-2(诊断准确性研究质量评估-2)模板对研究进行质量评估。采用固定效应和随机效应模型的广义线性混合模型框架，包括监测方法、乳房切除术后重建和监测措施3个变量，对各研究的病例比例进行meta分析。

主要成果及措施对每一项符合条件的研究和研究中的每一种监测成像方法计算了三种结局指标:每1000次检查中的总体癌症检出率(定义为同侧癌症，可触及和不可触及)，每1000次检查中的临床隐匿性(不可触及)癌症检出率，以及每1000次检查中的间隔癌症检出率。

结果总共有16项研究符合荟萃分析的条件。每1000次检查的总癌症检出率为乳房x线检查1.86 (95% CI, 1.05-3.30)，超声检查2.66 (95% CI, 1.48-4.76)， MRI检查5.17 (95% CI, 1.49-17.75)。在无重建的乳房切除术中，每1000次检查中临床隐匿性(不可触及)癌症的发生率(2.96;95% CI, 1.38-6.32)和每1000次检查的间隔癌率(3.73;95% CI, 0.84-3.98)低于每1000次检查的总体癌症检出率(包括可触及和不可触及的病变)(6.41;95% CI, 3.09-13.25)。每1000次乳房切除术和乳房重建的间隔癌率(3.73;95% CI, 0.41-2.73)与每1000次检查的合并癌症检出率(4.73;95% CI, 2.32-9.63)。在所有临床场景和成像模式中，与癌症检出率相比，临床隐匿性癌症的发生率较低。

结论与相关性在所有3种成像方式中，临床隐匿性癌症的检出率低于整体癌症，这对乳房切除术后成像监测的使用提出了挑战，无论是否重建。研究结果表明，在临床实践中，至少在进一步的研究证明相反情况之前，在这种情况下的成像监测是不必要的。未来的研究应考虑在这种情况下使用临床隐匿性癌症检出率作为更临床相关的衡量标准。

对于早期乳腺癌患者，局部治疗一般有两种手术方式:保乳手术(breast- saving surgery, BCS)和乳房切除术，后者可立即、延迟或不进行乳房重建。虽然BCS是最常用的治疗方法，但许多患者接受乳房切除术。^1，2

随着时间的推移，乳房切除术率的趋势存在矛盾的结果，基于人群的研究显示，²减少,^3.，4甚至没有改变⁵的趋势。这种差异可能反映了在手术决策过程中需要考虑几个因素，如临床病理特征、医生和患者相关因素以及个人偏好。⁶无论乳房切除术率的时间趋势如何，在接受乳房切除术治疗的乳腺癌患者中，植入物或基于组织的重建率随着时间的推移稳步上升。^2，7，8

有治疗意图的乳腺癌患者的随访监测策略，旨在早期发现局部复发或全身复发以及对侧乳腺癌。⁹尽管强化随访策略，如实验室检测和定期全身成像，尚未发现能改善患者的预后或生活质量，¹⁰在BCS被公认为具有成本效益的监测方法并在现行国际指南中推荐后，定期进行体检和每年进行乳房x光检查，必要时进行超声检查和乳腺磁共振成像(MRI)。^11-13

然而，对于既往有乳腺癌病史的患者，乳房切除术伴或不伴乳房重建的影像学监测策略存在较大争议。美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network)建议，接受过乳房切除术(包括或不包括乳房重建)的乳腺癌患者不要进行常规成像。¹³然而，美国放射学会(American College of Radiology)将乳房x线照相术或数字乳房断层合成术归类为可能适用于接受乳房切除术和组织重建治疗的乳腺癌患者，但不适用于乳房切除术后植入物重建或不重建。¹⁴当前指南中的这些差异反映了支持或反对乳房切除术后监测成像缺乏足够的证据，并可能解释了为什么乳房成像似乎是当代临床环境中的一种常见做法。^15-17因此，有必要评估在这种情况下乳房成像的临床价值，通过确定临床隐匿性，不可触及的复发的检出率，通过体检可能会错过。

本系统综述和荟萃分析的目的是在总体癌症检出率、临床隐匿性癌症检出率和间断性癌症检出率方面，研究在行乳房切除术和不行乳房重建的乳腺癌患者中监测成像的检出率。

两名研究人员(S.S.和A.V.)使用预先定义的标准独立进行文献检索、数据提取和质量评估补充)．调查人员之间达成了一致意见，以防出现分歧。流行病学观察性研究的元分析(驼鹿)报告指南清单已用于报告本研究。¹⁸

主要目标是使用PICO(人群、干预、比较、结果)模型构建的:人群:既往乳腺癌患者，他们接受了乳房切除术，并进行了乳房重建(植入或自体)BRCA（乳腺癌易感基因1:人类113705；BRCA2:人类600185)接受过乳房切除术(包括或不包括乳房重建(植入或自体)的变异携带者;干预:影像学诊断方法，包括乳房x线摄影、超声检查、断层扫描或MRI监测;比较:未随访影像学监测的患者;结果:总体癌症发病率，临床隐匿性癌症发病率和间断性癌症发病率。

我们排除了非相关人群的研究(除乳房切除术后既往乳腺癌患者或乳腺癌患者以外的人群)BRCA乳房切除术后变异携带者)，不相关的干预(乳房x线摄影、超声、断层合成和MRI以外的监测方法)，不相关的结果(未单独提出每种监测成像检出率结果的研究)，或以英语以外的语言发表的研究。

为了使我们的结果具有可比性，我们计算了每1000次检查中的癌症检出率。主要结局是合并癌症检出率，定义为随访期间任何时间、任何方法检测到的同侧乳腺癌。次要结果是合并间期癌率，定义为在正常成像程序后但在任何后续成像之前检测到同侧癌。

对主要结局进行了额外的分析，排除了影像学方法检测到的即使没有影像学也明确描述为可触及的病变。该结果被定义为仅通过影像学方法检测到的同侧乳腺癌。

我们使用广义线性混合模型框架对各研究的病例比例进行元分析。每项研究的检查总数代表二项式分母。固定的分类效应被建模为虚拟变量，包括监测方法(乳房x光检查、超声检查和乳腺MRI;由于数据不充分，排除了断层合成);乳房切除术后重建(否或否);监测措施(任何癌症、临床隐匿性癌症和间断性癌症)。我们将研究标识符作为随机效应术语，以说明同一研究中多个观察值的使用。我们预先指定了α =时2尾假设检验的显著性阈值。05，因此呈现95% ci。该模型的汇总估计值和95% ci表示为每1000次检查的病例数。

文献检索产生了2858篇文章，其中52篇在阅读标题和摘要后被选为潜在的合格文章。在这52篇可能符合条件的文章中，有16项研究^{16，17，19-32}被认为符合条件并纳入分析。研究选择过程的流程图如图所示图1．

符合条件的研究的特点介绍在表格．在纳入的16项研究中，15项是回顾性队列研究，^{16，17，19-31}第1项是前瞻性队列研究。³²六项研究使用乳房x线摄影作为监测成像方式，^{16，23，28-30.，32}5 .超声检查，^{17，21，24-26}3 .磁共振成像，^{19，20.，27}2例同时进行乳房x线摄影和超声检查。^22，31在符合条件的研究中，监测的时间间隔在6到12个月之间;然而，5项研究没有报告时间间隔。^{20.，27，28，30.，31}

有6项研究包括了接受乳房切除术和重建的患者，^{16，20.，23，27-29}其中8例患者接受了乳房切除术，但未进行乳房再造，^{17，21，22，24-26，31，32}其中2例包括乳房切除术患者，包括或不包括乳房重建。^19，30.

不包括任何研究BRCA变异携带者，而5项研究包括既往乳腺癌患者和BRCA双侧乳房切除术后的变异携带者。^{16，20.，23，27，29}因此，没有单独的数据在潜在的关联的成像方式与BRCA乳房切除术后的变异携带者可以合并，我们的研究结果仅限于非变异携带者BRCA既往乳腺癌的变异携带者接受了乳房切除术。

所有16项符合条件的研究都对诊断准确性研究质量评估-2 (QUADAS-2)模板中的问题进行了评估。表1补充显示每个研究的质量评估。

每项符合条件的研究的患者总数和检查数量以及每种成像方式的癌症检测数量列于补充．纳入合格研究的患者总数在48至874之间，检查次数在58至5117之间。

在每种成像方式下，每1000次检查的总癌症检出率为乳房x线检查1.86 (95% CI, 1.05-3.30)，超声检查2.66 (95% CI, 1.48-4.76)， MRI检查5.17 (95% CI, 1.49-17.75) (图2)．

图3说明了合并检出率，平均超过成像方式，在乳房切除术后没有重建和那些重建。对于乳房切除术不重建，每1000次检查的总癌症检出率为6.41 (95% CI, 3.09-13.25)，而每1000次检查的间断性癌症检出率为3.73 (95% CI, 0.84-3.98)，临床隐匿性(不可触及)癌症检出率为2.96 (95% CI, 1.38-6.32)。

对于乳房切除术和乳房重建，每1000次检查的总癌症检出率(4.73;95% CI, 2.32-9.63)低于乳房切除术后乳房重建患者(图3)．每1000次检查的合并间隔癌率(3.73;95% CI, 0.41-2.73)与在乳房切除重建患者中观察到的汇总癌症检出率相当。每1000次检查中，临床隐匿性(不可触及)癌症的发生率为1.06 (95% CI, 0.41-2.73)。

当影像学检查时可触及的病变被排除在外时，在未重建的乳房切除术患者中，每1000次检查中临床隐匿性(不可触及)癌症的合并率为2.96 (95% CI, 1.38-6.32)，在进行乳房重建的乳房切除术患者中为1.06 (95% CI, 0.41-2.73)。

基于重建和成像方式的合并检出率的亚组分析显示，在接受乳房切除术而不重建的患者中，与所有成像方式的癌症检出率相关的临床隐匿性和间断性癌症率存在较大差异的相似趋势，然而，在接受乳房切除术和乳房重建的患者中，间隔癌的发病率与所有成像方式的合并癌症检出率相当(图4)．对于所有的临床场景和成像方式，观察到临床隐匿性癌症的发生率低于癌症检出率。

监测方法、重建和结果的选择组合的预先指定对比以比值比(or)表示。对于乳房切除术而不重建，隐匿性癌的OR为0.46 (95% CI, 0.30-0.70;P< .001)乘以总体癌症检出率，间隔癌症的OR为0.28 (95% CI, 0.18-0.46;P< .001)乘以整体癌症检出率。然而，乳房切除重建的相应or无统计学意义;隐匿性癌的OR为0.36 (95% CI, 0.08 ~ 1.67;P= .08)乘以总体癌症检出率，间隔癌的OR为2.04 (95% CI, 0.53-7.87;P= 0.17倍的整体癌症检出率。综合不同类型的重建，超声检查的平均检出率为1.43 (95% CI, 0.88-2.33;P= .06)倍，MRI的平均检出率为2.79 (95% CI, 0.44 ~ 17.84;P= 0.15倍，尽管这些比率在统计学上没有显著性意义。

尽管国际指南通常不建议乳房切除术后进行常规成像监测，^11-13这种方法在日常临床实践中仍然相对常见，^15-17主要是因为缺乏足够的证据证明乳房切除术后影像学监测的潜在作用。我们的系统综述和荟萃分析旨在收集这方面的当前证据，以帮助未来对这些国际指南进行审查

证据总结为2种临床情况:接受乳房切除术而不重建的患者和接受乳房切除术而重建的患者。我们对每1000次检查中临床隐匿性癌症检出率(即仅通过影像学方法检测到不可触及病变)使用了临床相关定义，该定义更好地反映了乳房切除术后影像学监测与患者预后的真实临床相关性。事实上，可触及的病变更容易被患者或临床医生发现，任何成像监测可能不会影响先导时间，从而影响预后。³³然而，一个不可触及的病变，在它变得可触及之前通过影像学监测发现，可能缩短先导时间并对预后有潜在影响。

根据目前的证据，在任何临床研究中，成像方式的类型似乎与癌症检出率无关。尽管MRI的平均癌症检出率较高，但我们无法拒绝原假设，即成像方式之间的差异是由于机会变异。然而，在这种不重要的情况下，这并不意味着没有真正的影响，因此需要谨慎。³⁴在接受不同成像方式随访的不同患者队列中，潜在的癌症风险差异也不能排除是选择偏倚的来源。最近的一项荟萃分析调查了乳腺MRI作为有乳腺癌病史患者的监测方法的性能，结论是，证据不足以推荐或反对在这种情况下使用MRI。³⁵该荟萃分析主要包括接受BCS治疗的患者，并使用同侧和对侧癌症的总和来分析检出率，与我们使用乳腺MRI检查的5.17 / 1000的结果相比，其汇总癌症检出率更高。

在我们的分析中，乳房x光检查和超声检查之间比较的综合癌症检出率，反对超声检查在这种情况下的临床价值，支持当前研究的结果，显示超声检查加入乳房x光检查作为一种监测策略似乎与更高的活检率和成本有关。³⁶而不影响敏感性或间隔期癌症发病率。³⁷

在我们的分析中，所有成像方式的汇总癌症检出率低于当前乳腺成像报告和数据系统(BI-RADS)的基准:在普通人群中，每1000次乳房x光检查中有4.7次，在普通人群中，每1000次超声检查中有3.7次，在具有乳腺癌遗传易感的女性中，每1000次乳腺MRI检查中有20次。³⁸进一步支持在这种情况下成像方式的表现不符合临床表现预期的概念。

在未经重建的乳房切除术后的临床监测场景中，临床隐匿性，不可触及的癌症的比率大大低于所有成像方式的癌症检出率。这一观察结果在临床实践中是相关的，因为在研究成像监测的yield时，应该考虑仅通过成像检测到的非可触及的病变，因为可触及的病变在临床中不需要成像就会被检测到。在乳房切除重建后的临床监测中也观察到类似的趋势。因此，乳房切除术后影像学监测的临床价值进一步局限于临床隐匿性、无法触及的癌症的低检出率，而不是BI-RADS基准的高检出率，但仍较低。³⁸癌症检出率。

考虑到间断性癌症发病率，在乳房切除术与重建的临床场景中，间断性癌症发病率与总体癌症检出率相似，而在接受乳房切除术而不重建的患者中则不是这样，其间断性癌症发病率低于总体癌症检出率。这种趋势上的差异可以解释为接受乳房切除术而不进行乳房重建的患者的癌症检出率较高，而不是两种临床方案之间癌症间隔率的真正差异。事实上，两种临床方案之间癌症检出率的数值差异，在接受乳房切除术而不进行乳房重建的患者中检出率较高，可能反映了符合条件的研究之间关于患者和检查数量、监测时间间隔和患者基线特征(年龄、乳腺癌史和癌症)的异质性BRCA变异携带者)，可以在患者队列的基线癌症风险中引入选择偏差。

任何监测策略的目标都是改善患者的预后。虽然研究这方面超出了本研究的范围，但我们能够通过系统回顾来评估影像学监测在这种情况下对预后的潜在作用的现有证据。只有2项患者数量有限的研究得出了监测患者与未监测患者的预后结果，且结果相互矛盾。^15，17沙玛斯等人¹⁵在乳房切除术和重建术后随访任何影像学方式的患者与未影像学作为随访策略的患者之间，未发现总生存率有任何差异。相反，Kim等人¹⁷发现超声诊断为乳房切除术后无症状复发的患者与诊断为有症状复发的患者的总生存率有统计学意义上的差异。考虑到有限且相互矛盾的证据所反映的证据的确定性非常低，以及现有研究的高偏倚风险，乳房切除术后影像学监测与患者预后和生存的潜在关联问题仍未得到答案。

这项研究有几个局限性。首先，符合条件的研究在使用的成像方式、监测间隔和患者队列等几个重要方面都是异质的，因此研究之间的比较具有挑战性。为了克服这个问题，我们使用相同的定义来表达和分析每项研究的结果，以便进行更适当的比较。其次，正如使用QUADAS-2工具所显示的那样，大多数合格研究的质量相对较低，这也影响了当前证据的质量。第三，将乳房x线摄影或超声检查作为成像方式的合格研究队列的纳入期非常宽(几十年)，从而增加了个体研究结果可能受到多年来成像方式改进影响的风险。第四，由于缺乏证据，我们无法研究乳腺断层合成作为一种成像方式在这种情况下的潜在作用。然而，主要基于接受BCS治疗的患者的研究未能揭示乳腺断层合成与乳房x线摄影作为既往乳腺癌患者的成像监测方法相关的任何实质性好处，^39，40而且，对于接受乳房切除术的既往乳腺癌患者来说，结果为何会有所不同，这也没有任何理论依据。第五，其他潜在相关的临床情况，比如BRCA双侧乳房切除术后或植入与自体移植患者的变异携带者，由于符合条件的研究中缺乏证据，无法分别进行总结和讨论。大多数研究纳入了既往患有乳腺癌的患者，而只有少数研究纳入了少数乳腺癌患者BRCA变种携带者。因此，总结了证据BRCA变异载体应谨慎解释。第六，影像学监测与患者预后之间的关系缺乏足够的证据，因此无法得出确切的结论。然而，本荟萃分析中关于癌症检出率的汇总结果可作为在这种情况下影像学监测预期临床价值的代表。

目前关于乳房切除术后影像监测的潜在作用的证据是有限的，难以解释。在所有3种成像方式中，临床隐匿性、不可察觉性癌症的检出率低于整体癌症的检出率，这对在临床实践中使用乳房切除术后的成像监测提出了挑战，直到有更多的研究可用。在这种情况下，未来的研究应考虑使用临床隐匿性、不可察觉性癌症的检出率作为更具有临床相关性的衡量标准。未来的研究还应关注缺乏证据的特定临床情况，并调查影像学监测与预后的关系以及监测策略的成本效益。

接受出版:2022年10月11日。

发表:2022年12月1日。doi:10.1001 / jamanetworkopen.2022.44212

开放:这是一篇开放获取的文章，根据CC-BY许可证．©2022史密斯D等人。狗万体育下载地址JAMA网络开放．

通讯作者:Antonis Valachis，医学博士，医学与健康学院肿瘤系，Örebro大学，Örebro，瑞典(antonios.valachis@oru.se)．

作者的贡献:Valachis博士可以完全访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。史密斯博士和斯珀尔博士对这项工作做出了同样的贡献。

概念及设计:Sepehr Valachis。

数据的获取、分析或解释:所有作者。

文稿起草:史密斯，斯珀尔，瓦拉奇斯。

对重要知识内容的手稿的批判性修订:史密斯，卡拉卡萨尼斯，斯特兰德，瓦拉奇斯。

统计分析:史密斯。

获得资助:Valachis。

支持:行政、技术或物质上的支持:Karakatsanis Valachis。

监督:Karakatsanis Valachis。

利益冲突披露:斯特兰德博士报告说，在提交的工作之外，他还收到了伦特公司的个人费用。没有其他披露的报道。