要点
问题皮肤黑色素瘤的新治疗方法与美国成年人黑色素瘤死亡率(MMR)趋势的变化有关吗?
发现在这项基于人群的横断面研究中,来自1975年至2019年监测、流行病学和最终结果数据库的皮肤黑色素瘤患者的MMR从2013年至2017年有所下降,因为2011年后有了新的有效治疗方案。
意义这些发现表明,MMR下降的趋势与美国食品和药物管理局批准新的有效的黑色素瘤治疗方案有关。
重要性黑色素瘤是皮肤癌死亡的主要原因。在过去的十年中,美国食品和药物管理局(FDA)批准的治疗黑色素瘤的有效疗法已经出现。
客观的回顾美国黑素瘤长期死亡率(MMR)趋势的变化,并确定它们是否与FDA批准新药有任何时间上的联系。
设计、设置和参与者这项横断面研究使用了来自监测、流行病学和最终结果(SEER)数据库的人群数据,并回顾性回顾了1975年至2019年美国人群中成年患者(年龄≥18岁)经年龄调整后的MMR趋势。FDA批准黑色素瘤治疗的时间表也被回顾。数据分析时间为2022年3月15日至8月15日。
曝光评估结果与FDA批准治疗黑色素瘤的药物有关。
主要成果及措施死亡率来自SEER数据库,每100,000 万人口报告,年龄调整为2000年美国标准人口。年度变化百分比(APC)被用来报告长期趋势。
结果在2011年引入更新的治疗方法后(大部分在2013年之后),2013年至2017年,美国的MMR在过去40年里首次显著下降。从1975年到1988年,比率增加(APC, 1.65% [95% CI, 1.30%-2.00%];P<措施)。1988年至2013年MMR无统计学意义上的显著变化(APC, 0.01% [95% CI, - 1.10%至0.12%];P= .85)。MMR从2013年至2017年显著下降(APC, - 6.28% [95% CI, - 8.52%至- 3.97%];P<措施)。
结论与相关性这些发现表明,在过去十年中,有效疗法的可用性与益处相关,并进一步表明,新的药物疗法的使用与美国人群MMR下降相关。这些数据非常令人鼓舞,并支持这种疗法的继续发展。此外,这些治疗的可及性和相关的卫生保健费用需要解决。
黑色素瘤是最致命的皮肤癌,历史上以转移后预后极差而闻名。1,2黑素瘤的发病率持续上升。3.,4增加的发病率归因于皮肤筛查项目,但它们并没有降低死亡率。5-7据估计,全球每年因黑色素瘤死亡的人数为55.7万。8,9传统的治疗转移性黑素瘤的方法是序贯化疗,这与总体生存收益相关。10在过去的十年中,新的和有效的治疗黑色素瘤的疗法已经出现,美国食品和药物管理局(FDA)批准了多种检查点抑制剂,如程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)和细胞毒性t淋巴细胞相关抗原4 (CTLA-4)抑制剂和多种酪氨酸激酶抑制剂靶向v-RAF小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1 (BRAF)突变黑色素瘤。11,12在关键的临床试验中,这些疗法已经显著提高了总生存率。
从历史上看,转移性黑色素瘤与细胞毒性化疗的预后一直很差。然而,随着新疗法的使用,5年总生存率从5%提高到50%以上。13,14脑转移是转移性黑色素瘤患者死亡的一个常见原因,超过50%的患者在一生中发生脑转移。15,16历史上脑转移诊断的中位总生存期约为5个月;然而,目前的治疗已将这些患者的中位总生存期延长至约3年。15使用双重免疫疗法,如ipilimumab-nivolumab,已显示总体5年生存率大于50%,尽管代价是高水平的治疗毒性。17最近,FDA批准nivolumab和relatlimumab(一种淋巴细胞激活基因3 (LAG-3)阻断抗体)用于晚期黑色素瘤患者,这似乎具有更好的毒性。18
考虑到这些治疗与传统化疗相比的巨大益处,人们可以预测其与改善死亡率结果的潜在关联。11本研究使用监测、流行病学和最终结果(SEER)数据库来确定过去40年(1975-2019年)美国人群黑素瘤死亡率(MMR)的趋势,以确定黑素瘤流行病学(特别是MMR)的变化是否与这些新的有效治疗方案的出现有关。
本横断面研究遵循《加强流行病学观察性研究报告》(选通脉冲)报告指引。我们的分析来自回顾性SEER数据,这些数据是公开的,并且是匿名的。参考文献中提供了访问这些数据的链接。因此,根据共同规则,不需要机构审查委员会的批准和患者同意,因为我们使用了与美国国家癌症研究所(US National Cancer Institute)签署的数据使用协议下的公开可获得的未识别数据。
使用SEER数据库回顾了1975年至2019年美国长期年龄调整皮肤MMR趋势,以确定与FDA批准有效治疗的任何时间关联。19患者的入选标准包括18岁或以上并诊断为皮肤黑色素瘤。性别(男性和女性)、种族和民族(黑人、白人和其他种族或民族)的数据从SEER数据库中收集。收集种族和民族数据,以确定死亡率结果的任何种族或民族差异趋势。美国国家癌症研究所的SEER项目发布了美国的癌症统计数据。癌症部位的定义使用SEER死因编码1969+(04/16/2012)。20.
数据分析时间为2022年3月15日至8月15日。SEER数据库中报告的死亡率为每100,000 万人口,年龄调整为2000年美国标准人口。SEER的死亡率数据来源是美国死亡率档案、国家卫生统计中心、疾病控制和预防中心。年变化百分比(APC) 95% CI和P价值被用来报告长期趋势。SEER资源管理程序中报告的APC估计值是使用Joinpoint趋势分析软件(4.9.1.0版本)根据基础费率计算得出的。21双面的P≤.05为差异有统计学意义。审查了FDA批准黑素瘤治疗的时间表,以确定与MMR趋势的任何时间关联。
2013年至2017年,MMR在过去40年里首次出现下降趋势。1975年每10万美国人口的MMR率为2.07 (95% CI, 2.00-2.13), 1988年为2.65 (95% CI, 2.58-2.65), 2013年为2.67 (95% CI, 2.61-2.72), 2017年为2.09 (95% CI, 2.05-2.14), 2019年为2.01 (95% CI, 1.97-2.06)。1975 - 1988年MMR呈上升趋势(APC, 1.65% [95% CI, 1.30%-2.00%];P<措施)。在20世纪70年代,化疗药物被引入治疗黑色素瘤,但由于其边际疗效,在美国人群中没有发现死亡益处。1988年至2013年间MMR无统计学意义上的显著变化(APC, 0.01% [95% CI, - 1.10%至0.12%];P= .85)。在此期间,直到检查点抑制剂(ipilimumab)的引入,才出现突破性的治疗方案BRAF抑制剂(vemurafenib)于2011年上市。渐渐地,免疫疗法成为治疗模式的一部分,在历史上预后不佳的大量预处理患者中给予了前所未有的反应。自2013年以来,随着更多药物和联合治疗的引入,MMR从2013年至2017年显著下降(APC, - 6.28% [95% CI, - 8.52%至- 3.97%];P<措施)。在此期间,无论种族、年龄或性别,所有亚组的死亡率都有统计学上的显著降低。192017年至2019年无统计学意义上的显著下降(APC, - 1.56% [95% CI, - 6.41%至3.55%];P= 53);然而,趋势是下降的。MMR趋势总结在表1.我们回顾了FDA批准黑色素瘤治疗的时间表,新疗法的出现似乎与MMR下降趋势有时间相关性。这些结果总结在表2而且表3.
历史上(2010年以前),化疗药物被用于治疗晚期皮肤黑色素瘤。获益甚微,罕见完全缓解,5年总生存率在2%至6%之间,且治疗与显著毒性反应相关。白介素2随后在20世纪90年代获得批准,反应率低于20%。在21世纪初,不同的化疗药物有一些被证实的活性,但没有总体生存益处被测序。23在此期间,人口死亡率也没有改善。
自2011年以来,几种新的药物获得了FDA的批准,这比以往任何时候都多。我们将首先讨论转移性疾病药物批准的时间表,然后是辅助治疗的批准,并简要讨论主要关注总生存期的相应试验的临床数据。
Ipilimumab是一种抗ctla -4抗体,于2011年被FDA批准用于转移性黑色素瘤。12该批准是基于一项涉及预处理转移性黑色素瘤患者的3期试验结果,显示与糖蛋白100肽疫苗相比,ipilimumab的总体生存期获益(即,10.1个月的ipilimumab[每3周静脉注射3mg /kg] vs 6.4个月的糖蛋白100;风险比[HR], 0.66;P= .003)。12
Vemurafenib,BRAF激酶抑制剂,已被FDA批准用于转移性黑色素瘤BRAFV600E突变是基于一项比较vemurafenib和dacarbazine的3期BRIM-3试验的结果。22vemurafenib组总生存率为84% (95% CI, 78%-89%),达卡巴嗪组总生存率为64% (95% CI, 56%-73%)。即使在化疗进展后改用vemurafenib,更新的分析继续显示vemurafenib组的总生存期获益(中位数,13.6 vs 9.7个月;人力资源,0.70;P<措施)。22
甲磺酸达拉非尼,aBRAF该抑制剂于2013年被FDA批准用于转移性黑色素瘤的治疗BRAFBREAK-3研究结果后V600E突变。23,24即使在达卡巴嗪进展后改用dabrafenib, dabrafenib的5年总生存率为24%,略高于5年后的22%。25
曲美替尼(Trametinib dimethyl sulfoxide)是MEK1和MEK2激酶的变构抑制剂,在2013年获得批准BRAFV600E——或者BRAFv600k阳性晚期黑色素瘤。26曲美替尼vs化疗(紫杉醇或达卡巴嗪)显示曲美替尼组6个月总生存率为81% vs化疗组67% (HR, 0.54;P= .01),即使47%接受化疗的患者转用曲美替尼治疗。26
2014年,pembrolizumab(一种抗pd -1抗体)在KEYNOTE 006随机三期试验中显示出优于ipilimumab(每3周3 mg/kg,共4次)的无进展生存期(PFS)和总生存期以及更低的高级别毒性,被批准用于治疗晚期黑色素瘤。27,285年随访后更新的结果显示,派姆单抗组中位总生存期为32.7个月,伊匹单抗组中位总生存期为15.9个月(HR, 0.73 [P<措施)]。27,28
2014年,nivolumab被批准作为ipilimumab或a难治性疾病患者的二线治疗BRAF与研究者选择的化疗方案(即32% vs 11%)相比,CheckMate 037试验的积极结果表明,该方案的缓解率更高。29,30.后来发表的更新分析并没有显示总体生存效益。29,30.
2015年,FDA批准nivolumab用于未经治疗的转移性黑色素瘤患者BRAF突变。批准是基于CheckMate 066的结果,该结果显示nivolumab与dacarbazine相比的总体生存期和PFS获益。31更新的5年总生存率继续显示优势(即39% vs 17%)。32
2015年,CheckMate 067研究的结果导致nivolumab和ipilimumab联合治疗未经治疗的晚期黑色素瘤患者获得批准BRAFV600突变。33该试验比较了联合方案与nivolumab或ipilimumab单药治疗作为这些患者的一线治疗方案。然而,联合疗法的毒性引起了人们的关注。尼鲁单抗组发生3级或4级药物相关不良事件(DRAE)的患者为16.3%,尼鲁单抗联合伊匹单抗组为55.0%。该研究6.5年随访的更新结果显示,联合组的中位总生存期为72.1个月,尼武单抗组为36.9个月,伊匹单抗组为19.9个月。34
同样在2015年,另外2项比较dabrafenib和曲美替尼的3期临床试验结果(BRAF和MEK抑制剂)联合dabrafenib单药疗法(COMBI-d)和vemurafenib单药疗法(COMBI-v)治疗晚期黑色素瘤BRAFV600E或V600K突变导致了联合疗法的批准。35,36在COMBI-d中,联合治疗的中位总生存期为25.1个月,而单药治疗的中位总生存期为18.7个月。35在COMBI-v研究中,联合治疗的3年随访总生存率为45%,而vemurafenib单药治疗的总生存率为32%。36来自COMBI-d和COMBI-v试验报告的延长生存结果的汇总数据显示,5年的总生存率为34%。37
coBRIM试验比较了vemurafenib和富马酸cobimetinib (BRAF和MEK抑制剂)联合vemurafenib单药治疗BRAFv600阳性的晚期黑色素瘤,并导致该组合在2015年获得批准。38联合治疗的中位PFS更好(12.3 vs 7.2个月)。联合治疗的5年总生存率也更好(31% vs 26%)。39
2015年,OPTiM试验导致病变内talimogene laherparepvec被批准用于手术不可切除的III期或IV期黑色素瘤患者。40-42talmogene laherparepvec组的持续缓解率(持续>6个月)为16.3%,而接受粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子组为2.1%。talmogene laherparepvec和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子随访时间分别为23.3个月和18.9个月,中位总生存期随随访时间延长而增加(HR, 0.79;P= .051)。40-42
2018年,第三次组合BRAF根据COLUMBUS试验的结果,MEK抑制剂encorafenib和binimetinib被批准用于不可切除或转移性黑色素瘤。43这项3期研究的结果发现,接受联合治疗组的中位总生存期为33.6个月,而vemurafenib组为16.7个月(HR, 0.54 [95% CI, 0.40-0.71])。
2019年,开展了CheckMate 511研究,以解决检查点抑制剂组合的毒性问题。55本研究比较了fda批准的尼鲁单抗(1mg /kg +伊匹单抗,3mg /kg)与尼鲁单抗(3mg /kg +伊匹单抗,1mg /kg)。后一种联合治疗显示了更好的安全性,即使在更新的3年随访数据中,两组之间也没有显著的疗效差异。虽然该剂量尚未获得FDA批准,但由于其更好的毒性,已在各个研究所作为首选的联合剂量进行了临床调整。
2020年,atezolizumab(一种由程序性细胞死亡配体1 [PD-L1]抑制剂组成的免疫疗法)联合cobimetinib和vemurafenib被用于糖尿病患者BRAFV600突变阳性黑色素瘤。44基于IMspire150研究的结果,FDA批准atezolizumab、vemurafenib和cobimetinib联合治疗转移性黑色素瘤。3期研究发现,三联疗法的中位PFS为15.1个月vs 10.6个月(HR, 0.78;P= .02点)。中位总生存期不成熟。
最近,在2022年3月,FDA批准了nivolumab和relatlimumab(一种lag -3阻断抗体)用于不可切除或转移性黑色素瘤患者。18该批准是基于RELATIVITY-047随机三期临床试验(联合组vs nivolumab)的结果,该临床试验针对先前未经治疗的晚期黑色素瘤患者。relatliumab和nivolumab组的中位PFS为10.1个月,而nivolumab组为4.6个月(HR, 0.75;P= .006)。总体生存数据尚不成熟。relatlimab-nivolumab组中18.9%的患者发生3级或4级DRAE, nivolumab组中9.7%的患者发生DRAE。
与20世纪70年代左右开始批准的转移性治疗不同,黑色素瘤的辅助治疗直到2011年才被批准。基于4年无复发生存率(RFS) 45.6% vs 38.9%的优势,聚乙二醇化干扰素α -2b是2011年美国癌症III期黑色素瘤联合委员会批准的第一种辅助药物。45没有观察到总体生存优势。随着更有效的免疫疗法的批准,这种疗法通常不被使用。
2015年,伊匹单抗单药治疗(10 mg/kg, 4次)被批准用于手术后区域淋巴结(>1 mm)病变患者的辅助治疗。46此次批准是基于EORTC(欧洲癌症研究与治疗组织)18071试验,该试验显示ipilimumab的中位RFS更长(26.1个月vs 17.1个月;P=措施)。在高剂量下,辅助伊匹单抗治疗与显著的毒性相关;报告了53%的停药率,5例(1%)患者死于DRAE。由于毒性,这种方法不容易使用。46长期随访显示,伊匹单抗组7年总生存率为60.0%,安慰剂组为51.3%。47将剂量从10 mg/kg减少到3 mg/kg,在保持相似疗效的同时降低了停药率。48
2017年,基于CheckMate 238研究中与ipilimumab (10 mg/kg)相比的良好结果,nivolumab (3 mg/kg)获得批准。nivolumab组12个月的RFS为70.5%,ipilimumab组为60.8% (HR, 0.65;P<措施)。49在这项研究的4年更新中,没有看到总体生存优势。然而,持续的RFS获益为52% vs 41% (HR, 0.71;P< .001)。50
不久之后,在2017年,基于COMBI-AD试验的结果,dabrafenib +曲美替尼的联合治疗被批准作为辅助治疗BRAFV600突变阳性III期黑色素瘤。51联合治疗的3年RFS为58%,安慰剂为39%。联合治疗还提高了3年的总生存率(86% vs 77%;Hr, 0.57 [95% ci, 0.42-0.79])。51
根据Keynote-054研究的结果,Pembrolizumab于2019年首次被FDA批准用于完全切除后III期黑色素瘤患者的黑色素瘤辅助治疗。52派姆单抗组的1年RFS率为75.4%,安慰剂组为61.0% (HR 0.57;P<措施)。无论PD-L1状态如何,都能看到益处。523.5年随访继续显示支持派姆单抗的RFS为59.8% vs 41.1% (HR, 0.59 [95% CI, 0.49-0.70])。53
最近在2021年,在KEYNOTE-716 3期研究结果公布后,派姆单抗被批准作为完全切除的高风险II期疾病(IIB期或IIC期黑色素瘤)的辅助单药治疗。54在这项研究21个月的第二项中期分析中,两组均未达到RFS,但与安慰剂(24%)相比,派姆单抗治疗的患者首次疾病复发或死亡率(15%)更少(HR, 0.61 [95% CI, 0.45-0.82])。54黑色素瘤和BRAFV600突变是使用靶向疗法和免疫疗法治疗黑色素瘤最有效的序列,仍在继续研究中。56-58
在这项研究中,我们回顾了过去40年(特别是1975年至2019年)美国人群的MMR趋势,重点关注MMR与不断变化的黑色素瘤治疗模式。在2011年引入更新的治疗方法后(主要是在2013年之后),2013年至2017年美国MMR显著下降。这可能反映了过去十年中有效疗法的可用性带来的好处。事实上,即使是老年人群(例如75岁的老人)患黑色素瘤的寿命也更长,这支持了这些疗法在老年人群中被良好地耐受和成功地使用。
尽管在黑色素瘤治疗方面取得了这些重要进展,但对许多患者(如农村地区)来说,最佳护理和治疗可及性的障碍仍然是一个问题。59此外,现代疗法的成本可能难以实现普遍治疗。未来的方向除了开发新的药物外,还需要解决治疗获取问题。
我们的研究的优势在于它的大样本量来自公开可用的SEER数据库,这是可推广到美国人口。这些数据包括在大多数随机临床试验中没有很好代表的老年和社会经济上处于不利地位的患者。
然而,这项研究也有局限性。作为一项回顾性研究,它容易存在未解决的混杂因素以及来自SEER数据库的固有选择偏差,并且缺乏对照人群。SEER数据库没有关于个别患者的临床和化疗数据的信息,如果有的话万博manbetx平台首页,可以用来得出更明确的结论。
新的和创新的黑色素瘤治疗方法的有效性可能体现在过去十年中人口水平的黑色素瘤死亡率的显著和统计上的显著下降。这些数据非常鼓舞人心,支持了此类疗法的持续发展。需要支持解决这些治疗的可及性和卫生保健费用问题的方法。
接受出版:2022年10月20日。
发表:2022年12月6日。doi:10.1001 / jamanetworkopen.2022.45269
开放:这是一篇开放获取的文章,根据CC-BY许可证.©2022 Kahlon N等人。狗万体育下载地址JAMA网络开放.
通讯作者:Navkirat Kahlon,医学博士,公共卫生硕士,托莱多大学医学系血液学和肿瘤学部,托莱多大学医学和生命科学学院,3000阿灵顿大街,托莱多,OH 43606navkiratkaurpannu@gmail.com).
作者的贡献:Kahlon博士可以完全访问研究中的所有数据,并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。
概念及设计:Kahlon, Najib, Abuhelwa, Burmeister。
数据的获取、分析或解释:Kahlon, Doddi, Yousif, Sheikh, Abuhelwa, Burmeister, Hamouda。
文稿起草:Kahlon, Doddi, Yousif, Najib, Sheikh, Abuhelwa, Burmeister。
对重要知识内容的手稿的批判性修订:Kahlon, Doddi, Yousif, Sheikh, Abuhelwa, Burmeister, Hamouda。
统计分析:Kahlon, Sheikh, Abuhelwa, Burmeister, Hamouda。
支持:行政、技术或物质上的支持:Yousif, Sheikh, Hamouda。
监督:卡隆,纳吉布,谢赫,哈姆达。
其他(制作图表和文献综述):Doddi。
利益冲突披露:Hamouda博士报告说,他从波士顿医疗保健协会获得了酬金,并从拜耳、免疫疫苗公司和路德维希癌症研究所获得了研究资金。没有其他披露的报道。
资金/支持:出版费用由托莱多大学医学和生命科学学院医学系血液学和肿瘤学部门的研究基金支付。
资助者/发起人的角色:资助者在研究的设计和实施中没有额外的作用;数据的收集、管理、分析和解释;手稿的准备、审查或批准;并决定将手稿提交出版。
会议介绍:这项研究在美国临床肿瘤学会年会上以在线摘要的形式发表;2022年6月3日至7日;芝加哥,伊利诺斯州。
数据共享声明:看到补充.
附加信息:万博manbetx平台首页SEER数据库中的大多数更万博manbetx平台首页新信息在2022年7月23日或之前进行了审查,并已进行了讨论。稿件中所有信息和万博manbetx平台首页资料均为原创。统计数据是使用公开的SEER Explorer应用程序生成的。