要点
问题多少应该接触到精子卵母细胞,在辅助生殖技术周期减少未使用的胚胎的数量,同时优化活产的概率?
发现在这个国家基于注册的诊断研究中,66.2%的周期比38年年轻患者中,检索不到所有的卵母细胞可能接触到精子减少未使用的胚胎的数量,同时优化活产的概率。
意义这些发现表明,开发了预测工具可以减少创建的未使用的胚胎的数量并立即解决当前病人和临床问题。
重要性盈余冻存胚胎体外受精患者构成挑战和诊所;罗伊诉韦德案推翻,一些州可能认为非法丢弃剩余的胚胎,从根本上改变体外受精实践。一个以证据为基础的工具将有助于限制剩余胚胎创造。
客观的制定预测工具,以确定有多少卵母细胞应该接触到精子创造胚胎保存活产的机会同时最小化剩余胚胎。
设计,设定和参与者这个诊断研究数据从诊所的社会成员用于辅助生殖技术临床结果报告系统在2014年到2019年之间。总共410 719 卵母细胞的检索和460 577胚胎移植周期从311年 237例年龄在18岁到45岁之间谁先发起他们的卵母细胞刺激周期1月1日,2014年,和2019年12月31日包括在内。从2022年2月到6月的数据进行了分析。
曝光女性患者的年龄,她们血液中的抗苗勒氏管激素水平,减少卵巢储备功能诊断,检索的卵母细胞数量,和国家诊所所在地包含在最终的模型。
主要结果和措施该算法是基于3模型与结果:(1)天的转移;(2)检索卵母细胞的比例,成为可用的囊胚;(3)所需数量的胚泡移植1活产发生。
结果年龄中位数(差)刺激周期开始是35(29-32)年和检索的值(差)的卵母细胞数量是10(6 - 17日)。建议所有的卵母细胞的可能性受到精子随着年龄的增加;只有不到20.0%的患者中检索比32年年轻的和超过99.0%的检索患者年龄超过42年收到的建议,所有的卵母细胞是精子。在周期建议暴露不到所有的卵母细胞,中值(差)数字推荐1出生7卵母细胞(7 - 8)患者不到32岁,8(7 - 8)患者32至34岁,和9(9 - 11)患者35到37岁。
结论和意义在这个诊断研究的体外受精周期、预测工具是帮助临床医生在决定开发的最优数量的卵母细胞暴露于精子,减少创建的未使用的胚胎的数量和病人与医师立即解决当前问题。
辅助生殖技术(ART)周期的数量每年进行继续攀升,2019年全世界超过250万周期执行。1作为艺术的效果已经大大提高了在过去的几十年里,越来越多的优质胚胎被创建在每个周期中,用更少的胚胎和活产是可以实现的。单胚胎转移的比例在美国从2010年周期的18.2%上升到77.3%在2019年的周期。2因此,优质胚胎不转移通常冷冻保存以备后用。然而,许多这些胚胎都最终没有使用。在分析超过400 000艺术周期在美国在2004年至2013年之间,克里斯蒂安森et al3发现共有954 548胚胎冻存和超过120万的胚胎没有随后转移。患者必须选择丢弃的胚胎,捐赠的胚胎学实验室为教学目的,捐赠给另一个病人,或者支付存储永久的胚胎。病人可以对这个决定感到矛盾,所以继续支付无限期存储冻存胚胎。4- - - - - -9
盈余冻存胚胎也为艺术诊所陷入两难处境。随着冻存胚胎的数量增加,诊所面临后勤和财务紧张不得不无限期储存胚胎而努力接触病人的处理指令。10最近,美国生殖医学协会的伦理委员会更新了其指导方针在无人认领的胚胎,强调金融和多余胚胎决定挑战提高病人和艺术项目。11
最后,新的问题出现了关于剩余的胚胎。艺术之间存在巨大的不确定性临床医生在美国如何美国最高法院最近决定在罗伊诉韦德案会影响他们如何管理盈余的胚胎。裁决推翻了,许多州正在考虑“人权法案”,试图在受精定义人生的开始。如果发生这种情况,艺术诊所可能担心潜在的法律风险参与处理或丢弃剩余的胚胎。这些担忧可能对艺术实践,产生重大影响和创造艺术诊所可能希望限制胚胎由于潜在的法律含义。
限制剩余胚胎的数量的一个策略是限制创建的胚胎的数量放在第一位。这可以通过限制数量的卵母细胞发生接触到精子和冷冻或丢弃未曝光的卵母细胞。尽管剩余胚胎的认识日益严重的问题和卵母细胞玻璃化的选项,每当前标准的护理,诊所公开所有精子卵母细胞(与传统受精或胞浆内精子注射)在一个艺术周期,因为目前没有验证方法诊所可以确定有多少卵母细胞试图施肥优化病人的结果。当然,并不是所有的卵母细胞暴露于精子导致转移胚胎并不是所有胚胎转移导致出生。
回答病人的请求和临床医生寻求限制创建的剩余胚胎的数量,我们解决这个地区缺乏循证指南通过开发一个预测算法根据病人和艺术周期特征。这个预测算法可以帮助临床医师在决定最优数量的卵母细胞暴露于精子。最优数量的定义是足够的精子卵母细胞暴露于保持活产的机会同时最小化剩余胚胎的数量。我们的假设是我们可以开发一个算法,将提供一个合适的估计最优数量的卵母细胞暴露于精子。这些知识的时候受精将允许患者和临床医生优先减少多余胚胎的数量时,他们的决策过程是一种元素。
这项研究是阿默斯特学院的机构审查委员会批准,辅助生殖技术协会(SART)研究委员会豁免的具体项目的知情同意作为现有的辅助数据分析鉴定数据库构成最小的风险。本研究遵循透明报告个人的多变量预测模型预测或诊断(三脚架)报告指南。我们使用的数据来自国家SART临床结果报告系统(10)。关于SART歌珥都包含在全部细节补充1。病人开始他们的第一个刺激周期在1月1日,2014年12月31日,2019年,至少有1卵母细胞中都有资格列入研究。循环使用捐赠的卵子或妊娠载体被排除在外。周期,打算用还是用胚胎植入前的基因筛查也被排除在外。
算法是在多个阶段开发:首先,预测转移的一天(每天3或5)。那些预测第三天转移(如患者不良预后考虑年龄或检索的卵母细胞数量),建议将所有精子卵母细胞。第二,那些第五天预测转移,估计2单独的终点:(1)预期的检索卵母细胞比例收益率可用胚泡在第五天转移计划周期;和(2)转让所需的预期数量的胚泡1出生第五天之间发生转移。
比例的预测(1)和(2)(预期所需的胚泡数量除以预期的检索卵母细胞比例将成为可用胚泡)产生精子的预测数量的卵母细胞暴露在第五天转移。为胞浆内精子注射(ICSI)周期,这个比例是乘以0.70,以反映这一事实,平均70.0%的检索卵母细胞成熟。天花板函数应用到比率(或比×0.70,ICSI)周期为最终的预测产生整数。
提供一些直觉的比率计算,考虑这个假设的例子。假设,对于典型的病人预后良好在给定的诊所,检索到的卵母细胞的比例,成为可用的囊胚是40.0%,和胚泡的数量转移周期为一个病人(出生之前发生,或停止治疗之前)是4或更少的胚泡对大多数患者预后良好。然后,有人会计算,10应该接触到精子卵母细胞(4囊胚需要÷0.40率= 10)产生4可用胚泡。剩下的可以玻化成熟的卵母细胞。算法执行类似的计算,而是使用整体的囊胚率和囊胚转移数量诊所,我们的目的是为了获取更精确的估计为一个特定的病人根据它们各自的特点。清洁和完整的数据分析可以在2022年2月,从2022年2月至6月进行了分析。R版本4.1.0(统计计算的R项目)是用于分析。12
鉴于之前使用这个预测工具的目的是为了使卵母细胞受精,只有病人和循环特性已知的在这一点上的治疗被认为是预测模型。四组潜在的预测因子被认为是对于每一个终点,和最终的协变量集被选为有意义的最小集合预测性能(参见eMethods 2增加补充1协变量的完整的考虑)。最终的模型包括女病人年龄、状态诊所所在地,她们血液中的抗苗勒氏管激素(抗苗勒氏管激素)水平,减少卵巢储备功能诊断,以及检索的卵母细胞数量。
患者的立场的SART歌珥随机分离成大小相同的训练和测试数据集。相对应的检索和转移患者在训练集用于开发模型。相对应的检索和转移病人在测试集被用来评估模型在预测新病人。
这是标准的做法在大多数艺术诊所进行新鲜胚胎移植受精后5天,在这段时间里,一些胚胎的比例应该成为囊胚,包含约100个细胞,细胞分化成一个内细胞团,变成胎儿,和滋养外胚层细胞,成为胎盘。转移发生在5天或后作为第五天(囊胚)转移。一些艺术实践也可以考虑一个胚胎移植2、3或4天受精后患者预后不良(那些预计将有一个低数量的卵子或胚胎或年龄较低有关出生)的可能性。这些转移作为第三天(胚胎)转移。逻辑回归模型用于计算一天5的概率转移,并选择概率阈值为0.75分类预测,每天3或5转移。一个解释关于阈值决定,以及不同的阈值和模型的操作特点,包括eMethods, eFigure 1, eFigure 2补充1。
检索到的卵母细胞的比例,成为可用胚泡被计算为胚泡的数量的总和转移和囊胚冷冻的数量除以检索卵母细胞的数量。囊胚冷冻保存标准包括程度的扩张(胚泡的大小)和质量分数的内细胞团(细胞发育成胎儿)和滋养外胚层(细胞发展成胎盘)。成熟卵母细胞的数量和卵母细胞暴露于精子的数目没有数据在萨尔歌珥。模型的操作特征被认为是在这个比例估计,包括最后的模型,包括在eMethods eTable 1补充1。
胚泡的数量1活产转移到发生在病人级别上定义了加法的胚泡转移总数在病人的治疗周期,直到第一个观察活产。患者囊胚转移但没有考虑right-censored活产观察。几种不同的生存预测模型被认为是胚泡的数量转移(时间),直到1出生(事件)发生(eMethods补充1)。最后预测是胚泡的平均数量估计来自生存加速失效时间模型。
在311 237例年龄在18岁到45岁开始他们的第一次刺激周期在1月1日,2014年12月31日,2019年和410年至少有1的卵母细胞中, 719摘取卵母细胞周期产生460 577胚胎移植周期。年龄中位数(差)刺激周期开始是35(29-32)年和检索的值(差)的卵母细胞数量是10(6 - 17日)(表1)。艺术是排卵障碍最常见的原因(154 612[37.6%])和男性因素不育(142 149 [34.6%])。大部分的胚胎转移(365 630[73.2%])发生在第五天或之后,837年和167年 (69.7%)第五天转移或冻结周期胚泡,而不是早期胚胎,冻结。
年轻,更高的抗苗勒氏管激素水平,更高的检索的卵母细胞数量,没有诊断卵巢储备下降增加一天5的概率转移。例如,在卵母细胞中检索人口的研究中,患者将有一天5转让以下利率:83.9%的患者年龄小于32年,75.2%的患者32至34年,58.2%的患者35 - 37年,33.8%的患者38 - 40年,16.5%的患者41 42年,7.9%的患者年龄超过42年(图)。同样, 358名(14.8%)患者抗苗勒氏管激素水平小于1 ng / mL vs 58 999(90.8%)患者抗苗勒氏管激素水平4 ng / mL或更大的预测有一天5转移。
(差)的预测中值检索卵母细胞的比例将成为可用胚泡为0.30 (0.2 - -0.33)。中值(差)随年龄增加而降低,从0.31(0.28 - -0.33)比32年年轻患者为0.21(0.16 - -0.25)病人42岁以上。
胚泡的预测数量转移到1活产的结果随着年龄的增长而增加。中值(差)预测患者将有一天5转移为2.1(1.9 - -2.2)胚泡比32年,年轻患者为2.2(2.0 - -2.3)患者32至34岁,2.5(2.4 - -2.7)患者35到37岁,3.3(3.1 - -3.6)患者38 - 40岁,5(4.7 - -5.4)患者41岁到42岁,和6.8(6.4 - -7.3)病人42岁以上。
总体而言,43.4%的卵母细胞的检索研究第三天转移人口预测,并在此基础上,将所有的卵母细胞精子会推荐。其余57.6%的周期预计为第五天转移继续下一阶段评估卵母细胞暴露于精子的数量。的病人将有一天5转让、中值(差)的卵母细胞暴露于精子数量1出生7(7 - 8)卵母细胞比32年年轻患者,8(7 - 8)患者32至34年来,和9(9 - 11)患者35到37岁(表2)。
总的来说,196 268(47.8%)卵母细胞的检索研究人口表示试图卵母细胞受精少于检索的卵母细胞数量。这个数字不同年龄,超过77 761比32岁年轻患者(80.0%)和724年(< 2.0%)对患者41岁到42岁。如果所有的病人在测试设置使用了这个工具,990 394少精子卵母细胞会被暴露。
我们开发了一个交互式网站13临床医生和病人可以用来计算推荐的卵母细胞暴露于精子数量根据这个算法。这个交互式工具另外想要的孩子的数量占结果从一个卵母细胞刺激周期和单一妊娠怀孕/怀孕最后预测乘以所期望的孩子的数量。2网站的病人用例的一个例子是包含在eFigure 3补充1。
在这个诊断研究中,支持病人和临床医师希望限制剩余胚胎的创造,我们开发了一个基于证据的预测工具来确定有多少应该接触到精子卵母细胞优化生活出生率但最小化剩余胚胎的数量。检索的结果表明,卵母细胞比人数少可以接触到精子得到1出生在超过一半的艺术刺激周期比38岁,年轻患者中约20.0%的刺激周期患者38 - 40岁。几乎所有患者年龄超过40年,所有应该接触到精子卵母细胞检索。
据我们所知,没有之前文学试图决定如何限制卵母细胞暴露于精子的数量减少多余胚胎的数量。最近的研究调查预测囊胚形成率确定类似预测我们的胚泡模型,包括女病人的年龄和数量的卵母细胞(成熟)。14- - - - - -16然而,这些研究是基于数据从一个诊所用一个相当小的样本容量(107、520和4205名患者)。罗伯逊等15开发了一个模型来预测病人的可能性的胚胎转移或冻结一天5,类似于我们的第一个模型终点。他们发现了检索的卵母细胞数量、患者年龄、不孕诊断预测一样重要,与我们确认在我们的模型的预测一致。
艺术从业者和病人可能会犹豫是否要使用预测工具的新奇的概念试图更少的卵母细胞受精。在过去,单胚胎移植(集)的建议,他们做起当第一个建议来限制多胎妊娠的数量。反对派强大是因为认为担心会降低出生率,和偏爱多个怀孕不怀孕。然而,越来越多的研究证明的有效性设置和随着时间的推移,实践开始发生变化,2019年美国77.3%的转移。2同样,我们希望在发展中这种预测工具,它将解决的立即需要患者和临床医生关心创建多余胚胎。我们以证据为基础的估计应该接触到精子卵母细胞的数量将减少多余的胚胎的数量需要长期存储。理想情况下,使用这个工具将激励研究确定卵母细胞特征与更高质量的胚胎,我们对第二代移动科学可以让一个算法来预测不仅有多少应该接触到精子卵母细胞,但精子卵母细胞暴露。
我们的研究有几个优点,包括使用一个大的国家数据库捕获超过90.0%的美国艺术周期。SART歌珥注册中心包含大量的变量,我们可以考虑一些已知和潜在的重要prefertilization预测模型。由于大样本的大小,我们可以把许多预测模型没有遇到收敛性错误。
我们的研究有一定的局限性,包括缺乏成熟的卵母细胞的数量的信息。万博manbetx平台首页在使用胞浆内精子注射周期,只有成熟的卵母细胞注射精子。检索卵母细胞的比例,成为可用胚泡提供了一个低估的成熟卵母细胞的比例,成为可用胚泡并导致高估了卵母细胞暴露在ICSI精子数量的周期。我们试图通过占比例乘以0.70 ICSI周期。然而,在成熟的卵母细胞的数量信息万博manbetx平台首页检索将会提供了一个更准确的估计。
病人和艺术诊所陷入复杂的迅速变化的联邦和州的法律。目前尚不清楚病人自主权为个人决策有关使用、存储、和/或丢弃的胚胎将是可能的。当前的政治环境可能会迫使转换的艺术实践中创建的胚胎的数量必须最小化,以避免丢弃或放弃的胚胎。临床医生将不得不考虑临床成功,物流,和金融实践多次卵子解冻,受精,转移对个人自治的法律含义和损失对剩余的胚胎。我们诊断研究允许患者和临床医生的工具减少胚胎创造如果他们认为它适合他们的实践设置和个人偏好。
发表:2022年11月13日。
发表:2023年1月3日。doi:10.1001 / jamanetworkopen.2022.49395
开放:这是一个开放的分布式根据文章CC-BY许可证。©2023柯瑞亚KFB et al。狗万体育下载地址《美国医学会杂志》网络开放。
通讯作者:凯瑟琳•科雷亚博士阿默斯特学院、数学与统计学系博士31四边形,AC # 2239,阿默斯特,马01002 (kcorreia@amherst.edu)。
作者的贡献:柯瑞亚博士已经完全访问所有的数据研究和负责数据的完整性和数据分析的准确性。
概念和设计:科雷亚是Missmer Weinerman,罗西。
数据的采集、分析或解释:科雷亚是Weinerman,金斯伯格,罗西。
起草的手稿:科雷亚是罗西。
关键的修订手稿的重要知识内容:所有作者。
统计分析:专题。
获得资助:专题。
行政、技术或材料支持:罗西。
监督:Missmer Weinerman,金斯伯格,罗西。
利益冲突的披露:马萨诸塞州总医院生物统计学博士专题报道收到赔偿作为顾问研究部门与体外受精外提交的工作。Missmer博士报道收到AbbVie资助机构,个人费用从AbbVie服务顾问委员会,个人费用从罗氏服务顾问委员会,和个人费用从雅培圆桌会议参与外提交的工作。金斯伯格博士报道的美国生殖医学学会副主席,2025年当选总统。没有其他信息披露报告。
资金/支持:这项工作是由美国国家卫生研究院,尤尼斯•肯尼迪•施莱佛国立儿童健康和人类发展研究所(批准号1 r03hd102518-01a1)。
资助者的角色/赞助商:资金没有参与这项研究的设计和实施;的收集、管理、分析和解释数据;准备、审查或批准的手稿;并决定提交出版的手稿。
数据共享声明:看到补充2。
额外的贡献:作者感谢了辅助生殖技术协会(SART)的数据集,以及所有SART成员提供临床信息SART临床结果报告系统数据库供病人使用和研究人员。万博manbetx平台首页没有SART成员的努力,这项研究就不可能。