要点
问题是肿瘤突变负担(三甲)与结果在局部晚期患者不可切除的非小细胞肺癌(NSCLC)接受明确的放化疗和consolidative durvalumab吗?
发现队列研究的81例局部晚期非小细胞肺癌患者接受明确的放化疗和consolidative durvalumab, TMB-high地位与显著提高24个月局部区域失败和24个月无进展生存。
意义这些发现表明,患者不可切除的局部晚期非小细胞肺癌高三甲的风险减少了局部故障和改善无进展生存与明确的放化疗治疗后和consolidative durvalumab。
重要性添加consolidative durvalumab放化疗疾病控制和改善生存在局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。然而,这仍然是一个需要识别生物标志物为应对这一疗法使风险适应性和个性化。
目标评估是否三甲或其他变体与辐射相关的反应也与结果有关的放化疗后和辅助durvalumab患者局部晚期不可切除的非小细胞肺癌。
设计,设定和参与者这个队列研究包括连续患者不可切除的局部晚期非小细胞肺癌治疗放化疗和辅助durvalumab 2013年11月至2020年3月曾预期全面的基因组分析。本研究在多点三级癌症中心完成。中位数(差)随访时间为26岁(21-36)个月。从2022年4月到10月进行了统计分析。
曝光患者分为TMB-high(≥10突变/ megabase(吨/ Mb))和TMB-low(< 10吨/ Mb)组和另外评估的存在体改变辐射电阻(KEAP1/NFE2L2)或辐射敏感性(DNA损伤修复途径)。
主要结果和措施主要的结果是24个月本地区域失败(探测器)和无进展生存(PFS)。
结果在这个队列研究的81例(46[57%]男性病人;年龄中位数(范围),67年(45 - 85)年),36例(44%)有TMB-high肿瘤(≥10吨/ Mb)。TMB-high vs TMB-low肿瘤患者有显著较低的24个月的探测器(9%(95%可信区间,0% - -46%)和51%(95%可信区间,36% - -71%);P=措施)和改进的24个月PFS(66%(95%可信区间,54% - -84%)和27%(95%可信区间,13% - -40%);P= .003)。24个月的探测器为52%(95%可信区间,25% -84%)患者KEAP1 / NFE2L2改变肿瘤为27%(95%可信区间,17% -42%)患者KEAP1 / NFE2L2野生型肿瘤(P= . 05)。考克斯分析,只有三甲地位与探测器(危险比[HR], 0.17;95%置信区间,0.03 - -0.64;P= .02点)和PFS (HR 0.45;95%置信区间,0.21 - -0.90;P= 03)。肿瘤组织学、疾病阶段,东部合作组状态,细胞程序性死亡配体- 1表达和致病KEAP1 / NFE2L2,喀斯特,DNA损伤修复途径变化没有显著相关探测器或PFS。
结论和意义在这个队列研究,TMB-high地位是与改善了局部控制和PFS的放化疗和辅助durvalumab。三甲地位可能促进risk-adaptive辐射策略不可切除的局部晚期非小细胞肺癌。
添加consolidative durvalumab放化疗(cCRT)改善疾病控制和生存患者局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)。1然而,这仍然是一个需要识别生物标志物为应对这一疗法使风险适应性和个性化。
在晚期非小细胞肺癌肿瘤突变负担(三甲)是一个生物标记的免疫抑制剂检查站(ICI)临床效益独立于细胞程序性死亡配体1 (PD-L1)表达式。数据支持增加受益于更高的三甲疾病患者中艾多酷2- - - - - -5导致了第一个美国食品和药物管理局(FDA) histology-agnostic批准程序性细胞死亡1 (PD-1)治疗实体肿瘤患者高三甲(≥10突变/ megabase(吨/ Mb))。6之间有趣的是,我们最近发现高三甲和改善当地的区域控制术后放疗患者没有ICI接触,支持三甲辐射敏感性的生物标志物。7然而,三甲尚未强劲评估局部晚期疾病患者接受cCRT和durvalumab。8
致病性改变KEAP1 / NFE2L2通路被赋予抗放射治疗,9- - - - - -12虽然我们以前发现cCRT和durvalumab患者KEAP1 / NFE2L2改变肿瘤的风险减当地失败而收到cCRT孤单。13在这项研究中,我们试图评估这个发现更大的患者群和更长时间随访和提高分析的灵敏度比较患者功能重要的致病性改变OncoKB分类。OncoKB是第一个FDA-recognized肿瘤突变数据库14和包含以证据为基础的分类对体细胞变异的功能意义和结构的改变。15我们也试图评估的相对结果致病性改变DNA损伤修复途径(DDR),这是假设,以减少细胞修复辐射诱导的DNA损伤的能力,从而增加对放射治疗的敏感性。16,17此外,DDR变化可能会增加对免疫抑制检查站。18
在这个分析中,我们全面评估三甲和肿瘤genomic-alterations与辐射敏感性之间的III期非小细胞肺癌患者接受cCRT和durvalumab曾经历了未来的全面的基因测试。识别基因生物标记物可能导致治疗个性化,我们比较了局部疾病控制和无进展生存(PFS)患者TMB-high vs TMB-low肿瘤和肿瘤患者和没有改变假设赋予应对放射治疗。
我们回顾了连续患者美国癌症联合委员会第八版III期非小细胞肺癌治疗2013年11月至2020年3月接受curative-intent cCRT紧随其后consolidative durvalumab接受全面的组织,下一代测序与纪念斯隆Kettering-Integrated突变分析的可行的癌症(MSK-IMPACT)。19组织对测序得到的原发病治疗开始之前。本研究的所有方面的制度审查委员会批准。要求获得知情同意放弃了这种分析研究参与者由于最小风险和获得同意的不切实际,之前和所有数据鉴定分析。本研究遵循加强流行病学的观察性研究报告(选通脉冲)报告指南。20.
标准一直前所述预处理的评估和治疗。13短暂,所有患者治疗之前进行体检;计算机断层扫描(CT)扫描的胸部,腹部和骨盆;全身氟18氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(PET);和磁共振成像。患者接受curative-intent放射治疗与标准分馏(2 Gy /分数),通常总剂量60 Gy(范围,54 - 66 Gy)。治疗计划包括一个四维CT模拟。患者治疗与含铂双重化疗并发与辐射,其次是consolidative durvalumab每2周(10毫克/公斤)长达12个月,临床显示。与胸部CT成像条件的执行每2到4个月或更频繁的临床需要。所有疑似患者的疾病进展进行了PET / CT的成像和活检时可行的。病人没有biopsy-proven复发有压倒性的证据表明复发和治疗。
年龄、性别、舞台、组织学类型、吸烟史、东部合作肿瘤组(ECOG)性能状态,PD-L1表达式,三甲,改变状态和时间收集durvalumab从放疗结束的开始。任何患者自我报告之前列为ever-smokers吸烟史。总从临床医生获得肿瘤体积轮廓在轴向CT扫描计划用于放射治疗。根据OncoKB肿瘤改变被分类。只有改变分类功能显著的OncoKB被包括在这个分析中。14,15,21,22肿瘤患者窝藏OncoKB-designated功能显著改变(包括突变、放大和结构重组)的辐射抗性基因KEAP1或NFE2L2被认为是作为一个群体,如前所述,10- - - - - -13和被称为KEAP1 / NFE2L2改变的疾病。肿瘤患者窝藏OncoKB-designated功能显著改变上市DDR通路基因(包括DNA检查点,Fanconi贫血,和同源重组)也被视为一组18和被称为DDR-altered疾病(eTable 1补充1)。此外,其他基因,包括致癌基因,司机被评估为所示图1。
TMB-high被定义为10吨/ Mb或更高版本和TMB-low被定义为不到10吨/ Mb。这些类别是一致的几个随机试验中使用的那些先进的肺癌23- - - - - -25和通过FDA histology-agnostic anti-PD-1治疗实体瘤批准。6
PFS和地区性失败(探测器)定义从一开始放疗,直到疾病进展或死亡。患者在第一次审查进程的事件。
患者之间的基线特征TMB-high使用χ和TMB-low组比较2测试中,费舍尔准确或Wilcoxon测试。病人和肿瘤之间的关系特点和成果包括探测器和PFS使用Cox比例风险模型进行评估。PD-L1被评估为分类变量(≥1%表达或表达≥50%)。PD-L1表达式测试/机构标准使用E13N抗体与免疫组织化学(细胞信号技术),如前所述。7免疫组织化学与PD-L1 E1L3N克隆从细胞信号验证PD-L1 22 c3 pharmDx和发现提供高度整合的免疫组织化学染色结果NSCLC活检样本。26
kaplan meier分析被用来估计总生存期(OS), PFS、探测器和比较探测器和PFS结果TMB-high和TMB-low肿瘤患者与患者之间并没有DDR-altered或KEAP1 / NFE2L2改变肿瘤。生存率较是用来比较探测器和PFS团体之间。被描述为统计上的显著差异P≤。05,和tests were 2-tailed. All statistical computations were performed using SPSS statistical software version 27 (IBM Corp).
我们确定了连续81 III期非小细胞肺癌患者接受definitive-intent cCRT durvalumab,其中46例(57%)是男性患者和77年(95%)之前或吸烟者(表1)。中值(差)随访26(21-36)个月。(范围)患者年龄中值为67(45 - 85)年,44个病人(54%)有ECOG性能状态(0),56例(69%)有腺癌组织学。大多数病人有阶段希望或IIIC疾病(57 [71%])。PD-L1表达不到1%在25例(31%),1%或更大的22名患者中49%(27%),50%或更高版本中20例(25%),和不可用14个病人(17%)。
患者治疗平均60 Gy(范围,56 - 66 Gy)与并发2 Gy每日分数以铂为基础的化疗。患者治疗中值(差)6(12)个月的durvalumab开始值(差)的1.4个月(1.0 - -2.0)个月后完成cCRT。总共有25例(31%)停止durvalumab由于毒性作用。
病人进行前瞻性,全面的基因组分析和我们的机构下一代测序目标面板(表1)。队列的Oncoprint包含选择改变的功能意义,包括肺癌驾驶员基因KEAP1 / NFE2L2和DDR通路基因(图1)。共11例(14%)KEAP1 / NFE2L2改变肿瘤。一个或多个DDR通路改变被发现在15例(19%),包括与致病性6 (7%)自动取款机变体。一小群患者(6[7%])的受访者KEAP1 / NFE2L2改变和DDR-altered肿瘤。
(差)三甲中值为8.8(5.3 - -15.4)吨/ Mb,和36例(44%)有TMB-high肿瘤(> 10吨/ Mb)而45 (56%)TMB-low肿瘤(eFigure 1补充1)。TMB-high和TMB-low肿瘤患者相似的年龄、性别、吸烟史、性能状况,PD-L1状态阶段,DDR和KEAP1 / NFE2L2改变状态(表2)。
在所有患者中,平均操作系统没有达到。12个月和24个月的操作系统是93%(95%可信区间,87% -99%)和72%(95%可信区间,62% -82%),分别为。共有46名患者(45%)有一个进程在中值(差)的9个月(7 - 13)。中位数(差)PFS 16岁(5-27)个月,12个月和24个月的PFS 61%(95%可信区间,51% -72%)和45%(95%可信区间,34% -56%),分别为。
总共19例(23%)有一个探测器在一个值(差)的10个月(7 - 13)。探测器的12个月的发生率为18%(95%可信区间,9% -27%),和24个月的发生率为31%(95%可信区间,1% -43%)。
TMB-high患者肿瘤的发病率明显降低探测器与TMB-low肿瘤患者(图2A)。探测器的24个月的累积发生率为9%(95%可信区间,0% -46%)患者TMB-high肿瘤为51%(95%可信区间,36% -71%)患者TMB-low肿瘤(P=措施)。TMB-high组36例,有3例(8%)探测器事件发生的平均7个月(范围,6 - 8个月)。45 TMB-low组的患者中,有16例(36%)探测器事件中值(差)的11个月(8日至13日)。
患者KEAP1 / NFE2L2改变肿瘤风险增加探测器。24个月的探测器为52%(95%可信区间,25% -84%)患者KEAP1 / NFE2L2改变肿瘤为27%(95%可信区间,17% -42%)患者KEAP1 / NFE2L2野生型肿瘤(P= . 05)(图2B)。11例KEAP1 / NFE2L2改变肿瘤,有5例(45%)探测器的平均6个月(范围,5—17)。DDR变更状态与探测器(eFigure 2无关补充1)。总共4个病人的受访者KEAP1 / NFE2L2改变和DDR-altered肿瘤,在这一组中2例(50%)探测器在5和6个月。14 DDR-altered肿瘤患者中,有5例(36%)探测器。当患者孤立DDR-altered肿瘤进行了分析作为一个单独的子群,没有与探测器(eFigure 2 b补充1)。6例中有致病性自动取款机改变,有1探测器故障在6个月(eFigure 2 c补充1)。
结合三甲和KEAP1 / NFE2L2变异状态确定探测器的病人队列以非常低的风险。TMB-high肿瘤患者KEAP1 / NFE2L2改变了7%估计探测器(eFigure 3的24个月的发生率补充1)。
在单变量Cox比例风险模型,TMB-high肿瘤患者降低了探测器的风险(风险比[HR], 0.17;95% 0.03 - -0.64;P= .02点)。无论是ECOG性能状态,组织学,舞台,PD-L1表达式,DDR,KEAP1 / NFE2L2,喀斯特,或TP53变异状态与探测器(eTable 2补充1)。此外,当分析作为一个连续变量,一个更高的三甲仍显著相关的风险降低探测器(HR 0.89;95%置信区间,0.80 - -0.97,P= .02点)。
与TMB-low肿瘤患者相比,改善了PFS TMB-high肿瘤患者:24个月PFS TMB-high肿瘤患者中66%(95%可信区间,54% -84%)比例为27%(95%可信区间,13% -40%)患者TMB-low肿瘤(HR 0.40;95%置信区间,0.23 - -0.72;P= .003)(图3)。然而,患者和没有扣留1 / NFE2L2改变肿瘤有类似PFS (eFigure 4补充1)。在单变量Cox比例风险模型,TMB-high肿瘤患者改善了PFS (HR 0.45;95%置信区间,0.21 - -0.90;P= 03),而其他肿瘤病人因素,包括DDR和KEAP1 / NFE2L2变更状态,与PFS (eTable 3没有显著相关性补充1)。
在这项研究中,我们提出了一个大的III期非小细胞肺癌患者接受cCRT和durvalumab接受未来的全面的基因测试。平均随访2年以上的cCRT和consolidative durvalumab,我们发现TMB-high肿瘤患者有超过5倍减少探测器的风险而TMB-low肿瘤患者。此外,TMB-high现状与改进PFS。此外,在分析有限OnkoKB功能显著变异,我们发现KEAP1 / NFE2L2改变肿瘤风险增加的探测器。这些数据提供了基础,适当选择不可切除的患者III期NSCLC risk-adaptative策略基于肿瘤基因组学。
有几种机制三甲可能影响响应设置的多模式治疗局部晚期非小细胞肺癌。我们曾发现TMB-high地位与降低探测器的风险在肺癌患者术后放射治疗后没有ICI曝光,这表明三甲地位可以作为一个潜在的辐射敏感性的新生物标志物。7高三甲水平在DDR基因与改变有关,鉴于辐射修复他们的角色,提高探测器的发现结果TMB-high肿瘤将逻辑。27,28
也有可能TMB-high肿瘤改善免疫抑制检查站,一些研究发现之间的关联三甲和临床受益于艾多酷。4,23,29日三甲可能作为代理为基因组不稳定性和肿瘤neoantigen演示,使TMB-high肿瘤免疫原性和,因此,更有可能对免疫抑制检查站。30.此外,数据发现辐射敏感性也一定程度上依赖于抗肿瘤免疫反应,因此提供进一步的生物原因TMB-high肿瘤患者的辐射敏感性增加。31日,32
三甲可能有潜在的作为补充生物标志物PD-L1表达局部晚期患者不可切除的非小细胞肺癌。在太平洋试验,这两个病人PD-L1表达式的不到25%和25%或更大的派生PFS和OS后受益于durvalumab放化疗。1而从PACIFIC-R最近的分析研究33发现改善疾病控制PD-L1 1%或更高的表达与患者的不到1%,其他多中心研究没有证明PD-L1-negative协会和PD-L1-low状态与疾病控制。34三甲被发现的生物标志物的敏感性在PD-L1 PD-1 / PD-L1抑制表达子组,35凸显三甲的潜力作为生物标志物PD-L1表达水平的独立设置的局部晚期非小细胞肺癌。
虽然有证据表明三甲与对治疗的反应有关,非小细胞肺癌的预后三甲和结果之间的联系独立于治疗一直是模棱两可的。在切除早期肺癌的一项研究中,高三甲与更积极的病理特性,包括lymphovascular入侵和通过呼吸道传播空间,但并不是生存的独立预后。36最近pancancer分析没有发现高三甲与更好的预后有关病人不接受艾多酷,特别是发现非小细胞肺癌患者的生存期和提高三甲不接受艾多酷。37其他研究报告都高三甲和低三甲与结果的改善有关肺癌切除。38,39同样,尽管KEAP1 / NFE2L2通路改变耐火度辐射和系统性治疗相关联,他们的角色在非小细胞肺癌是模棱两可的独立预后因素。40
这些数据需要验证但表明三甲可以作为积分生物标志物有选择地risk-adapt胸放疗与集约化和deintensification策略。尽管肺癌基因组的复杂性,所有患者不实用的局部晚期肺癌通常对待类似的胸放疗剂量的约60 Gy。41统一剂量升级所有的病人不提供临床效益部分由于在较高的放疗剂量增加毒性。42,43而添加consolidative durvalumab改善结果,包括降低探测器,13,44,45我们还观察到31%的探测器在24个月的风险。鉴于地区性疾病控制的重要性在肺癌生存,46进一步努力的改善结果,low-TMB状态可以选择患者强化治疗策略。
同样重要的是,deintensification策略保证调查改善胸的治疗比辐射在选定的病人。值得注意的是,31%的患者经历了从durvalumab毒性要求提前终止,有很多已知的有毒ICI的影响,突出的重要性,适当选择病人最有可能受益于免疫抑制检查站。基于三甲和通过选择病人KEAP1 / NFE2L2变异状态,我们发现了一个病人队列了局部复发的风险很低。这些病人也可能受益于risk-adaptive策略。之前的研究在非小细胞肺癌术后放射治疗的设置发现即使很小,5到10 Gy,减少辐射剂量的纵隔导致改善生存和减少并发疾病。47,48因此,通过微调辐射剂量,即使适度降低,我们可以提高治疗比率和潜在的生存结果treatment-sensitive疾病患者。
整合TMB-high状态作为肺癌的生物标记已经被使用中所规定的各种复杂的大型临床试验2,49,50三甲测量技术方法的变化,包括whole-exome测序与目标面板测序方法。51在这个群,三甲FDA-authorized下一代试验确定,MSK-IMPACT,癌症相关基因的序列目标板使用tumor-derived和匹配的正常生殖系的DNA。这将是必要的协调三甲测量跨诊断平台52可靠的利用率作为生物标志物在肺癌。尽管如此,三甲可能作为生物标志物在先进的肺癌。
之前的研究仅在cCRT患者发现KEAP1 / NFE2L2 -改变肿瘤明显高于探测器的风险。9- - - - - -11虽然我们之前没有找到一个强有力的联系KEAP1 / NFE2L2改变现状和当地的区域控制cCRT durvalumab,患者13我们和其他之前分析的局限性。在目前的研究中,所有的功能意义分类根据OncoKB基因组学改变,只有功能显著致病性变化被认为是分析。
通过这个分析更敏感更大的患者群,我们观察到患者致病KEAP1 / NFE2L2改变肿瘤风险增加探测器。发现之前的数据KEAP1 / NFE2L2改变不只是二进制活化剂NRF2通路,而是有一个连续范围变化对辐射的敏感性。53我们目前发现选中的变异与已知的病理功能有更大的关联结果表明添加durvalumab足以让某些更改但可能不是那些更强烈激活NRF2通路。此外,我们并没有发现KEAP1 / NFE2L2PFS差的改变有关,这表明,尽管这些变化可以与放射治疗的结果,他们可能不是重要的,这里的结果。
有趣的是,我们并没有发现致病基因DDR与本地有关的结果。DDR通路发挥作用的辐射修复,致病性改变假设会导致辐射敏感性。之前的研究发现患者DDR通路基因变化改善了当地的区域放射治疗后的结果大多是有限的病人没有后续ICI曝光。7,54这表明了局部控制的好处consolidative ICI治疗可以减少患者结果之间的差异,在不改变DDR基因。此外,我们评估了一大型面板DDR基因将预期变量对辐射响应的影响。55,56尽管我们发现改变自动取款机最常见,多行已经发现的证据自动取款机改变传授辐射敏感性,17我们的分析可能是动力不足检测具有临床意义的差异。
本研究有一定的局限性,包括其回顾设计一个三级学术医学中心和基因子组的尺寸都很小,这可能限制了分析。肿瘤基因组分析完成前瞻性治疗临床医生的自由裁量权,我们包括所有连续患者基因组分析,包括患者表皮生长因子受体司机改变那些不太可能从太平洋方案那里获得益处。而改变和DDR途径KEAP1 / NFE2L2没有功能验证,我们使用OncoKB, FDA-recognized肿瘤突变数据库,对变更进行分类识别组织的在这群测序。15与现场保持一致性,我们主要使用二进制截止评估TMB-high vs TMB-low军团。这个截止已经用作anti-PD-1疗法给fda批准的基础数据支持其效用作为生物标志物。6然而,我们另外评估三甲作为连续变量来支持我们的研究结果。
81年在这个队列研究III期非小细胞肺癌患者接受未来的全面的基因组检测和治疗cCRT和durvalumab,我们发现TMB-high肿瘤患者有显著降低探测器的风险和提高PFS。三甲是一种很有前途的生物标志物指导试验的个性化的治疗方法,包括强化治疗高危患者和deintensification III期NSCLC患者治疗的低风险。
发表:2022年的11月9日。
发表:2023年1月5日。doi:10.1001 / jamanetworkopen.2022.49591
更正:本文修正2023年1月13日,修复一个印刷错误的标题。
开放:这是一个开放的分布式根据文章CC-BY许可证。©2023雷柏ES et al。狗万体育下载地址《美国医学会杂志》网络开放。
通讯作者:Narek Shaverdian医学博士,美国放射肿瘤学,纪念斯隆凯特林癌症中心,纽约大街1275号,纽约10065Shaverdn@mskcc.org)。
作者的贡献:Drs雷柏Shaverdian有完全访问所有的数据研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。
概念和设计:戈麦斯,放射线、Schoenfeld Rimner Shaverdian。
数据的采集、分析或解释:Gelblum Eichholz雷柏,牧羊人,放射线,吴,西蒙II,琼斯,Chaft, Riaz来说,戈麦斯,Shaverdian。
起草的手稿:Shaverdian Eichholz Rimner,戈麦斯。
关键的修订手稿的重要知识内容:Gelblum雷柏,牧羊人,放射线,吴,西蒙II, Schoenfeld,琼斯,Rimner, Chaft, Riaz来说,戈麦斯,Shaverdian。
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资金/支持:本研究部分通过国家卫生研究院资助的/国家癌症研究所癌症中心支持格兰特P30 CA008748。
资助者的角色/赞助商:资金没有参与这项研究的设计和实施;的收集、管理、分析和解释数据;准备、审查或批准的手稿;并决定提交出版的手稿。
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