协会之间的质子泵抑制剂使用在怀孕早期和先天畸形的风险

要点

问题是质子泵抑制剂(PPI)使用在怀孕期间增加先天畸形的风险?

发现在这个队列研究包括696 216怀孕在韩国从2011年到2019年,使用PPI在妊娠前三个月不与主要的风险大幅提高有关先天畸形,先天性心脏缺陷,腭裂,脑积水,尿道下裂。质子泵抑制剂发现sibling-controlled分析还透露,不太可能是一个重大的畸胎原。

意义这些发现可能有助于指导临床医生和患者对PPI在怀孕早期使用决策。

重要性质子泵抑制剂(ppi)越来越多地使用在怀孕期间;然而,一些观察性研究提出了担忧的风险增加特定类型的先天性畸形。

客观的检查PPI暴露之间的关系在怀孕早期和先天畸形的风险。

设计,设定和参与者这以人群为基础的队列研究使用的数据来自国家健康保险Service-National韩国健康信息数据库(2010 - 2020);万博manbetx平台首页sibling-controlled占家庭因素进行了分析。共2 696 216怀孕19岁到44岁之间的女性6月1日和12月31日,2019年和2011年他们活产婴儿被确定。孕妇被暴露于已知的致畸剂或染色体异常患儿交付或遗传综合征被排除在外。参与者种族和民族的数据没有收集,因为国家卫生信息数据库不报告这些信息。万博manbetx平台首页

曝光质子泵抑制剂使用在妊娠前三个月。

主要结果和措施主要结果是主要的先天畸形,先天性心脏缺陷,腭裂,脑积水,尿道下裂。主要亚型的先天畸形和先天性心脏病被评估为探索的结果。细分层倾向评分用来控制潜在的混杂因素,和加权广义线性模型被用来估计CIs相对风险为95%。

结果 696 216怀孕(平均(SD)母亲的年龄,32.1[4.2]年),40 540 (1.5%;平均(SD)的年龄,32.4[4.6]年)被暴露于质子泵抑制剂在妊娠前三个月。主要的先天畸形的绝对风险是396.7每10 000婴儿在每10 000 323.4 PPI-exposed怀孕和婴儿在未曝光的怀孕。倾向score-adjusted相对风险为1.07 (95% CI, 1.02 - -1.13)主要的先天畸形,为1.09 (95% CI, 1.01 - -1.17)先天性心脏缺陷,为1.02 (95% CI, 0.72 - -1.43)腭裂,脑积水为0.94 (95% CI, 0.54 - -1.63),和0.77 (95% CI, 0.51 - -1.17)尿道下裂。sibling-controlled分析,没有观察到协会之间使用PPI和主要成果,主要包括先天畸形(优势比,1.05;95%可信区间,0.91 - -1.22)和先天性心脏病(优势比,1.07;95%可信区间,0.88 - -1.30)。敏感性分析显示结果的一系列类似于主要发现。

结论和意义在这个队列研究,妊娠早期使用质子泵抑制剂没有关联到一个大幅增加先天畸形的风险,虽然小风险增加为主要观察先天畸形和先天性心脏病;质子泵抑制剂sibling-controlled分析的结果显示,不太可能成为主要的致畸剂。这些发现可能有助于指导临床医生和病人在决策过程中对PPI在妊娠前三个月使用。

胃食管反流病(GERD)是常见的怀孕期间,发生在怀孕的人口的80%。¹虽然轻微的症状可以通过生活方式的改变,来减轻acid-suppressive药物通常需要大量的患者管理控制不足的症状。具体地说,使用质子泵抑制剂(ppi)怀孕期间增加了在世界范围内,这可能是部分原因在于acid-suppressing的影响。^2,3

然而,尽管广泛使用质子泵抑制剂,现有证据的安全在怀孕期间仍然是不一致的。虽然早期的研究报告没有使用PPI和主要先天畸形之间有关联,^{4- - - - - -7}几项研究发表在过去十年中发现风险增加,特别是对于先天性心脏缺陷,腭裂,脑积水,尿道下裂。^{8- - - - - -11}因此,最近的荟萃分析,其中包括先前的研究,^{4- - - - - -11}报道说,怀孕期间使用PPI与整体畸形的风险增加了28%。¹²然而,关于质量的证据,存在着巨大的不确定性,因为以前的研究有重要的方法论上的局限,如小样本大小,混杂因素调整不足,从自我报告回忆偏倚,曝光错误分类的偏见(如质子泵抑制剂可在柜台在许多国家)。此外,据我们所知,没有现有的研究基因之间的关系或家庭因素占产前PPI曝光和先天性畸形。

鉴于这种相互矛盾的证据和知识差距在先前的研究中,这一决定为临床医生和孕妇在怀孕期间使用质子泵抑制剂仍在一个灰色地带。因此,我们使用了大规模的全国卫生保健数据库韩国调查PPI使用之间的相关性在妊娠前三个月和先天畸形的风险进行以人群为基础的队列研究,辅以sibling-controlled分析考虑到家庭因素。我们特别关注的风险主要的先天畸形,先天性心脏缺陷,腭裂,脑积水,尿道下裂的相互矛盾的证据与质子泵抑制剂协会这些风险^{6- - - - - -13}(eTable 1补充1)。

研究机构审查委员会批准的协议是韩国成均馆大学,和需要告知病人同意放弃,因为我们的研究使用鉴定索赔数据。本研究遵循加强流行病学的观察性研究报告(选通脉冲队列研究)报告指南。¹⁴

我们进行这个全国性的队列研究使用数据从国家健康保险Service-National卫生信息数据库的韩国(2010 - 2020),其中包含纵向医疗记录超过5000万居民(韩国人口的大约99%)。万博manbetx平台首页¹⁵这个数据库包含匿名病人标识符与社会人口数据,住院和门诊医疗利用数据(包括诊断和处方信息)和健康检查记录。万博manbetx平台首页母亲的健康检查数据包含记录(例如,身体质量指数(BMI;计算是用体重(公斤)除以身高(米)的平方)和吸烟状况)和他们的婴儿(如出生体重)。确定性的母子关系,建立了基于独特的保险由家庭成员共享的身份证号码,^16,17国家健康保险提供的服务来确定6月1日之间的所有怀孕导致活产2011,和2019年12月31日。一开始怀孕的估计是基于之前验证算法使用管理数据库。¹⁸

为研究对象,首先确定19岁到44岁妇女在交付。然后我们排除孕妇暴露在已知致畸剂或染色体异常患儿,遗传综合征,或畸形综合症与已知原因(eTable 2补充1)。

风险被定义为1或多个处方质子泵抑制剂在妊娠前三个月开始(定义为怀孕妊娠的第90天),这是胚胎发生的时期。在韩国,7质子泵抑制剂(用兰索拉唑唑,奥美拉唑,dexlansoprazole pantoprazole,雷,和ilaprazole)只提供处方,也没有非处方质子泵抑制剂是可用的。参照群体包括孕妇从怀孕前90天没有了PPI处方通过第一阶段的结束。质子泵抑制剂孕妇暴露在怀孕前开始从90天但不是在妊娠前三个月被最小化错误分类。

主要的结果主要的先天畸形,先天性心脏缺陷,腭裂,脑积水,尿道下裂基于以前的研究的结果^{8- - - - - -12}这报道与质子泵抑制剂(eTable 1相关的潜在风险增加补充1)。主要的亚型先天畸形和先天性心脏病也只作为探索性研究评估结果。通过婴儿先天畸形的存在被记录在生命的第一年,主要先天畸形及其子类型定义基于欧洲监测有先天性畸形(EUROCAT)分类系统;任何次要缺陷根据EUROCAT排除列表中被排除在外¹⁹(eTable 2补充1)。并给出了详细的定义的结果在eAppendix 1补充1。

倾向分数(PS)估计PPI-exposed怀孕vs PPI-unexposed怀孕使用逻辑回归分析,包括广泛的协变量或潜在混杂因素作为自变量。我们包括孕产妇人口学特征(如年龄和收入水平在交付),平价和多个妊娠,适应症质子泵抑制剂(例如,盖德和十二指肠炎),孕产妇医疗条件(如焦虑、糖尿病和癫痫),药物的使用(例如,阿片类镇痛药物和非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药))、产科合并症指数,^20.,21和医疗使用的措施(例如,数量的门诊,急诊、住院)(eTable 2补充1)。参与者种族和民族的数据没有收集,因为国家卫生信息数据库不报告这些信息。万博manbetx平台首页

从家庭因素考虑到潜在的混淆,我们也表现sibling-controlled分析。在这些分析中,经历一个研究的结果的风险估计在兄弟姐妹;因此,共享家庭和遗传因素在家庭中可以调整通过比较由同一个母亲所生婴儿。使用分层逻辑回归模型,只有兄弟姐妹对不整合接触和结果状态导致了估计。²²兄弟姐妹的额外细节分析,包括假设测试延滞效应,eAppendix 2中是可用的补充1。²³

作为一个亚组分析,我们评估了产前使用PPI和患病率调查之间的关系最常见处方的质子泵抑制剂和经历的风险研究的结果。检查剂量反应关系,我们进一步分类定义的累积暴露组的每日剂量(DDD)在妊娠前三个月使用累积DDD小于7,那些使用累计DDD 7以上的不到14,和那些使用累计DDD 14或者更多。²⁴

我们进行了一些敏感性分析来评估我们的主要结果的鲁棒性。首先,我们使用怀孕2暴露于组胺受体拮抗剂作为一个活跃的比较器代替PPI-unexposed怀孕。其次,我们使用了PPI中止(那些在怀孕前使用质子泵抑制剂,但停止使用在妊娠前三个月)作为参照组。第三,解决潜在的暴露错误分类,我们重新定义接触2个或更多的质子泵抑制剂处方。第四,我们重新定义了暴露评估窗口第四到第十周的妊娠期,这是已知的时间是最敏感的器官形成时期。第五,我们进行了一项负控制分析,重新定义接触窗口前5到8个月怀孕。空协会在此设置间接暗示,我们主要分析的结果不太可能是由于残余混杂。第六,解决潜在的混杂的迹象,我们限制了研究群体与质子泵抑制剂的迹象。第七,我们限制了组内第一次怀孕事件占联想学习期间曾多次怀孕的女人。第八,我们限制了群单从多个妊娠怀孕来消除潜在的混淆。 Ninth, we restricted the study cohort to those who received health screening examinations to assess the potential of residual confounding from BMI and smoking status. Tenth, because our study only included pregnancies ending in live births, we evaluated the potential consequences of excluding pregnancies that were terminated (eAppendix 3, eTable 10 in补充1)。

我们使用标准化意味着差异比较的基线特征PPI-exposed PPI-unexposed怀孕;一个值小于0.1表示两组之间的平衡特征。我们计算绝对风险和风险差异每10 000婴儿和相对风险CIs (RRs) 95%。我们使用PS细分层加权方法,该报道是有效控制混杂因素在低曝光患病率。²⁵排除怀孕,PS属于整个PS的不重叠的区域分布,我们创建了50层的基础上的PS分布怀孕暴露于质子泵抑制剂。分层后,参照群体的权重计算暴露组的分布在每层之间的平均处理效应估计人口治疗。然后我们估计95%的调整RRs独联体使用广义线性回归模型,我们使用一个健壮的SE与多胎妊娠女性占相关性。所有分析使用SAS企业指导,版本7.1 (SAS研究所有限公司)。统计学意义是双向的P<。05(with 95% CIs not overlapping 1.0).

研究对象包括696  216怀孕(意味着(SD)母亲的年龄,32.1[4.2]年);其中,40 540名妇女(1.5%;平均(SD)的年龄,32.4[4.6]年)规定的质子泵抑制剂在妊娠前三个月(eFigure 1补充1)。相比之下,女性没有怀孕期间暴露于质子泵抑制剂,女性暴露于质子泵抑制剂更有可能有适应症质子泵抑制剂(如GERD)并存状况(如偏头痛和恶心和呕吐)、处方抗抑郁药、阿片类药物,非甾体抗炎药的药物。整体的疾病负担和卫生保健中使用高PPI-exposed组相比PPI-unexposed组。PS权重后,两组均衡的所有特征,与标准均数差值小于0.10 (表)。因为女性尿道下裂的风险估计了男孩,我们还提出了怀孕的基线特征eTable 3补充1。

经历初选结果的绝对风险PPI-exposed和PPI-unexposed怀孕以及未经调整的,调整RR估计所示图1。主要先天畸形的绝对风险是每10 000 396.7 000年每10 323.4 PPI-exposed怀孕和婴儿婴儿PPI-unexposed怀孕。协变量调整基线前,PPI-exposed怀孕主要先天畸形的风险更高(RR, 1.23;95%可信区间,1.17 - -1.29)和先天性心脏病(RR, 1.32;95%可信区间,1.24 - -1.41)。PS调整后,风险估计减毒的主要先天畸形(RR, 1.07;95%置信区间,1.02 - -1.13),先天性心脏病(RR, 1.09;95%置信区间,1.01 - -1.17)、腭裂(RR, 1.02;95%置信区间,0.72 - -1.43),脑积水(RR, 0.94;95%可信区间,0.54 - -1.63)和尿道下裂(RR, 0.77; 95% CI, 0.51-1.17). Unadjusted and adjusted risk differences per 10 000 infants with 95% CIs for primary outcomes are reported in eTable 4 in补充1。

怀孕期间使用PPI的患病率从2012年的1.01%增加到2019年的2.61%。最常规定PPI是雷,其次是用兰索拉唑唑和(eFigure 2补充1)。之间没有关联观察单个质子泵抑制剂和每一个主要的结果,除了唑,与一个小的风险增加相关主要先天畸形(RR, 1.10;95%置信区间,1.02 - -1.20)(图2)。有适度增加主要的先天畸形和先天性心脏缺陷的风险在集团累计DDD 7以上的不到14和组的累积DDD 14以上(图2)。

作为探索性分析,我们的风险评估主要先天畸形和先天性心脏病的亚型(eTables 5 - 7补充1)。提升风险观察呼吸系统缺陷(RR,调整1.77;95%可信区间,1.12 - -2.79)和腹壁缺陷(RR,调整2.74;95%置信区间,1.14 - -6.57),对应调整风险差异为2.68 (95% CI, 0.14 - -5.23) / 10 000名婴儿呼吸系统缺陷和0.94(95%可信区间,0.26−2.14)000年每10 腹壁缺陷的婴儿。

兄弟姐妹的分析,我们确定了16个 730个家庭有兄弟姐妹的PPI的婴儿不整合接触。主要的先天畸形和先天性心脏缺陷的风险减毒,在这些分析,包括零(ORs)的调整后的优势比为1.05 (95% CI, 0.91 - -1.22)主要先天畸形和1.07 (95% CI, 0.88 - -1.30),先天性心脏病(图3)。其他兄弟姐妹的结果分析中描述eAppendix 2, eTables 8和9补充1。

总的来说,敏感性分析了估计通常是符合我们的主要发现图4)。相比,那些暴露于组胺2受体拮抗剂或那些停止使用质子泵抑制剂,所有主要的结果没有观察到的风险增加。BMI和吸烟占残余混杂,额外分析那些体重指数和吸烟数据进行,结果是可靠的。我们只还量化的潜在后果,包括妊娠结局为活产的研究对象(eAppendix 3补充1)。在最极端的情况下,假定PPI-exposed婴儿的出生概率与畸形为35%,主要的先天畸形和先天性心脏病的RRs仍低于1.30(1.26对1.28主要先天畸形和先天性心脏病)(eFigure 3和eFigure 4补充1)。

在这个全国大规模队列研究,包括40 540怀孕之间的质子泵抑制剂暴露于2 696 216怀孕,PPI暴露在妊娠前三个月不是主要先天畸形的风险大大增加,先天性心脏缺陷,腭裂,脑积水,尿道下裂。虽然之间存在显著相关PPI曝光和主要的先天畸形(RR,调整1.07;95%可信区间,1.02 - -1.13)和先天性心脏病(RR,调整1.09;95%置信区间,1.01 - -1.17),这些协会可能不被视为临床有意义的观察性研究和考虑到自然点的大小估计。同样,减毒和零估计观察sibling-controlled分析和一系列敏感性分析的结果进一步支持发现产前PPI接触并不是与先天畸形的风险大幅增加。

质子泵抑制剂产生畸形的质子泵抑制剂的后果在生理上似是而非,因为穿过胎盘,可以导致胎儿形态发生缺陷。^26,27质子泵抑制剂也阻止一些具体的胎盘转运蛋白发挥实质性作用保护胎儿免受有毒物质。^{28- - - - - -30.}也有可能间接途径。例如,质子泵抑制剂与营养缺乏有关,也可能是接触邻苯二甲酸酯涂料的来源,这可能增加特定的畸形的风险。^{31日- - - - - -36}然而,理论机制并不一定适用于动物和人类,和临床前研究没有表明质子泵抑制剂的致畸性,即使在56倍剂量建议对于人类来说,虽然在怀孕的老鼠和兔子剂量胎儿死亡报道。^{37- - - - - -39}同样的,本研究的结果也建议没有畸形的风险大幅增加。

最近的荟萃分析¹²18观察性研究报告说,怀孕期间使用PPI与整体畸形的风险增加了28%。特别是风险较高时基于病例对照研究(集中或2.04;95%置信区间,1.46 - -2.86),而不是队列研究(集中或1.12;95%可信区间,0.99 - -1.27)。¹²当解释这些发现,潜在的问题,存在于大多数研究报道积极的PPI和特定的畸形之间的联系应该考虑。这些问题包括残余混杂的可能性(例如,从潜在的并发症和伴随的药物),缺乏统计力量由于小型研究人群,和回忆偏倚。与此同时,当前的研究解决这些缺点包括迄今为止最大的研究对象(40 540 PPI-exposed怀孕),仔细调整为许多潜在的混杂因素,并进行各种敏感性和sibling-controlled分析,发现之间没有联系使用PPI和大量畸形的风险。

此外,包含一个大样本和详细的数据药物使用质子泵抑制剂允许我们评估与个人相关的风险和剂量反应关系。早期的研究^4,5排除大量畸形的风险增加相关的孕产妇PPI使用剂量相关死亡率通常专注于奥美拉唑基于动物实验中观察到。^37,39据我们所知,只有一个研究⁶迄今为止研究质子泵抑制剂类,个人代理人;研究包括质子泵抑制剂奥美拉唑等,发现没有对整体畸形。我们的研究中,基于最近的数据,进一步增加了文学和胎儿安全的质子泵抑制剂提供了证据。剂量反应分析中,我们发现潜在的剂量反应关系主要的先天畸形和先天性心脏病,虽然点的大小估计是适度的。这个结果与之前研究的结果⁷没有发现质子泵抑制剂之间的关联和DDD的先天畸形的风险。剂量反应协会的一个可能的解释观察到的在我们的研究中质子泵抑制剂可以通过严重混淆,不仅规定治疗GERD但也广泛的与非甾体抗炎药来防止NSAID-associated coprescribed胃溃疡。⁴⁰例如,患者使用非甾体抗炎药长时间管理严重基础疾病可能被同时暴露于更高的质子泵抑制剂累积,进而可能影响稍微大先天畸形和先天性心脏病的风险增加观察孕妇DDD 7以上的累积。

虽然没有大幅增加的风险大多数先天性畸形亚型的探索性分析,我们观察到一些呼吸系统缺陷的风险升高(RR,调整1.77;95%置信区间,1.12 - -2.79;风险不同,2.68每10 000婴儿)和腹壁缺陷(RR,调整2.74;95%置信区间,1.14 - -6.57;风险不同,每10 0.94 000婴儿)。然而,这些结果进行解释时应特别谨慎,考虑到这些类型的畸形没有之前报道,据我们所知,没有明确药理机制支持这一观点。因此,进一步复制其他人群是必要的。与此同时,值得注意的是,这些畸形的绝对风险是相当低的。

这项研究有几个优势。除了大规模的,数据从全国范围内纵向声称数据库允许我们选择和回忆偏倚的风险降到最低。此外,丰富的个体层面的卫生保健数据使我们能够描述众多潜在的混杂因素,包括住院和门诊药物暴露和医疗条件。此外,由于质子泵抑制剂与处方只能在韩国,曝光错误分类由于场外可用性不太可能在我们的研究中。

本研究也有一些局限性。首先,曝光错误分类仍然是有可能的,因为有一个处方并不一定表明药物的实际使用或消费。占这个限制,我们重新定义接触2个或更多的PPI处方增加敏感性分析的特异性,并没有显著改变我们的结果。第二,因为先天畸形的确定是基于诊断代码,结果误分类是可能的。然而,提高特异性,我们定义的结果通过合并初步诊断代码和malformation-specific程序代码指代前面的定义中提供其他行政数据有效的结果。此外,额外的分析局限于住院诊断了风险估计与我们的主要发现(eAppendix 1类似补充1)。

第三,在任何观察研究,不能排除残余混杂。然而,因为我们的研究观察到零或接近零的发现,如果积极的协会,这些存在有与质子泵抑制剂和预防协会也会有结果,这是不可能的。第四,尽管我们进行sibling-controlled分析进一步占遗传或家庭因素,有潜在风险的放大的混杂存在不共享的兄弟姐妹。^41,42此外,测量误差在暴露在兄弟姐妹比较设计可能产生的衰减增加协会。⁴¹

第五,虽然我们估计怀孕的开始用一个算法,以前验证管理数据库,可能存在误分类的接触窗口。第六,研究对象只包括怀孕导致活产,不包括终止妊娠由于非分娩的妊娠年龄的不可用。如果PPI-exposed怀孕有更高比例的胎儿畸形,导致流产或死产,我们估计可能有偏见。因此,我们分析了这种偏见的潜在后果的敏感性分析,结果显示,即使是在最极端的情况下,风险是最小的。然而,应该注意的是,限制的后果分析活产儿兄弟人口可能产生不同的结果与全人口的主要分析。

总的来说,这个大全国性的队列研究2 696 216怀孕发现PPI使用在怀孕的前三个月没有关联到一个大幅增加的风险主要的先天畸形,先天性心脏缺陷,腭裂,脑积水,尿道下裂,虽然有小幅度增长,主要的先天畸形和先天性心脏病的风险;发现sibling-controlled分析和广泛的敏感性分析表明,质子泵抑制剂不太可能是一个重大的畸胎原。鉴于怀孕期间质子泵抑制剂使用的不断增加,我们的发现可能有助于指导临床医生和病人在决策过程中使用质子泵抑制剂在妊娠前三个月。

发表:2022年11月18日。

发表:2023年1月10日。doi:10.1001 / jamanetworkopen.2022.50366

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通讯作者:Ju-Young Shin博士学院制药、韩国成均馆大学,2066 Seobu-ro Jangan-gu,韩国水原韩国京畿道16419 (shin.jy@skku.edu);董Keon你医学博士,数字医疗中心医学科学研究所,庆熙大学医学院,23 Kyungheedae-ro Dongdaemun-gu, 02447年,韩国首尔(yonkkang@gmail.com)。

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利益冲突的披露:博士的人收到的Maplethorpe奖学金资助,2020年欧盟委员会框架层,香港研究资助局,创新和技术委员会香港特别行政区政府,和国家卫生和保健研究所(英国)和个人费用从IQVIA外提交的工作。申博士报道期间收到韩国国家研究基金会资助的研究从第一三共制药和赠款,葛兰素史克,食品和药品安全、卫生和福利部,辉瑞在提交工作。没有其他信息披露报告。

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