要点
问题的利率是什么延迟和不完整的登记在随机临床试验手术?
发现横断面研究的2542个随机临床试验注册ClinicalTrials.gov从2010年到2014年,大约在5试验计划内完成他们的试验时间,平均延迟持续12.2个月。不到一半的试验遇到他们指定招生目标完成后,与中位数不足占31.0%的样本容量计划。
意义这些发现表明,需要更大的努力来确保调查员和资助者不高估计划的可行性试验。
重要性停药和nonpublication在外科实验建立了可避免的浪费的来源,但延迟完成和招募不足仍不清楚。
目标检查推迟完成,随机临床试验中不完整的登记,中止手术数量和持续时间的延误和这些试验中招募不足的程度。
设计,设定和参与者这个手术人群的横断面研究了随机临床试验注册之间ClinicalTrials.gov 1月1日,2010年,和2014年12月31日。10月27日之间进行了分析,2021年,和2022年6月30日。
主要结果和措施试验的主要结果是百分比按时完成或完整的登记。延误和招募不足被确定通过比较预测指定登记的时候登记和研究时间与实际学习时间和登记报告完成或中止。绝对和相对计划之间的差异和实际试验进行了试验和那些完成延误或停止招募不足。
结果总共2542个随机临床试验手术人群纳入研究样本,其中370 (14.6%;95%可信区间,13.2% -15.9%)完成时间和完整的登记。大约在5试验(20.4%;95%可信区间,18.9% -22.0%)内完成他们的计划时间表,和1166试验(45.9%;95%可信区间,43.9% - -47.8%)遇到了他们的预定的招生目标。中间延迟完成试验是12.2个月(差,5.1 - -24.3个月)或66.7%(差,30.1% -135.8%)超过计划。在完成试验不满足其预定的招生目标,招聘中位数缺口相当于31.0%(-55.5%)差,12.7%计划研究的样本。共有546个试验(21.5%;95%可信区间,19.9% -23.1%)停止。中止的平均时间是26.4个月(差,15.2 - -45.7个月),并停止试验中间招聘缺口相当于92.7%(差,65.0% -100.0%)指定审判的招生目标。
结论和意义这个横断面研究发现,延迟完成招募不足,过早停药常见手术试验。这些发现强调确保调查的重要性和资助者不高估了计划的可行性试验。
随机临床试验是一个必不可少的手段,提高卫生保健服务的质量和安全,给予病人接受手术。1,2然而,在手术实施临床试验数量仍然是具有挑战性的,这些试验之间的停药率是44%到59%高于非手术试验报告。3,4失败的手术试验中,已是不争的现实的挑战,如缓慢的权责发生制,审判支持不足,中止和资金不足,是常见的原因。3- - - - - -5
实验也可以应对这种挑战,延长学习时间,以便招聘目标得以实现或完成招聘之前积累指定数量的参与者需要他们的分析。延迟可以大幅提高审判成本同时减少结果的及时性。此外,确定试验之前招收计划的样本可能导致研究结果的临床价值有限。6,7之前的研究8,9探索延迟和不完整的入学手术试验只关注已发表的研究中,屏蔽的不成比例的负担这样的低效率试验中仍未公开。
最全面的国际审判注册,ClinicalTrials.gov为研究提供了一个宝贵的资源企业手术试验的效率。截至2016年,ClinicalTrials.gov占三分之二的研究世界卫生组织的国际临床试验注册平台。10目前,ClinicalTrials.gov包含大约330 000试验的信息来自万博manbetx平台首页200多个国家。11的注册率被认为是高因为登记是审判的先决条件在国际医学期刊编辑委员会成员期刊出版和越来越多的监管机构授权和资助者。10,12利用ClinicalTria万博manbetx平台首页ls.gov外科临床试验注册信息,我们的目标是提供一个更完整的理解(1)延迟完成和不完整的登记在随机临床试验手术数量和(2)的时间延迟和招募不足的程度和停止试验完成。
这个横断面研究包括涉及手术数量的随机临床试验,这是注册之间ClinicalTrials.gov 1月1日,2010年,和2014年12月31日。ClinicalTrials.gov查询10月27日,2021年,使用关键字手术旁边几个索引同义词(eTable 1补充1)。随机临床试验确定的搜索被排除在外,如果(1)审判被注册超过90天计划开始日期后,(2)计划完成日期前至少90天没有最后搜索,(3)原计划持续时间或招生没有报告,(4)试验完成后没有报告研究的实际持续时间或数量的参与者注册,或(5)列出的试验有一个未知的试验状态。剩余的试验被2评论者(“独立评估,副总裁,or C.S.) to determine whether it examined any form of intervention in a surgical population, defined broadly as patients scheduled to undergo—or who had recently undergone—any procedural intervention that alters the anatomy and requires a skin incision or the use of endoscopic technique. Discrepancies were adjudicated by an additional reviewer (S.R.). We used the Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology (选通脉冲本研究报告时)清单的横断面研究。13伦理审查并不是必需的,因为只有公开trial-level数据进行了分析。
我们使用的标准出口功能ClinicalTrials.gov和聚合分析ClinicalTrials.gov网站提取有关状态的信息,设计和工业赞助所有符合条件的试验。万博manbetx平台首页14行业主要赞助商的赞助是确定每一个研究中,定义为“组织或人发起的研究和权威和控制研究中,“尽管试验可能会收到来自多方的支持。15为完成或中止试验,我们提取实际的研究开始日期,完成日期和数量的参与者加入这些来源。因为这种内置的导出功能只出口信息从每个协议的最新版本,它提供了实际的数据而不是计划学习时间或登记试验得出结论。万博manbetx平台首页
当修改了协议,原计划学习时间和招生数据可以手动访问ClinicalTrials.gov通过变化的历史档案,提供带时间戳的任何修改的记录。因为这些信息不能批量出口通万博manbetx平台首页过当前ClinicalTrials.gov的功能,我们编写了一个脚本在R确定每个试验的原始协议从变化的历史档案和记录了原计划开始日期,完成日期,和招生目标。5%的随机样本研究1评论家(cs)手动相比这个脚本中提取的信息(例如,输出数据)最初的协议,因为它出现在ClinicalTrials.gov网站(即源数据)万博manbetx平台首页。本手册评审检测源和输出数据之间没有差异。
我们计划之间的差异和实际试验进行检测,通过比较每个试验的最新版本的协议中概述的计划他们的最初指定的协议。试验分为按时完成如果试验状态报告为完成在注册表中没有超过其原计划时间。试验分为试验完成全部注册如果遇到计划招生目标被列为注册完成。试验被认为是按时完成与完整的登记是否符合这两个标准。试验分为停止如果试验终止或撤回在最近发布的条目。最后,因为合格标准要求试验研究计划完成我们最后搜索之前,合格的试验列为持续被认为是持续的延迟。更严格的方法来确定延迟和不完整的登记检查二次分析。
我们总结的基线特征包括试验分别使用标准的描述性统计的行业——或者non-industry-sponsored试验。然后我们评估试验的比例在每个状态,持续时间、计划和招聘所述分类和报告之间的差异和实际试验进行行业赞助的地位。绝对和相对预期之间的差异和实际试验持续时间提出了作为中位数(差)与延误和中断试验试验完成。同样,预期之间的差异和实际招聘了中断试验和那些没有满足他们完成招聘目标。是否与试验相关行业赞助与完整的登记,按时完成或进行χ2测试一个双向的P<。05used to indicate statistical significance. Data were prepared and analyzed between October 27, 2021, and June 30, 2022, using Stata software, version 16.0 (StataCorp LLC) and R software, version 4.1.2 (R Foundation for Statistical Computing).
2542年16个940年的研究,发现了我们的搜索随机临床试验手术人群纳入研究样本(eFigure补充1)。大约在6试验(413[16.2%])行业赞助的,和工业试验注册的数量每年在整个研究期间仍保持相对稳定(表1)。Non-industry-sponsored试验更有可能被排除在样品由于有一个未知的研究现状(eTable 2补充1)。non-industry-sponsored试验注册每年的数量从300年的2010人增加到552年的2014人。超过一半的参加试验(271 413[65.6%])多点,和2129年只有452人(21.2%)的non-industry-sponsored试验从倍数招募网站。审判程序干预更常见non-industry-sponsored试验(498[23.4%])比参加试验(15 [3.6%])。初始登记的时候,预期中值样本大小是180 (IQR, 75 - 323),参加试验和98 (IQR 53 - 180) non-industry-sponsored试验。
总体而言,370年的2542次试验(14.6%;95%可信区间,13.2% - -15.9%)和完整的登记(完成时间和表2)。合格的试验的特点分别提出了根据eTable 3的研究现状补充1。大约在5试验(20.4%;95%可信区间,18.9% -22.0%)内完成他们的计划时间表,和23.8%(95%可信区间,22.1% -25.5%)所需的不到10%的时间比计划达到完成(eTable 4补充1)。参加试验没有比non-industry-sponsored可能按时完成试验(84 413(20.3%)和435年的2129 (20.4%);差异,−0.1%;95%可信区间,−4.3%到4.1%;P= .97点)。然而,non-industry-sponsored试验也趋向于体验更长的延迟当他们完成他们的目标时间表外,平均延迟是13.2个月(差,5.8 - -25.3个月)non-industry-sponsored试验和9.1个月(差,3.7 - -19.3个月)在参加试验(表3)。总的来说,试验是在预计的时间内完成了66.7%的平均(差,30.1% -135.8%)超过计划。
合格的试验中,1166 (45.9%;95%可信区间,43.9% - -47.8%)遇到了他们的预定的招生目标,和1290试验(50.7%;95%可信区间,48.7% - -52.7%)至少90%的样品(eTable 5计划补充1)。参加试验没有明显更有可能完成完整的入学率比non-industry-sponsored试验(200 413(48.4%)和966年的2129 (45.4%);差异,3.1%;95%可信区间,−2.2%到8.3%;P=点)。因为商业赞助试验计划往往有更大的样本量,招聘中位数不足行业——没有差异和non-industry-sponsored试验时以绝对值(表4)。然而,non-industry-sponsored试验面临招聘短缺了一个小比例的样本容量计划(中位数不足,32.7%;差,13.6% -56.8%)比参加试验(中位数不足,25.0%;差,8.2% - -47.5%)。
我们最后的日期查询,546 2542试验(21.5%;95%可信区间,19.9% -23.1%)停止。在停止试验,平均入学率目标是90 (IQR, 50 - 195)参与者,和中等数量的参与者注册在停药7 (IQR 0-35) (表5)。中止的平均时间是26.4个月(差,15.2 - -45.7个月),并停止试验中间招聘缺口相当于92.7%(差,65.0% -100.0%)指定审判的招生目标。尽管明显的招募不足,试验通常是研究计划完成日期后停止。
2542年我们的分析研究注册ClinicalTrials.gov表明广泛的延迟,过早停药,不完整的招聘时普遍对手术患者进行随机临床试验。虽然大部分的试验完成后,检查不到1 6试验样本量达到他们的目标在他们的计划时间表。此外,许多试验被认为是完整的尽管是动力不足,几乎1 3完成试验未能满足其预定的招生目标。不足的招聘也突出在停止试验,这些试验的大多数招聘不到十分之一的计划样本尽管经常推迟直到审判预计结束日期后终止。
普遍的浪费与试验中止和失败发布调查结果及时手术和非手术的试验已经被很好地记录下来了。3- - - - - -5,16- - - - - -18决策者共同努力,减少延迟出版的科学和经济成本或失败传播研究发现,与美国食品和药物管理局实施修订案于2017年1月801年决赛规则要求提交的结果从许多试验注册表在一年之内完成收集的主要结果。19,20.然而,我们的研究结果表明,迫切需要仍为实验,研究资助机构,和其他利益相关者更好地理解和应对更广泛的临床试验中的低效率企业的来源。
效率低下与广泛的延迟手术试验中曾被忽视。超过70%的完成试验研究了在这个研究经历延迟,通常超出计划跨越一年多试验结束日期,广泛的经济影响拖延审判时间无疑是巨大的。随机临床试验的数量每年在手术人群中注册我们的研究期间增加了三分之二,这种延误的总负担可能会随着时间的增加,除非采取实质性的进展,确保手术试验有效地交付。
方法学的局限性是行之有效的手术设计和交付的试验研究废物的来源,21,22虽然招生不足很少进行实证研究的研究效率。动力试验不足的风险升高俯瞰重要差异的干预措施,这可能会导致昂贵的试验进行没有意义对医学知识的进步作出贡献。6,7此外,坚持指定招生数量和停止规则是一个重要的堡垒的酌情停止招聘,可能人为地夸大结果和限制信任的重要性,可以提供这些试验的结果即使显著治疗效果报告。23,24
虽然我们的研究结果表明,延迟和招募不足是常见的手术中试验,可用数据不允许直接评估这些低效的原因。目前,研究不符合他们的招聘目标和那些经历延迟不需要解释这些问题在ClinicalTrials.gov平台上。25这个对比试验报告的要求停止,现在必须提出公开解释的原因停止。25ClinicalTrials.gov平台上实现额外的数据元素鼓励或要求实验解释任何的更改原来的协议将允许进行彻底调查司机的效率低下,已确定在当前的研究中。此外,研究这些驱动程序的差异行业——和non-industry-sponsored试验可能有助于解释微妙sponsorship-related审判效率的差异。
我们的研究结果支持早期的工作3- - - - - -5,26表明挑战与招聘相关手术试验是最常见的原因被中断。然而,研究经费的公开的浪费很多中断试验之前可能被低估了。与早期的研究中使用的术语的中止试验,试验终止或撤回很少提前停止。5相反,这些试验计划招募平均只有7.3%的样本在2年以上,一般略计划竣工日期后停止。这一发现表明,在许多情况下,审判活动正在继续增加参与者被不必要的暴露试验的风险participation-well后很明显,缓慢的招聘已经呈现一种审判不可行。
资金的身体也可发挥重要作用在解决等激励措施,促进资源使用效率低,确保手术的可行性试验证明之前大量的物力和财力为全面研究。3明确要求试点研究的证据之前完成申请试用资金可能有助于解决这些问题。然而,外部试点研究可能导致下游低效率与审查等试验研究和伦理问题与融资政策,参与研究的患者数量增加,并非旨在建立临床有意义的治疗效果。这些担忧可能避免通过结合监测早期试验进展和实施应急资金安排,这部分基金与承诺额外的资金一旦可行性试验建立了初期的全面研究。
进一步研究最优融资策略应该优先进行实验,研究资助机构,和其他利益相关者的投资提高外科手术的有效交付审判。此外,这里给出的结果凸显了需要验证工具来准确评估援助的试验可行性之前开始招聘。据我们所知,没有一个可用的试验可行性清单已经严格开发通过专家共识,和这些工具旨在解决面临的具体挑战时进行手术试验。27因此,我们的研究表明,严格的努力开发和现场测试标准的方法来评估手术的可行性试验输入来自经验丰富的行业和nonindustry experts-presents机会开始解决目前存在的大量低效企业内手术试验。
当解释我们的发现一些局限性值得考虑。首先,识别的研究只从ClinicalTrials.gov可能会限制我们的研究结果在多大程度上代表着公正的反映了企业国际临床试验。10然而,ClinicalTrials.gov平台是最全面的试验注册,占60%以上的试验注册在研究期间。28第二,一些相关的试验可能没有被确认使用我们的搜索,因为查询是受制于有限的ClinicalTrials.gov平台的搜索功能。第三,我们排除研究未知的研究状态,这表明审判时正在进行最后更新但没有被更新后2年以上计划结束日期。这可能会导致一些结果的利率不严密地确定。第四,尽管信息提交给Clinica万博manbetx平台首页lTrials.gov进行质量控制检查,据我们所知,学习时间相关的信息发布到ClinicalTrials.gov此前还没有验证研究的主题。对比注册登记数据,这些报道发表的手稿发现差异只有2%到3%的试验。29日,30.最后,我们的研究结果在多大程度上可以应用于当代外科实验企业受限于我们选择的研究期间(2010 - 2014)。最近这段时间被限制的影响变化所做的数据收集平台后,美国食品和药物管理局801年修正法案最终规则10,19,并确保试验检查没有过度偏向研究持续时间较短。
在这个横断面研究的随机临床试验手术,推迟完成,招募不足,过早停药是常见的。的一些研究试验成功招募他们的预期的样本内计划时间表。虽然需要进一步的研究来理解什么是驾驶意外的延误和招聘不足,这些研究结果突出的重要性,确保人员和资助者不高估的可行性计划手术试验。
发表:2022年11月22日。
发表:2023年1月17日。doi:10.1001 / jamanetworkopen.2022.50996
开放:这是一个开放的分布式根据文章CC-BY许可证。©2023走C沙德博尔特et al。狗万体育下载地址《美国医学会杂志》网络开放。
通讯作者:米歇尔Dowsey博士,外科学系,圣文森特医院的墨尔本,墨尔本大学29摄政街,临床科学建筑物级别2,菲茨罗伊3065年,维多利亚,澳大利亚(mmdowsey@unimelb.edu.au)。
作者的贡献:走了沙德博尔特先生完全访问所有的数据研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。
概念和设计:要走,沙德博尔特Bunzli法则,先令,Lohmander Choong Dowsey。
数据的采集、分析或解释:要走,沙德博尔特Naufal Bunzli,价格、法则、先令,Thuraisingam, Balogh,克拉克Choong Dowsey。
起草的手稿:要走,沙德博尔特Bunzli Thuraisingam,克拉克。
关键的修订手稿的重要知识内容:要走,沙德博尔特Naufal Bunzli,价格、法则、先令,Lohmander, Balogh, Choong Dowsey。
统计分析:要走,沙德博尔特法则,先令,Thuraisingam。
获得资助:克拉克,Dowsey。
行政、技术或材料支持:Naufal、价格、先令、Balogh Choong Dowsey。
监督:Bunzli,先令,Lohmander Choong Dowsey。
利益冲突的披露:走报道沙德博尔特先生获得澳大利亚政府的研究训练计划奖学金和助学金外提交的工作。忠博士报道收到强生咨询费用和版税,从Stryker咨询费用,从提供版税,从国家卫生和医学研究理事会资助外提交的工作。Dowsey博士报道收到来自国家卫生和医学研究理事会的资助健康保险公司在进行研究和赠款的P / L和HCF基金会以外的提交工作。没有其他信息披露报告。
资金/支持:这项工作是由格兰特APP1122983从国家卫生和医学研究委员会(Drs Dowsey Choong)和Bunzli)。
资助者的角色/赞助商:资金没有参与这项研究的设计和实施;的收集、管理、分析和解释数据;准备、审查或批准的手稿;并决定提交出版的手稿。
数据共享声明:看到补充2。