要点
问题干扰素提高temozolomide的临床效益作为患者的一线治疗新诊断的高级神经胶质瘤(HGG) ?
发现在这个阶段的随机临床试验研究199 HGG的患者,与单独temozolomide相比,temozolomide +干扰素显著提高患者的总体生存HGG,特别是那些O6-methylguanine-DNA甲基转移酶(管理)unmethylation遇见主总生存期终点。的甲基化水平IFNAR1/2启动子是一种敏感的标志加干扰素。
意义与标准疗法相比,temozolomide +干扰素治疗可以延长病人的生存时间与HGG的毒性作用,尤其是管理启动子unmethylatation患者。
重要性高级神经胶质瘤(HGGs)是最常见的和侵略性的原发性脑瘤,5年生存率为30.9%,三年级神经胶质瘤为6.6%,4级神经胶质瘤。干扰素的附加功效还不清楚HGG的治疗。
目标比较的治疗疗效和毒性作用的组合temozolomide干扰素和temozolomide HGG患者。
设计,设定和参与者这个多中心、随机、3期临床试验招收了199名新诊断的患者HGG从5月1日,2012年3月30日,2016年,15岁中国医疗中心。后续完成7月31日,2021年,和数据分析了从9月13日到11月24日,2021年。符合条件的患者年龄在18岁到75年新诊断和组织学证实HGG之前并没有收到任何化疗,放疗,或为其HGG免疫疗法。
干预措施所有患者接受标准放疗与temozolomide并发。四周后,患者在temozolomide干扰素组标准temozolomide结合干扰素每28天。患者temozolomide temozolomide组标准。
主要结果和措施主要终点是2年总生存期(OS)。次要终点是2年无进展生存(PFS)和治疗耐受性。
结果共有199名患者HGG登记,平均随访时间为66.0 (95% CI, 59.1 - -72.9)个月。七十九名患者(39.7%)妇女和120名(60.3%)是男性,年龄从18岁到75岁,平均年龄为46.9 (95% CI, 45.3 - -48.7)年。操作系统的中位数temozolomide +干扰素组患者(26.7 (95% CI, 21.6 - -31.7)个月)显著长于标准组(18.8 (95% CI, 16.9 - -20.7)个月;风险比(人力资源),0.64(95%可信区间,0.47 - -0.88);P= .005)。Temozolomide +干扰素也大大改善了操作系统中值患者O6-methylguanine-DNA甲基转移酶(管理)unmethylation (24.7 (95% CI, 20.5 - -28.8)个月)与Temozolomide (17.4 (95% CI, 14.1 - -20.7)个月;人力资源、0.57 (95% CI, 0.37 - -0.87);P= .008)。癫痫和influenzalike症状较为常见的temozolomide +干扰素组,2为100(2.0%)和100(5.0%)的患者的毒性等级1和2,分别为(P= .02点)。最后,结果表明,甲基化水平IFNAR1/2启动子是一种敏感的标志加干扰素。
结论和意义与标准疗法相比,temozolomide +干扰素治疗可以延长患者的生存时间HGG,尤其是管理子unmethylation变体,毒性作用仍然是可以忍受的。
试验注册ClinicalTrials.gov标识符:NCT01765088
高级神经胶质瘤(HGGs)被定义为世界卫生组织(世卫组织)3级或4级神经胶质瘤和主要包括胶质母细胞瘤(GBM), gliosarcoma,未分化神经胶质瘤,未分化间胶质瘤和未分化oligoastrocytoma。1目前的标准治疗由最大外科肿瘤切除之后,分次放疗和6 temozolomide-based周期化疗。2- - - - - -6尽管积极的治疗,患者的长期生存HGG还没有承诺,5年总生存期(OS)为30.9%,三年级神经胶质瘤为6.6%,4级神经胶质瘤。此外,患者的unmethylated启动子基因编码O6-methylguanine-DNA甲基转移酶(管理)有一种更激进的预后和阻力,7中位无进展生存(PFS)的5.3到6.9个月的GBM患者。甲基化管理不仅改变了生物学的一种肿瘤但也影响其脆弱性。
干扰素抗病毒反应与先天免疫系统有关,被认为是一种天然糖蛋白与免疫调节、抗增殖和抗血管新生的影响。此外,干扰素可能有一些与血脑屏障的交互和恶性肿瘤的抗肿瘤活性。虽然回顾性研究8- - - - - -12显示干扰素的响应率高达40%患者的神经胶质瘤,剂量管理,治疗间隔和组合管理仍未证实。一项研究由沈et al13显示,干扰素明显增强temozolomide stemlike MGMT-positive神经胶质瘤细胞的功效。此外,管理表达明显减少temozolomide的组合和干扰素。一项研究1430 HGG复发患者接受联合治疗的temozolomide和干扰素表明联合治疗可能在治疗HGG温和的活动。因此,我们发起了一项随机、多中心3期临床试验证实的疗效的组合temozolomide新诊断HGG的干扰素。
这个随机、多中心3期临床试验(CSNO2012001研究)发起的比较结合temozolomide和干扰素的疗效与temozolomide HGG患者。之前所有的病人提供书面知情同意参与这项研究。知情同意的形式和试验协议(中可用补充1)批准的由神经肿瘤学学会举办的中国社会和伦理委员会参与的中心。本研究遵循统一的标准报告试验(配偶)报告指南。
患者年龄在18岁到75年新诊断HGG(等级3和4星形细胞瘤,包括幕上的“绿带运动”,gliosarcoma,未分化神经胶质瘤,未分化oligoastrocytomas,和未分化间胶质瘤)登记。患者之前没有收到任何化疗,放疗,或为他们的脑部肿瘤免疫疗法,Karnofsky至少60%的性能状态和正常器官功能都包括在内。
手术后6周内,符合条件的患者被随机分配到治疗组相结合(temozolomide加干扰素)或标准治疗组(temozolomide孤独)。所有患者接受标准放射治疗并发temozolomide (Temodar;MDS中国控股有限公司)的剂量75毫克/米2/ d与一个标准的42天分次放疗(60 Gy)。四周后,联合治疗组的患者接受干扰素(300万U在天1、3和5)+ temozolomide(150 - 200毫克/米2天2 - 6)每28天最多12个周期。患者的标准治疗组temozolomide(150 - 200毫克/米2天1 - 5)每28天最多12个周期。每2个月随访(即每2周期化疗后)。疾病进展评估是基于响应神经肿瘤学学会举办的评估标准。15,16档案或新鲜肿瘤活检样本前瞻性之前从患者获得治疗和确认管理启动子的甲基化状态17(eMethods补充2)。
这项研究的主要终点是2年操作系统。手术的时间与日期,直到死亡时间或最后的随访中被定义为操作系统。2年期PFS和治疗耐受性是用于次要终点。毒性测定根据美国国家癌症研究所共同术语标准的不良事件(版本3.0)。随访期间每2个月进行治疗和治疗后的随访是每3个月进行的未来3年,之后每6个月直到死亡或结束的研究。预设的亚组分析包括3或4级和管理甲基化状态。在治疗期间,安全评估和疾病进行定期根据每个手臂的活动安排。治疗持续双臂直到进行性疾病,死亡,不可接受的毒性作用,开始一个新的抗癌治疗,撤回同意,或研究结束时,哪个先发生。后所需剂量中断或减少可能是潜在的药物毒性。
识别分子特性明显丰富响应或停止响应肿瘤,我们收集了20名患者的肿瘤和血液样本temozolomide +干扰素组分为响应方组和nonresponder组。患者分为反应肿瘤是否稳定或不断萎缩至少6疗程的治疗。肿瘤组织和匹配的血液样本分析本研究从biospecimen获得中山大学癌症中心银行。检测的全外显子测序、DNA甲基化分析和RNA序列进行数据分析18- - - - - -26(eMethods补充2)。
本试验的主要目的是测试temozolomide +干扰素是否改善了操作系统与temozolomide孤单。基于先前的报道,1,27我们假设患者2年操作系统是35%患者52%,仅temozolomide temozolomide +干扰素,意义绝对提高17%,2年操作系统与目标风险比0.62(人力资源)。权责发生制时期的预期长度和后续的预期最大长度都是42个月。占15%的辍学率之后,大约194名患者(97组)必须达到80%电力的双向的第一类误差. 05,预计有142事件的主要分析操作系统。
数据分析从9月13日到11月24日,2021年。所有基于意向性治疗分析人口。交换块和一个灵活的块大小(4或6)是用于生成随机分配序列。随机分层的病理结果(3或4级)。随机分配序列生成和维护由一个独立的,从第三方供应商选取统计学家。病人随机化和试验性药物的分配是通过交互式Web实现反应系统(Octalsoft)。
使用kaplan meier方法生存结果被计算。使用生存率较生存差异比较。调整的意义阈值进行二次端点和子群。Bivariable和多变量分析进行了使用Cox比例风险回归模型来研究不同的生存因素的影响。我们使用χ2测试来确定并发症的发生率和peritreatment死亡率的差异。一个双向P值小于0。表示对所有分析统计上显著的发现。使用SPSS统计分析,22.0版本(IBM . n:行情))。
从5月1日至2012年3月30日,2016年,共有199名患者来自中国中心(15图1和eTable 1补充2)都有资格和注册在我们的研究中(120名男性(60.3%)和79名女性(39.7%);(45.3 - -48.7),平均年龄46.9岁)。两组之间的基线特征是平衡(表)。患者随机分为temozolomide +干扰素组(n = 100)或独自temozolomide组(n = 99)。
后进行随访平均时间为66.0 (95% CI, 59.1 - -72.9)个月,完成7月31日,2021年,181名患者(91.0%)显示进展,165(82.9%)死于肿瘤的进展。周期数的中位数temozolomide +干扰素组为6.0 (95% CI, 5.2 - -6.8);仅在temozolomide集团6.0 (95% CI, 5.4 - -6.6)。共有150名患者(75.4%)接受长期治疗(≥6周期),和那些接受长期治疗比那些没有显示没有区别temozolomide +干扰素和temozolomide组(72 100(72.0%)和78年的99 (78.8%);P=)。
作为主要终点,中间temozolomide +干扰素组的操作系统(26.7 (95% CI, 21.6 - -31.7)个月)与temozolomide相比显著延长组(18.8 (95% CI, 16.9 - -20.7)个月;人力资源、0.64 (95% CI, 0.47 - -0.88);P= .005)(图2)。平均2年操作系统利率分别为57.4%(95%可信区间,47.6% -67.2%)temozolomide +干扰素组和37.3%(95%可信区间,27.7% -46.9%)temozolomide组。中位数5年OS率分别为18.1%(95%可信区间,10.1% -26.1%)和9.1%(95%可信区间,2.4% -15.8%),分别为。当我们分别分析四、3年级神经胶质瘤患者,平均操作系统也不再temozolomide +干扰素组(三年级,39.6(95%可信区间,35.0 - -44.1)个月;4级,20.5(95%可信区间,16.5 - -24.6)个月)和单独的temozolomide相比谁三年级组神经胶质瘤(29.4 (95% CI, 24.9 - -33.9)个月;人力资源、0.61 (95% CI, 0.37 - -0.99);P= .04点)(图2C)和4级神经胶质瘤(17.7 (95% CI, 15.4 - -20.0)个月;人力资源、0.67 (95% CI, 0.45 - -0.99);P= .04点)(图2E)。
次要终点,中间PFS显示temozolomide +干扰素组之间没有显著性差异(14.8 (95% CI, 12.3 - -17.4)个月)和temozolomide集团(12.9 (95% CI, 11.8 - -14.0)个月;人力资源、0.79 (95% CI, 0.59 - -1.06);P=厚)(图2B)。平均2年PFS率分别为27.9%(95%可信区间,19.1% -36.7%)temozolomide +干扰素组和18.5%(95%可信区间,10.9% -26.1%)temozolomide组。中位数5年PFS率分别为9.6%(95%可信区间,3.5% -15.7%)temozolomide +干扰素组和4.8%(95%可信区间,0.5% -9.1%)temozolomide组。然而,在三年级神经胶质瘤,中位数PFS更长temozolomide +干扰素组(24.3 (95% CI, 21.7 - -27.0)个月)比temozolomide组(14.1 (95% CI, 10.1 - -18.2)个月;人力资源、0.63 (95% CI, 0.41 - -0.99);P= .04点)(图2D)。4神经胶质瘤,年级之间的差异值PFS temozolomide +干扰素组(12.0 (95% CI, 9.8 - -14.2)个月)和temozolomide集团(12.8 (95% CI, 12.2 - -13.4)个月)显示无显著差异(HR 1.11 (95% CI, 0.76 - -1.64);P= 58)(图2F)。
在MGMT-related亚组分析,temozolomide +干扰素治疗有明显改善患者的平均操作系统管理unmethylation (24.7 (95% CI, 20.5 - -28.8)个月temozolomide +干扰素组vs 17.4 (95% CI, 14.1 - -20.7)月temozolomide组;人力资源、0.57 (95% CI, 0.37 - -0.87);P= .008)(图3),而在操作系统中值无统计学差异甲基化管理子群之间的2治疗组(28.3 (95% CI, 17.4 - -39.2)个月temozolomide +干扰素组vs 22.4 (95% CI, 19.2 - -25.6)月temozolomide组;人力资源、0.77 (95% CI, 0.49 - -1.21);P=升至)(图3C)。患者之间没有差异值PFS管理unmethylation (14.8 (95% CI, 11.6 - -18.0)个月temozolomide +干扰素组vs 12.6 (95% CI, 11.8 - -13.5)月temozolomide组;人力资源、0.68 (95% CI, 0.46 - -1.02);P= 0。06)(图3B)和管理患者甲基化(14.7 (95% CI, 8.7 - -20.7)个月temozolomide +干扰素组vs 14.4 (95% CI, 11.9 - -16.9)月temozolomide组;人力资源、0.93 (95% CI, 0.60 - -1.43);P=开市)(图3D)。
bivariable和多变量分析eTable 3所示补充2。Karnofsky性能状态的治疗组,肿瘤切除的程度,管理状态和肿瘤的病理级别仍为操作系统独立于其他因素的风险因素。
毒性作用进行评估在所有199个病人,并没有发现4级毒性反应。大多数是适度的。然而,癫痫发作和influenzalike症状如发热、寒冷,或头痛temozolomide +干扰素组更常见,2 100例(2.0%),1级的毒性作用和5 100名(5.0%)患者与2级毒性反应(P= .02点)。一个病人(1.0%)开发三年级influenzalike症状temozolomide加干扰素,第一个周期后要求退出学习小组和收据仅temozolomide (eTable 2补充2)。不良事件导致的停药temozolomide +干扰素或者temozolomide安慰剂发生在1 100(1.0%)、0例,分别。
协会的甲基化水平IFNAR1/2启动子与Temozolomide +干扰素反应者
所有20个肿瘤样本进行了whole-exon测序分析,15为DNA甲基化分析,13的转录组分析(eFigure,补充2)。虽然突变概要文件之间的相似应答器和nonresponder (eFigure, B组补充2),我们发现的甲基化水平IFNAR1/2启动子探针cg00937568和cg23202109 nonresponder组显著高于应答器组(中位数为探针cg00937568, 0.140(差,0.132 - -0.161)和0.099(差,0.093 - -0.105),分别;中位数为探针cg23202109, 0.127(差,0.107 - -0.147)和0.067(差,0.052 - -0.072),分别;P<措施)(eFigure, C和D补充2)。的比例和样品管理启动子甲基化之间的相似2组(2 6应答器组和4 9 nonresponder组;P=尾数就)(eFigure, C补充2)。与这些结果一致,应答器组的信使RNA表达越高IFNAR1(应答器组中值22.1(差,18.8 - -25.8);nonresponder组中值,11.2(差,10.5 - -13.7);P= .02点),IFNAR2(应答器组中值11.1(差,8.7 - -12.8);nonresponder组中值,5.6(差,4.5 - -7.0);P=)03 (eFigure, E和F补充2),这表明甲基化水平IFNAR1/2启动子可能是一种敏感的标志加干扰素。此外,基因集富集分析的结果也证实,一些与治疗反应相关基因集,包括TNFA / NFKB信号(调整P= 04),白细胞介素6 / JAK / STAT3信号(调整P= 04),细胞凋亡(调整P= 04),干扰素γ响应(调整P= 04),IL2 / STAT5信号(调整P= 04)和干扰素反应(调整P= .005)。所有这些基因集导致干扰素反应根据先前的研究(eFigure G补充2)。
在这种随机临床试验,操作系统是显著延长temozolomide +干扰素组相比temozolomide组。由于预后不同3、4年级神经胶质瘤患者,28我们的生存分析分离。三年级的OS和PFS神经胶质瘤组更好的结合,显示趋势,延长存活时间。在GBM患者,操作系统在联合治疗组明显更好,尽管PFS似乎两治疗组之间的相似。因为没有准确的诊断标准为疾病进展或复发,很难准确测量PFS和区分疾病进展或复发和pseudoprogression。然而,干扰素作为肿瘤免疫治疗可能需要更长的时间来生产持续收缩,导致非常规反应模式不恰当地捕捉到标准反应评估。29日- - - - - -32因此,标准PFS评估可能不是最好的方法来捕获抗肿瘤免疫治疗的活动。33可以测量准确的操作系统,因为它是测量长度从诊断到死亡日期或日期最后随访。这也许可以解释为什么这个操作系统联合治疗组明显延长,但PFS显示无显著差异。
承诺在神经胶质瘤免疫治疗是有限的“冷肿瘤。“据我们所知,本研究调查的一个联合疗法可能确认的几种治疗神经胶质瘤的疗效。干扰素可以直接抑制肿瘤细胞的增殖,增强巨噬细胞和自然杀伤细胞的细胞毒性的活动,并防止在肿瘤血管的形成。此外,它可以加强与S期的细胞毒性效应停滞。34- - - - - -36干扰素能使神经胶质瘤stemlike细胞通过调节管理表达核factor-κB抑制活性,增强细胞毒性活动和扭转temozolomide的阻力。13第三,干扰素可以修改对宿主的免疫反应导致肿瘤细胞程序性死亡配体1 upregulation,从而间接激活抗肿瘤免疫力。37,38最后但并非最不重要,干扰素可以刺激生产的I型干扰素在血脑屏障内皮细胞。干扰素阿尔法1和heterodimeric受体的结合IFNAR产生的细胞反应,促进形成STAT1/2核易位和干扰素刺激基因的转录激活。数以百计的快速表达干扰素刺激基因控制生物功能是至关重要的。39临床上,木偶等12确定的功效一种聚乙二醇干扰素的配方2 b和GBM复发的病人,显示平均6个月PFS的31%至38%,标准使用temozolomide展示一些好处。一个来自日本的回顾性研究27证实β干扰素和temozolomide新诊断患者的主要“绿带运动”取得了更大的操作系统19.9个月与12.7个月标准temozolomide治疗相比,尤其是在患者unmethylated管理启动子与长期OS 17.2个月,而支持我们的研究结果。然而,日本临床肿瘤组大脑肿瘤研究小组(JCOG-BTSG)40证明了操作系统和PFS没有好处temozolomide +β干扰素组相比temozolomide独自在新诊断GBM患者。我们的研究结果可能显示一些差异JCOG-BTSG研究的几个原因。一个潜在的原因是敏化机制干扰素2亚型之间的不同。其次,相比之下,1剂量的干扰素在JCOG-BTSG研究中,3在每个周期可能会增加剂量的干扰素dose-dense治疗。第三,减少残留病病例被发现比JCOG-BTSG研究在我们的研究中,这可能暗示完整切除联合治疗好处。JCOG-BTSG子群分析的研究还表明,β干扰素可能没有残余肿瘤患者受益,支持我们的假设。此外,我们的病人有严重的毒性低于那些在JCOG-BTSG研究中,提出更好地耐受干扰素和维护使用干扰素的治疗中获益。
发现干扰素和βtemozolomide显著增强的化学敏感性13,41- - - - - -43通过下调管理表达式。42,44一种机械的研究45表明,阿尔法和β干扰素抑制核factor-κB活动通过诱导p53信号通路。我们的临床研究结果是一致的与之前的实验室研究,13,14表明unmethylated GBM患者受益更多干扰素结合temozolomide化疗。此外,我们的研究结果还表明,在甲基化水平IFNAR1/2启动子与急救员temozolomide +干扰素。IFNAR1/2是一个几乎无所不在的膜受体结合内生I型干扰素的细胞因子。抗增殖反应报道需要高水平的IFNAR表达和入住率。46据我们所知,我们有关联的第一份报告IFNAR1/2启动子和干扰素反应肿瘤治疗。认识提高,这样的缺陷在干扰素信号只能部分解释了为什么有些病人受益于干扰素治疗。
199年的负面影响可以评估病人,没有观察到严重的事件。Influenzalike症状,如疲劳或肌痛和癫痫组更常见的组合,但两人都是可控的。
这项研究有一些局限性。CSNO2012001研究只包括中国患者,有限的外部效度对其他种族和族裔群体。此外,未分化间胶质瘤三年级的子群与预后相对良好的神经胶质瘤可能是一个潜在的偏见在我们的研究中。此外,肿瘤的分子分析没有执行,和分子生物学实验验证在未来应该执行。
组成的随机临床试验,治疗temozolomide结合干扰素延长患者的生存时间新诊断HGG,特别是那些管理unmethylated肿瘤,与标准temozolomide方案相比,和毒性作用仍然是可以忍受的。因此,我们建议患者管理unmethylated HGG收到temozolomide +干扰素联合治疗。
发表:2022年12月8日。
发表:2023年1月27日。doi:10.1001 / jamanetworkopen.2022.53285
开放:这是一个开放的分布式根据文章CC-BY许可证。郭©2023 C等。狗万体育下载地址《美国医学会杂志》网络开放。
通讯作者:中平陈,医学博士,神经肿瘤学学会举办神经外科和,中山大学癌症中心,在华南肿瘤学国家重点实验室,癌症药物的协同创新中心,651号东风东Rd,广州510060年,中国(chenzhp@sysucc.org.cn)。
作者的贡献:中平陈有完全访问所有的数据研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。Drs郭、杨问:徐、邓、江t, Cai同样起到了推波助澜的作用。
概念和设计:李郭、杨问:j . x,苏,天雪,h·杨,j . Liu x, j . Wang Lin x张谅解备忘录,中平陈。
数据的采集、分析或解释:郭、杨问:徐、邓、江,Cai, j .李赛,Xi,欧阳,m . Liu x, z,倪,曹,c·李,杜,苏,天雪,y, g . Li秦,h·杨,x, j . Wang江x, x张Ke, x Lv, y Lv, w•胡曾,陈为,钟,h . Wang y . Chen j . Zhang d·李。
起草的手稿:李郭、杨问:j . Xi, x,曹,苏,天雪,秦,x, x, j . Wang为陈。
关键的修订手稿的重要知识内容:郭、杨问:徐、邓、江,Cai, j .李赛,欧阳,m . Liu x, z,倪,c·李,杜,苏,天雪,y, g . Li h·杨,j . Liu x, x江泽民,j . Wang Lin x张Ke, x Lv, y Lv, w•胡曾,钟,h . Wang y . Chen j . Zhang d·李,备忘录,中平陈。
统计分析:李郭、杨问:徐,j . Xi,苏,天雪,g . Li秦,x, x, j . Wang为陈,李·d·h . Wang。
获得资助:李郭、杨问:x,苏,天雪,秦,x, x, j . Wang谅解备忘录,中平陈。
行政、技术或材料支持:郭、杨问:邓、江t Cai,塞,Xi,欧阳,m . Liu x, z,倪,曹,c·李,杜,苏,天雪,y, g . Li h·杨,x, j . Wang江x, x张Ke, x Lv, y Lv, w•胡曾,陈为,钟,j . y . Chen张。
监督:李郭、杨问:x,苏,天雪,g . Li h·杨,j·刘,x, x, j . Wang钟,备忘录,中平陈。
利益冲突的披露:中平陈博士报道接受赠款资金从中国的国家自然科学基金的研究。没有其他信息披露报告。
资金/支持:这项工作得到了国家自然科学基金的拨款81872059中国(中平陈博士),授予2019 a1515010702广东省自然科学基金(郭博士),从科学拨款202002030114,广州(郭博士),技术项目和格兰特csno - 2013 msd013神经肿瘤学学会举办的中国社会(问:杨博士)。
资助者的角色/赞助商:赞助商没有参与这项研究的设计和实施;的收集、管理、分析和解释数据;准备、审查或批准的手稿;并决定提交出版的手稿。
先前的陈述:本研究提出了在27日的神经肿瘤学学会举办的年度会议(2022年11月16日;佛罗里达州坦帕市);神经肿瘤学学会举办的2022年度会议/美国临床肿瘤学会会议上中枢神经系统临床试验和脑转移(2022年8月12日;加拿大安大略省多伦多);第六届神经肿瘤学学会举办四年一度的世界联盟会议的社会(2022年WFNOS)(2022年3月24日;首尔,韩国);中国医学协会2020年年会(2020年8月28日;在线);和2020年中国肿瘤学会议(2020年11月15日;广州,中国)。
数据共享声明:看到补充3。
额外的贡献:感谢注册病人和他们的家属。
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