乳腺癌患者化疗心脏毒性的风险预测模型：系统回顾

要点

问题使用临床预测模型来预测与乳腺癌患者化疗相关的心脏毒性的证据是什么?

发现本系统综述确定了7项研究和6种不同人群乳腺癌患者心脏毒性的结局预测模型。大多数预后模型报告良好到优秀的甄别，但由于方法上的弱点，特别是在样本量、缺乏过拟合考虑、缺失数据处理和模型性能评估不足等方面，在处理偏倚方面存在不足。

意义这些结果表明，在临床实践中提供与乳腺癌治疗相关的心脏毒性的个性化风险预测的证据不足;因此，研究人员应该在开发和验证预测模型的过程中坚持最佳实践。

重要性心脏毒性是一种严重的不良反应，可发生在接受乳腺癌治疗的妇女。确定将发生心脏毒性的患者仍然具有挑战性。

客观的识别、描述和评估用于预测女性乳腺癌治疗后心脏毒性的所有预后模型。

证据审查本系统综述检索了截至2021年9月22日的Medline、Embase和Cochrane数据库，包括开发或验证乳腺癌女性心脏毒性预测模型的研究。使用预测模型偏倚风险评估工具(PROBAST)评估偏倚风险和预测建模研究的适用性。使用个体预后或诊断多变量预测模型透明报告(TRIPOD)工具评估透明度报告。

发现在筛选了590篇论文后，我们为本综述确定万博ManBetX网页了7项预后模型研究。6项为模型开发研究，1项为外部验证研究。结果包括发生心功能障碍(超声心动图参数)、心力衰竭和综合临床结果。模型辨别力，用接受者工作曲线下的面积来衡量C统计值从0.70 (95% IC, 0.62-0.77)到0.87 (95% IC, 0.77-0.96)。在最终预测模型中确定的最常见预测因素包括年龄、基线左室射血分数、高血压和糖尿病。由于分析方面的考虑，其中四个开发的模型被认为存在很高的偏差风险，特别是在样本量、缺失数据的处理以及没有提供适当的性能统计数据方面。没有一项纳入的研究检查了开发模型的临床应用。所有研究均满足TRIPOD清单中80%以上的项目。

结论与相关性在对6个预测模型的系统回顾中，只有1个模型经过了外部验证。大多数研究被评估为总体偏倚风险较高。报告指南的应用可能有助于未来的研究，并提高乳腺癌治疗后心脏毒性预测模型的可重复性和适用性。

乳腺癌是目前世界上最常见的癌症，每6例女性癌症死亡病例中就有1例死于乳腺癌。¹研究在乳腺癌诊断和治疗方面取得了一些进展，改善了发病率和死亡率结果。在大多数高收入国家，乳腺癌诊断后5年生存率现在超过80%。²目前，全世界有770多万乳腺癌幸存者;这反映了诊断和治疗策略的改进，包括放射治疗、化疗和生物制剂。^3.，4

不幸的是，这些疗法可能会导致潜在的危及生命的不良反应。心肌功能障碍和心力衰竭(HF)，通常被描述为心脏毒性，是接受乳腺癌治疗的女性可能经历的严重不良反应。⁵在文献中，当蒽环类药物和靶向药物联合使用时，心脏毒性的发生率高达34%。⁶此外，乳腺癌幸存者因心血管疾病(CVD)死亡的风险显著增加。⁷

鉴于心脏毒性是乳腺癌患者预后的一个重要因素，许多研究旨在确定心脏毒性的预测因素。年龄、肥胖、高血压、糖尿病和既往蒽环类药物治疗被认为是心脏毒性的主要预测因素。^8-11在这种情况下，已经开发了几个分数，可以帮助卫生保健专业人员和乳腺癌患者评估预后指标和在初级保健中做出的其他决定。随着乳腺癌幸存者和不良心血管事件数量的增加，系统评估可用的预测模型及其预测心脏毒性的能力显得很重要。本研究的目的是确定、描述和评估所有用于预测乳腺癌患者化疗相关心脏毒性的预后模型。

根据系统评价和元分析的首选报告项目(棱镜)报告指引。该研究方案已在普洛斯彼罗国际前瞻性系统评价注册(CRD42021290441)．由于本研究完全基于已发表的研究，因此不需要伦理声明。

采用PICOTS(人口、干预模型、比较器、结果、时间和设置)策略进行搜索。¹²我们纳入了所有已开发的预后模型及其相应的外部验证研究(干预模型)，涉及在随访期间(时间)的任何时间被诊断为乳腺癌并随后发生心脏毒性的女性(人群)，定义为LVEF的变化或乳腺癌治疗后所有症状性心脏毒性作用(结果)，没有预先定义的比较器(比较器)或设置(设置)。我们排除了综述文章、会议摘要和仅涉及转移性乳腺癌患者的研究。两位审稿人(E.G.K.和A.K.)根据题目和摘要独立进行了第一次筛选。两名研究人员独立完成了所有研究过程，包括在线数据库搜索、研究选择、数据提取和批判性评估。任何分歧都经过讨论以达成共识。当没有达成一致意见时，请第三方专家进行研究、讨论，最终做出决定。

2021年9月22日，我们搜索了电子文献数据库Embase、Medline (PubMed)和Cochrane，不限制出版日期。我们从自由文本和医学主题标题术语的组合中开发了一种搜索策略，用于BC、心脏毒性和HF (e附录1)补充1)．

我们采用了标准化的数据提取表单，其中包含基于预测模型研究系统评价的关键评估和数据提取清单(CHARMS)的一般准则的项目。¹³提取数据用于一般信息、数据来源、参与者、预测因子、结果和分析(e万博manbetx平台首页附录2)补充1)．

我们使用PROBAST(预测模型偏倚风险评估工具)来评估所调查的单个预后模型的偏倚风险。¹⁴根据4个PROBAST域(参与者、预测因子、结果和分析)评估偏倚风险(ROB)，根据3个域(参与者、预测因子和结果)评估适用性。根据信号问题，ROB被评估为高、低或不清楚(e附录3)补充1)．

我们使用多变量预测模型的透明报告进行个体预后或诊断(三脚架)报告指南，以评估开发或验证多变量预测模型的研究的良好报告(e附录4)补充1)．¹⁵在缺乏足够的数据进行荟萃分析的情况下，我们使用了叙事综合。

该研究确定了590个与乳腺癌心脏毒性预后模型相关的潜在引用。去除156个重复后，对其余434篇文献的标题和摘要进行筛选。我们确定了16项可能符合我们预先定义的纳入标准的研究进行全文评估。其中，我们排除了10篇参考文献(表3)补充1)．其中一项研究是在人工检索后纳入的。¹⁶中说明了搜索策略和选择过程的PRISMA流程图图1．在本综述中纳入的7项研究中，有6项侧重于模型开发^16-21和1²²专注于外部验证(表1而且2)．

在6项模型开发研究中，3项产生了评分系统，^{17，18，20.}而其他3个^16，19，21logistic回归预测模型(e附录4和5补充1)．预测模型大多是在2019年之后开发的。

6项研究中，3项采用回顾性数据^{17，18，20.}3例采用前瞻性数据。^16，19，21三项研究包括局限性乳腺癌患者，^16，17，21一项研究包括局限性和转移性乳腺癌患者，^20.2项研究没有报告癌症阶段。^18，196项研究的参与者人数为217至8068例，平均年龄为49至73岁。在4项研究中，所有女性均使用蒽环类药物，单独或联合曲妥珠单抗。^{16，18，19，21}

随访时间为1 ~ 7年。两项研究评估了心脏毒性的1年风险。^19，21其他研究报告的随访期较长:心衰或心肌病的风险为3年¹⁷；3- 10年心衰风险¹⁸；1、3和7年主要不良心血管事件(MACE)的风险^20.；心脏性死亡或充血性心力衰竭的5年风险。¹⁶

心脏事件的定义并不统一。其中三项研究采用了临床标准^{17，18，20.}；其中2个使用了管理数据《国际疾病分类》第九版(ICD-9)而且《国际疾病和相关健康问题统计分类》第十版(ICD-10)定义HF的代码，^17，18其中1例以MACE为结局，为心衰、心肌梗死、卒中、心血管死亡的复合结局。^20.在3项研究中，临床标准与左心室参数联合使用。^16，19，21

所包括的模型使用了2到20个预测因子(表1)．最常用的预测因素是年龄^{16-18，20.，21}和并发症。共病包括:糖尿病^{17，18，20.}；高血压^{17，18，20.，21}；身体质量指数^20.，21；心房纤颤¹⁷；既往有冠状动脉疾病^{17，18，20.}；肾功能衰竭^17，20.；以及之前的中风。^18，20.一些研究探索了其他预测因素，如:疾病特征(局部或远处侵犯)¹⁸；使用的治疗方法，如化疗药物的剂量(特别是蒽环类剂量)^18，20.或者左乳的照射剂量^20.；生化预测指标，如脂质剖面^20.；以及基线LVEF等超声心动图参数^16，19，21和LVEF变化。¹⁹表4和表5描述了模型及其计算补充1．

4项研究报告了校准。^16-18，20.一项研究没有报告歧视。¹⁷在5个预后模型中C报告指数，2个模型^19，20.具有优秀的辨别能力(0.80-0.89)和3^16，18，21具有可接受的区分(0.70-0.79)，与心脏事件定义无关(表1)．

在PROBAST质量分析中，1项研究被评为低ROB，¹⁸1 .其他不清楚ROB，²¹其余的模型开发研究由于对分析领域(图2；图1补充1)．缺乏过拟合考虑(第4.8项:内部验证技术由参与者的随机分裂样本组成^{17，18，20.}或者没有执行内部验证¹⁹)，有结果的参与者的合理数量(项目4.1:每个变量少于10个事件^19，20.)，参与者因随访或丢失数据处理不当而丢失(第4.3和4.4项:丢失数据的参与者^16，19或损失跟进¹⁹被排除在分析之外)被确定为与分析相关的偏倚。我们将Fogarassy等人的预测模型的分析域评为低ROB¹⁸因为开发研究是基于大数据集和高数量的每变量层事件(EPV)。在厄普肖和阿尔，²¹由于模型性能评估不足(第4.7项:未报告校准)，开发研究被评为ROB不清楚。在所有领域中，我们对所有发展研究的适用性的关注程度都很低(表6)补充1)．

在6项发展研究中，TRIPOD得分从25到28(31)不等(图3；图2补充1)．所有研究都符合TRIPOD清单中80%以上的项目。两项研究^16，17在TRIPOD于2015年出版之前出版。最常被报道的项目包括所有研究的摘要(项目2)、简介(项目3)和数据来源(项目4)。4项研究中注意到缺乏对参与者选择(项目13a)或模型预测性能(项目10d)的报告。^{17，18，20.，21}只有一项研究¹⁹报告了每个候选预测因子与结果之间未经调整的相关性(项目14b)。没有研究报告结果(项目6b)和预测因素(项目7b)的掩盖评估。1项研究中未报告缺失数据处理(第9项)。¹⁸

我们确定了1项研究(Milks et al²²)外部验证Ezaz等人的预测模型。¹⁷它来源于一项回顾性单中心队列研究的数据。本研究招募期为2010年至2014年，未报道随访。包括单用阿霉素或联合曲妥珠单抗治疗的全期乳腺癌患者。共纳入183例患者，共发生33起事件。报告的鉴别效果极好(AUC = 0.86)。没有报告校准(第4.7项被评为“无资料”)。万博manbetx平台首页由于分析方面的考虑，我们将ROB评级为高，包括项目4.1(结果参与者的数量低于100人)和项目4.2(使用与发展研究不同的切点对年龄等类别变量进行分类)，以及缺乏指定的排除标准(图2)．TRIPOD评分为21分(总分31分)。发现标题(项目1)、数据来源(项目4a)、参与者(项目5c和13)、数据处理缺失(项目9)和模型性能报告不足。

在他们的研究中，Milks等人²²同时表明，结合左心室整体纵向应变(LV-GLS)和Ezaz等人的临床风险评分，可以更好地预测癌症治疗相关的心功能障碍。¹⁷联合模型具有优越的接收器操作特性(C= 0.9629)。

Fogarassy等人¹⁸是唯一一项总体偏倚风险较低的纳入研究。然而，两项研究都没有得到外部验证。没有一项纳入的研究探讨了与所开发的模型相关的净效益分析。

我们进行了系统的文献检索，确定了不同乳腺癌人群(包括任何阶段的乳腺癌患者)心脏毒性的7项研究和6种结局预测模型，ERBB2(原HER2) -病人,ERBB2-阳性患者和适合曲妥珠单抗的患者。其中一个模型¹⁷在单独的外部验证研究中进行外部验证。²²评估了这些模型的性能和适用性。虽然大多数预后模型报告了良好到优秀的辨别能力，但在6个模型中，只有1个模型有低ROB和1个其他不清楚的ROB;其他4个模型由于统计分析方面的考虑，尤其是样本量、缺失数据的处理和没有提供适当的性能统计数据，具有较高的ROB。

本综述中包括的两项研究使用注册表数据来开发他们的模型。注册表数据通常用于临床预测模型，因为它提供了大样本量和良好的代表性，同时相对便宜和容易获得。²³Ezaz等人¹⁷使用SEER-Medicare注册表来确定1664名被诊断为早期乳腺癌的美国女性，Fogarassy等人¹⁸使用了匈牙利国家癌症登记处的8068名患者。然而，我们应该谨慎，因为数据收集的细节量以及是否按方案进行结果评估可能是患者登记的预后分析的一个限制。²⁴

两个模型包括晚期癌症(即转移)患者，^18，20.而其他模型包括早期乳腺癌阶段。不出所料，在Fogarassy等人的研究中，¹⁸伴有远处转移的晚期癌症被证实是与心力衰竭相关的重要预测因素。这可能反映了化疗的选择及其对心脏毒性进展的潜在影响。Pinder等人²⁵发表了一项针对65岁以上乳腺癌患者的医疗保险数据库的大型分析，并确定晚期癌症是心力衰竭的重要预测因素。此外，Cho等人²⁶发现转移使阿霉素诱导的心脏毒性增加2.66倍，同时曲妥珠单抗使其增加4.08倍。在转移性的情况下，ERBB2-靶向治疗直到疾病进展或中毒。²⁷这些结果表明，在心脏毒性预测模型中，癌症分期可能是相对重要的预测因素。

心脏事件的定义和随访存在显著的异质性。一项研究使用MACE结果开发了一个模型来估计患有乳腺癌的女性患MACE的风险。Kim等人¹⁸采用4点MACE结果。尽管MACE在随机对照试验中是一种越来越常见和标准化的主要结果，但在使用管理数据库的研究中存在潜在的局限性。一项系统综述报告了基于管理数据库的研究中使用的MACE复合终点的显著异质性。²⁸“急性心肌梗死和中风”和“急性心肌梗死、中风和全因死亡”是两个最常见的复合MACE定义。这种多样性使得在考虑不同的治疗或研究问题时，比较不同研究的结果或汇总多个研究结果进行荟萃分析或系统评价具有挑战性。²⁸

根据美国超声心动图学会(ASE)和欧洲心血管成像学会(EACVI)，目前心脏毒性的诊断定义为射血分数(EF)下降大于10%，绝对值小于53%。²⁹而欧洲心脏病学会的标准是50%。⁵在过去，与化疗相关的心脏毒性的定义仅限于心室功能障碍。然而，近年来新治疗方法的引入将心脏毒性的概念扩大到更广泛的心血管毒性定义，包括动脉高血压、缺血、心肌病、心肌炎、心律失常并发症、长QT以及动脉和静脉血栓形成。^30.因此，未来的研究应包括对心脏毒性的统一和确定的定义，并进行更长时间的随访，以确定癌症治疗对长期心脏毒性风险的影响。

本综述的6个预后模型中大部分预测因子为临床变量。结合更多的变量，如生物标志物(心肌肌钙蛋白和利钠肽)或遗传信息(microRNAs，蛋白质组学和代谢组学)是改进预测工具的另一种潜在方法。万博manbetx平台首页³¹此外，由于在不同的患者中，相同的生物标志物水平取决于它是稳定的还是上升的，可能具有不同的意义，反映不同病理生理途径的多个生物标志物的重复测量可能会对单一甚至重复的已建立的生物标志物的生物标志物测量传达递增的预后价值。³²在接受含蒽环类药物治疗的患者中，蒽环类药物的累积剂量已被证明是与心脏毒性相关的重要因素。^33，34在我们的研究中，包括蒽环类药物累积剂量和几种合并症的模型比不包括这些变量的模型显示出更好的预测性能，除了Goel等人的研究。¹⁹仅使用基线和LVEF变化就有很好的辨别能力。这表明，蒽环类药物的累积剂量可能在乳腺癌患者发生心脏毒性的风险中发挥重要作用。

模型过拟合和由此产生的乐观性是预测模型的重要问题。我们可以将特定于预测模型的过拟合定义为在建模过程中拟合具有太多自由度的统计模型。²⁴虽然有5项研究进行了内部验证，但仅有2项研究^16，21利用自举技术，合理地应用内部验证，克服过拟合问题。此外，尽管在推荐广泛使用之前，在独立人群中演示模型的性能是必要的步骤，但这些模型中只有一个得到了外部验证。³⁵样本量不适当的EPV会导致过度拟合和偏差预测的高风险。³⁶建议EPV大于20作为模型开发的最小样本量³⁷验证样本应包含至少100个产生感兴趣结果的个体。³⁸在本综述中，3个开发模型的样本量(EPV小于20)和外部模型验证(小于100个事件)不合适。

虽然关键信息是一致的，但有4项纳入的研究总体上ROB较高。一个预测模型只验证了一次，我们认为没有足够的信息来评估它在不同情况下的适用性。万博manbetx平台首页这篇综述揭示了在临床实践中提供与乳腺癌治疗相关的心脏毒性的个性化风险预测的证据不足。

据我们所知，这是第一个关注乳腺癌患者心脏毒性预测模型的系统综述，包括对ROB和报告质量的全面评估。本研究的一个主要优势是采用了PROBAST和TRIPOD指南作为基准。

然而，我们承认这一系统综述存在一些局限性。我们只纳入了英文发表的研究，没有检索灰色文献。然而，任何错过的研究都不太可能显著改变我们的主要发现。另一个缺点是，由于缺乏合格的研究，我们无法进行我们计划的荟萃分析。

这篇综述确定了6种用于预测女性乳腺癌治疗后心脏毒性风险的预后模型。预测模型在不同的临床环境和人群中设计，并包含一系列预测因子。我们还不能根据特定乳腺癌患者的临床参数准确预测其心脏毒性结果。由于方法上的弱点，本综述中确定的大多数模型在处理偏倚方面存在不足。为了提高未来预测模型的整体质量，研究人员应该在开发过程中坚持最佳实践。研究人员还应该意识到用于模型创建和内部验证的各种方法的潜在优点和缺点。在现有模型成功应用于临床实践之前，还需要更多的外部验证研究来评估其性能和临床适用性。

接受出版:2022年12月20日。

发表:2023年2月23日。doi:10.1001 / jamanetworkopen.2023.0569

开放:这是一篇开放获取的文章，根据CC-BY许可证．©2023 Kaboré EG等。狗万体育下载地址JAMA网络开放．

通讯作者:Elisé G. Kaboré，医学博士，跨世代健康小组，Inserm U1018，流行病学和人口健康研究中心(CESP)，爱德华·瓦朗街114号，法国维勒儒夫94805 (kabelisee@yahoo.fr；elise.kabore@gustaveroussy.fr)．

作者的贡献:E. Kaboré博士和Guenancia博士完全访问了研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。

概念及设计:E. Kaboré， Macdonald, A. Kaboré， Arveux, Meda, Guenancia。

数据的获取、分析或解释:E.卡博雷，A. Kaboré，迪迪埃，鲍特隆-罗特。

文稿起草:E. Kaboré， A. Kaboré。

对重要知识内容的手稿的批判性修订:Macdonald, A. Kaboré， Didier, Arveux, Meda, Boutron-Ruault, Guenancia。

统计分析:Kabore。

支持:行政、技术或物质上的支持:E. Kaboré， A. Kaboré，美达。

监督:Macdonald, Arveux, Meda, Boutron-Ruault, Guenancia。

利益冲突披露:Boutron-Ruault博士报告说，他们从Mayoli-Spindler、Gilead和ViiV公司收取了个人费用，用于提交工作之外的演示。没有其他披露的报道。

数据共享声明：看到补充2．