外周听觉功能在坦桑尼亚的儿童感染艾滋病毒与临床听力正常

要点

问题亚临床赤字存在畸变耳声产品排放和听觉脑干反应与听力正常儿童感染艾滋病毒的敏感性?

发现在这个队列研究的340名参与者,儿童感染艾滋病毒有轻微,但可靠,低DPOAE振幅V 6和8 kHz和ABR波振幅与艾滋病毒阴性的参与者。

意义这些结果表明一个微妙的,但早期的和一致的艾滋病毒感染或治疗之间的联系和外毛细胞功能和儿童听觉脑干反应位围产期感染了艾滋病毒。

重要性尽管正常听力测定,成人艾滋病毒感染者较低产品畸变耳声排放(DPOAEs)与阴性对照相比,但感染艾滋病毒的儿童这些差异程度是未知的。如果存在亚临床听觉赤字,结果可能会影响儿童发育结果艾滋病毒感染者(CLWH)。

客观的比较DPOAEs和听觉脑干反应(ABR) 2岁-和sex-matched年幼的儿童与正常组听力测定,1感染艾滋病毒和其他感染。

设计,设定和参与者队列研究传染病中心达累斯萨拉姆,坦桑尼亚。参与者包括340名坦桑尼亚3至9岁的儿童临床听力正常,类型tympanograms双边,20 dB霍奇金淋巴瘤或少气传导阈值从0.5到8 kHz。参与者的队列重复测试大约每6个月(约2.2会话参与者)744总观察。从2020年3月至2022年1月的数据进行了分析。

主要结果和措施DPOAE幅值从1.5到8 kHz使用f2 f1比1.2和L1 / L2 65/55分贝声压级值并使用缓慢click-evoked ABR (21.1 / s)和快速(61.1 / s)点击率。

结果总共141 CLWH(70女性参与者(49.3%);平均(SD)的年龄,7.24[1.67])和199年艾滋病毒阴性个体(99名女性参与者(49.7%);平均(SD)的年龄,7.26(1.44)岁)参加了实验。组没有显著的年龄差异,静态导抗或气传导阈值。艾滋病毒状况是独立与大约1.4 dB (95% CI, 3.28−0.30 dB)为3.8 dB (95% CI, 6.03−1.99 dB)低DPOAE振幅在6和8 kHzμV双边和0.28(95%可信区间,0.01 - 0.33μV) V低ABR波振幅的右耳。

结论和意义符合年轻人的前期研究结果,CLWH略,但可靠,降低DPOAEs和ABR波V振幅比艾滋病毒阴性的控制。这些差异的大小是小,但结果显示早期的和一致的关联艾滋病毒感染或治疗和外毛细胞和听觉脑干反应的孩子3年。这些亚临床改变建议跟踪听觉功能和发展成果CLWH是十分必要的。

两个中年人和年轻人感染人类免疫缺陷病毒(HIV)显示亚临床听觉赤字即使正常的听力图。^{1- - - - - -8}一些临床研究显示外周听觉系统异常艾滋病毒携带者(PLWH),包括异常tympanograms,阈值波形图,产品畸变耳声排放(DPOAEs)测试,和听觉脑干反应结果(核),^2,4,5,9,10但没有一致的模式PLWH外围听力障碍的出现了。虽然我们以前的工作集中在中央听觉性能,我们也比较外围听觉功能2岁-和sex-matched团体的年轻人(20 - 30年)与临床听力正常,没有艾滋病病毒。^2,8,11结果显示,年轻的成年人艾滋病毒感染者有轻微,但可靠,较小的变形产品耳排放(DPOAEs)和听觉脑干反应(ABR)波振幅与与阴性对照相比。这些差异很小的程度和亚临床,但结果支持PLWH持续监控周边的听觉功能随着年龄的增长。分析原点(即抗逆转录病毒药物治疗,由于艾滋病毒感染的风险增加,和艾滋病本身)的亚临床听觉赤字正在进行,但评估这些发现在儿童感染艾滋病毒(CLWH)可能表明这些发现是否开发可靠且一致地在所有年龄组。同时,发现孩子不太可能混淆,职业噪声暴露等因素。

当前的研究扩展以前的工作与年轻人之间通过比较外围的听觉功能年轻CLWH和年龄和性别匹配的艾滋病毒阴性的控制都有临床听力正常。¹²数据来自孩子们在坦桑尼亚的纵向队列研究在过去的3年评估如果中枢听觉功能与文化相关的结果。这群被全面测试电池周边和中枢听觉测试和评估听觉功能提供了一个独特的机会在CLWH中低的国家。如果艾滋病毒感染或治疗影响外围听力,我们可能期望这个群体表现出微妙的减少在外围听觉功能测试中可以看到以前在年轻的成年人。因此我们假设正常听力CLWH将展示小但重要的亚临床减少DPOAE和ABR振幅与年龄和sex-matched艾滋病毒阴性的孩子。发现儿童感染艾滋病毒的差异表明,这些听力学结果一致的发现是由于艾滋病毒感染或治疗和不太可能是由于职业因素。这也将促使儿童教育和发展成果的进一步分析与艾滋病毒由于听觉功能的差异。

我们是从一个独特的群体CLWH或阴性的儿童在达累斯萨拉姆,坦桑尼亚,一直执行中央听觉,周边的听觉和认知测试大约每6个月为3年,由于COVID-19意外中断。这个队列研究遵循加强流行病学的观察性研究报告(选通脉冲)报告指南。委员会批准的研究协议保护人类受试者的达特茅斯学院和研究伦理委员会Muhimbili大学健康和盟军的科学。父母或监护人为所有儿童提供书面知情同意。

参与者或父母/监护人陪同完成一系列的问卷传染病中心达累斯萨拉姆。听力和一般健康问卷收集数据。问卷覆盖耳病理学,问关于生产的历史,教育,艾滋病毒抗逆转录病毒治疗、庆大霉素曝光,和其他毒性药物的使用。

招生工作对整个项目旨在,sex-matching 2岁组CLWH或阴性个体。CLWH都是位围产期感染艾滋病毒。我们进一步细化这个匹配过程通过选择孩子3至9年,使用一些数据选择标准。孩子们排除如果他们(1)听力灵敏度小于25 dB HL从0.5到8 kHz或中耳功能的异常类型B或C tympanograms;或(2)报道的积极历史耳朵排水、脑震荡、神经系统疾病、耳毒性的抗生素(如庆大霉素),噪声暴露或化疗。这个选择导致儿童平均(SD) 2.18(0.98)观察(每个孩子(即访问)表1)。外周听觉评估协议之前描述的Niemczak et al¹²和总结如下。

耳镜检查所有参与者进行以确保清晰的耳道。耳垢清除了如果有很大阻碍,妨碍听觉的措施。100马德森Otoflex (GN Otometrics)是用于执行tympanometry在226赫兹。耳体积的测量,静态导纳,tympanometric峰值压力,tympanometric宽度、收集和tympanogram类型。tympanograms(包括类型_年代和一个_d)被要求列入本研究(压力限制从100−+ 50防卫事业厅,和静态准入限制从0.3到2.2 mmho)。

纯音听力测定完成后使用Creare LLC的无线自动听力测试系统(的事)控制通过一台笔记本电脑。每一个试图保持考场安静,但房间里的东西系统允许测试噪音水平不佳,随着设备扬声器安装在高度noise-attenuating耳杯。这个耳机是提供的衰减与便携式单壁声音展位按照ANSI标准有关。¹³纯音气传导阈值测定在八度从0.5到8 kHz使用修改后的Hughson-Westlake过程。¹⁴条件发挥听力测验法实施的参与者不能可靠地完成修改Hughson-Westlake过程。纯音平均值计算从0.5到4.0 kHz。

在f2 DPOAEs收集Creare LLC的系统值为1.5,2,3,4,6,8 kHz使用一个f2 f1比1.2和L1 / L2 65/55分贝声压级值是在我们以前的工作。^2,12f1, f2频率对交付至少4 s。4 s后,如果DPOAE水平和平均噪声地板水平差异小于10 dB信噪比,频率对直到DPOAE信噪比达到10个或10年代已经过去。每个系统的谐波失真水平是决定使用Bruel和Kjær 4157型耳模拟器/人工耳(Bruel和Kjær)。因为一致DPOAE探头位置是非常重要的实现一致的结果随着时间的推移,一个位置检查(频率扫描)提出了在耳道DPOAE检测。

听力一个智能系统SmartEP(迈阿密,FL)是用于记录在右耳上测量。电极蒙太奇的右耳垂反相,在F_pz,高额头F_z作为同相电极。刺激100μs稀疏点击提交21.1 / s的速度(缓慢)或61.1 / s(快)在80分贝声压级向右耳朵。两个重复的点击记录,平均(总2000扫描)。反应过滤从0.1到1.5 kHz。绝对的延迟和波的振幅,III和V测量从0行。

人口学特征的组进行比较t连续测试数据和χ²分配测试分类数据(如性)。数据分析使用线性mixed-effects模型在MATLAB 2020 (Mathworks)。主要的响应变量是DPOAE振幅和ABR波潜伏期和振幅。固定效应模型的艾滋病毒状况,和重复的随机影响参与者变异性的措施。包括“参与者”作为一个随机因素在重复观测允许我们估计固定效果随着时间的推移,复制。由于多个比较,纠正了双向的P价值的实现模型。这个修正比Bonferroni调整更自由,但仍然控制了过多的假阳性结果。主要的假设检验重点艾滋病毒组(HIV状态)之间的区别。从2020年3月至2022年1月的数据进行了分析。

总共有340名儿童参加此项研究。CLWH组中有141登记(平均年龄(SD), 7.24(1.67)年;70名女性参与者[49.3%])与听力正常和测试平均(SD) 2.23(0.75)倍。总共有199艾滋病毒阴性的儿童(平均年龄(SD), 7.26(1.44)年;99名女性参与者[49.7%])也和测试平均(SD) 2.13(1.13)倍。CLWH相似的年龄,性别,教育,和数量的观察阴性控件(表1)。CLWH都接受抗逆转录病毒治疗。

使用线性mixed-effects模型,我们计算静态导抗艾滋病毒的组织之间的区别,气传导阈值,DPOAE振幅,click-evoked ABR延迟和振幅。Mixed-effects模型显示静态导抗艾滋病毒组之间没有差异,或气传导预期(eTable 1和eFigure作为阈值补充1)。CLWH明显减少DPOAE振幅在6.0和8.0 kHz左右耳朵与阴性对照相比。V CLWH也明显减少了ABR波振幅与阴性组相比,快速点击速度缓慢。表2和表3显示结果为线性mixed-effects模型分别DPOAE振幅和ABR措施。艾滋病毒状况是独立与大约1.4 dB (95% CI, 3.28−0.30 dB)为3.8 dB (95% CI, 6.03−1.99 dB)低DPOAE振幅在6和8 kHzμV双边和0.28(95%可信区间,0.01 - 0.33μV) V低ABR波振幅的右耳。

图1和图2说明差异组DPOAE和ABR的措施。图1显示低DPOAE振幅在CLWH 6和8 kHz的耳朵。大的信号噪声比两组显示高质量DPOAE录音。图2显示了ABR大意味着两组的右耳(核并不在左耳)进行。这些面板显示山峰上的典型形态组件和一个小得多的波V振幅与阴性组相比,CLWH慢和快的点击率。减少无意义的所有峰值振幅是CLWH观察。

我们进行了一个简短的补充分析常见的抗逆转录病毒治疗方案,是CLWH规定。我们的群是主要在2抗逆转录病毒疗法:abacavir,拉米夫定,和lopinavir /例如;abacavir,拉米夫定,dolutegravir。抗逆转录病毒药物治疗的线性mixed-effects模型在决赛CLWH在初始访问和访问评估之间的联系进行抗逆转录病毒治疗和DPOAE ABR变量。我们并没有发现任何显著差异2常见的抗逆转录病毒药物疗法CLWH初始或最近访问(见eAppendix eTable 2, eTable 3补充1更多的细节)。

我们比较外围CLWH或阴性之间的听觉功能控制和临床听力正常。我们假设亚临床减少外围听觉功能CLWH由于艾滋病毒感染或治疗影响听觉功能根据我们以前的工作在一个年轻的成人群体。¹²从目前的研究结果是一致的微妙而显著减少高频DPOAEs V和ABR波振幅与时代相比,CLWH sex-matched阴性组。hiv阳性的独立地位是与约0.4到3.8 dB DPOAE低振幅在6和8 kHz的耳朵和大约0.28 V低μv ABR波振幅的右耳。尽管艾滋病毒组亚临床之间的差异,减少听觉功能可能影响一个孩子的能力发展演讲,语言和社会技能,这将产生终生的后果。

这些结果符合我们之前的工作的年轻人,年龄在20到30年,¹²中年成人,年龄在37岁至49岁,⁴和艾滋病毒阳性1到18岁的儿童¹⁵生活在达累斯萨拉姆,坦桑尼亚。所有先前的研究发现轻微,但可靠,小DPOAEs与艾滋病毒阴性的个体相比,艾滋病病毒感染者。^4,12在感染艾滋病病毒的儿童,我们发现DPOAE减少CLWH,而且较高的耳朵排水、异常tympanometry (B或C型)和结核性感染。¹⁵在这项研究中我们为正常中耳功能控制,耳朵排水,和听力阈值,发现DPOAE振幅降低,表明艾滋病毒相关的结果。在年轻的成年人的研究中,¹²hiv阳性的地位是独立与大约2到8 kHz DPOAE振幅降低(95% CI, 1.01 - -6.82 kHz)在两个耳朵和较低的ABR波振幅在右耳。从目前的研究结果是一致的与年轻人在2方面:(1)变化的方向性是相似的,与艾滋病毒阳性组织展示小DPOAEs和ABR振幅比阴性同行资料,和(2)唯一的显著差异在ABR与振幅有关。即没有上延迟明显不同团体之间的分析。

然而,2研究之间的区别。hiv阳性的年轻人显示受损DPOAEs比感染艾滋病病毒的儿童在一个更广泛的频率范围。这可能是由于恶化的耳蜗外毛细胞的年龄。同时,ABR概要文件的统计上显著的组件也2研究之间的不同。在年轻的成年人,波在艾滋病毒携带者我明显小;在孩子们,V波振幅小。这可能是由于多种因素。首先,纠正α水平(P= .005)评估本研究意义是与年轻人相比更为保守的研究(P由于多个比较= . 05)。同样的,视觉分析图2显示较低的波振幅在CLWH与阴性组。第二,因为波V (ABR通常反映了加工在外侧丘系及下丘,^{16- - - - - -18}我们可以解释波V赤字暗示艾滋病协会的发展远端结构在中央听觉通路。ABR波V振幅成熟的增加单调通过6个月的年龄,然后突然增加,达到一个高原在2到4年。^19,20.鉴于两组的平均年龄(大约7.2年),不太可能组之间的差异是由于成熟但符合亚临床障碍在艾滋病毒中枢听觉通路。^2,8,21

自艾滋病毒影响中枢神经系统,有可能是HIV直接影响中枢听觉通路。^{21- - - - - -23}艾滋病毒不直接入侵神经元,但是仍然可以通过炎症和神经胶质细胞感染造成的间接伤害。²⁴艾滋病毒也可以在中枢神经系统中发现早在暴露后8天,这意味着任何对中枢神经系统的影响可以直接和证明在儿科人口。²⁴在金正日的审查等,²⁵hiv阳性个体显示总体减少DPOAEs和感音神经性听力损失相关的疾病和老年。中枢听觉测量检测阈值,如差距上,听觉电生理学的测试(即高钙和P300)也显示中央听觉的参与艾滋病毒携带者。²⁵他们认为这些赤字增加免疫激活,炎症,和退化在大脑中,由HIV引起的。即使规定一种抗逆转录病毒药物疗法,感染艾滋病病毒的人可能仍然经历神经和认知症状。²⁵因为许多抗逆转录病毒疗法不能轻易穿过血脑屏障,艾滋病毒可以存在于大脑,也许耳蜗。²⁶如果不受控制,病毒也有可能损害重要的听觉中枢结构和路径。²⁷

影响DPOAEs也可能是由于中枢神经系统的变化。我们之前的研究已经表明,艾滋病毒影响大脑和中枢听觉处理。^2,11,21这可能影响传出听觉通路,直接影响外毛细胞能动性和潜在DPOAE振幅。²⁸传出听觉通路提高言语知觉的检测噪音^29日,30.和维护效率耳蜗功能(即行波)。^31日,32减少传出活动可能有助于解释为什么艾滋病毒感染者报告听力困难和显示减少DPOAEs,然而通常有正常的听力阈值。⁴这些亚临床听力困难可能与学习困难相关CLWH与阴性同行相比。这可能是由其他工作记录在CLWH认知障碍。³³未来的研究在传出听觉通路如何影响DPOAEs影响中枢神经系统其他疾病是十分必要的。

耳蜗也可以充当水库艾滋病毒可能导致亚临床外围发现的缺陷进行了队列。混合结果表明变量艾滋病毒影响耳蜗没有共识的决定因素。^{1,2,5,10,12,25,34}在这些因素中,积累的抗逆转录病毒疗法也可以伴随着直接损伤耳蜗在当前的研究中。^35,36抗逆转录病毒疗法和其他潜在的耳毒性的药物疗法是假设损伤破坏内在和外在的耳蜗毛细胞,通常从底部向顶点与进步。³⁷我们进行了一个简短的补充分析常见的抗逆转录病毒治疗方案,是CLWH规定。我们并没有发现任何显著差异2常见的抗逆转录病毒药物疗法CLWH初始或最近访问(见eAppendix eTable 2, eTable 3补充1更多的细节)。如果抗逆转录病毒治疗持续时间影响的结果,我们希望看到的隐性赤字DPOAEs跨广泛的频率范围(即影响整个耳蜗)在年轻的成年人比孩子,这与当前的结果是一致的。然而,一项研究显示低DPOAE振幅在感染艾滋病病毒的儿童,在更大的频率范围(从1.4 - -7.99 kHz差异显著)比在目前的研究。¹⁵虽然之前的研究没有控制正常听力敏感性,它支持DPOAE级CLWH和艾滋病毒阴性的孩子之间的差别。在另一个先前的研究中,我们研究了一群中年人携带艾滋病毒开始抗逆转录病毒治疗,而他们的研究。这提供了独特的机会来确定开始抗逆转录病毒治疗的结果。开始抗逆转录病毒治疗并导致DPOAE振幅增加,下降的速度,但这在艾滋病毒阴性,下降的速度是一样的个体,导致一个不确定的结果。²这些混合的发现表明了需要额外的测试DPOAEs对患有艾滋病的儿童和成人理解整个寿命艾滋病毒和抗逆转录病毒治疗的结果。

这些亚临床听力困难可能与学习困难相关CLWH与阴性同行相比。这可能是由其他工作记录在CLWH认知障碍。³³传出听觉通路中的未来的研究有关影响中枢神经系统的疾病是必要的,有助于详细功能这些观察到的赤字的后果。

本研究的普遍性是有限的。本研究招募的孩子都来自坦桑尼亚和狭窄的年龄范围内(3 - 9年)。CLWH都接受抗逆转录病毒治疗,这限制了我们的能力属性这些隐性赤字艾滋病毒,而不是抗逆转录病毒治疗的结果。与我们的补充分析,然而,我们有理由相信,一个特定的抗逆转录病毒疗法不是艾滋病毒阳性的原因相关的差异在DPOAE或ABR的结果。DPOAE检测和ABR赤字也亚临床的,目前还不清楚如何将这些翻译功能的赤字。然而,这些发现已经被发现在1到60年的年龄范围,增强有效性。因此,这些外围的听觉功能的亚临床差异可以部分的因果故事解释听到投诉在艾滋病毒阳性人群的发病率就越高。²

总之,我们发现微妙但可靠的外围相比,CLWH听觉功能的差异随着年龄的增长,sex-matched艾滋病毒阴性的控制。具体来说,我们发现了类似的纯音阈值和tympanometry,但DPOAE振幅减少,降低了ABR波V CLWH与阴性对照相比。尽管这些关联不大,他们具有统计学意义,儿童与以前的结果一致,年轻人和中年人艾滋病毒。工作正在进行中描述的功能后果这些隐性赤字。这些隐性听觉赤字CLWH突出特征的重要性,任何对认知和文化发展的影响。长期研究也需要了解这些微妙的赤字在外围听觉功能演变与并发药物疗法相结合,共病情况,和老化。

^b社会经济地位的值从主成分分析结果,占各种SES因素用于我们的以前的工作。³³

发表:2023年1月30日。

发表:2023年3月15日。doi:10.1001 / jamanetworkopen.2023.3061

开放:这是一个开放的分布式根据文章CC-BY许可证。©2023 Niemczak CE等。狗万体育下载地址《美国医学会杂志》网络开放。

通讯作者:克里斯托弗·e·Niemczak AuD博士Dartmouth-Hitchcock医疗中心Geisel达特茅斯大学医学院,博士一个医疗中心,黎巴嫩,NH 03756 (christopher.e.niemczak@dartmouth.edu)。

作者的贡献:Drs Niemczak白克埃有完全访问所有的数据研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。

概念和设计:Niemczak,同伴,尼科尔,克劳斯,白克埃。

数据的采集、分析或解释:所有作者。

起草的手稿:宝莲寺,Niemczak Magohe。

关键的修订手稿的重要知识内容:所有作者。

统计分析:宝莲寺,Niemczak Gui。

获得资助:白克埃。

行政、技术或材料支持:Magohe Niemczak宝莲寺,同伴,里克,尼科尔,克劳斯。

监督:Niemczak,同伴,Magohe Massawe白克埃。

利益冲突的披露:白克埃博士公布专利未决的系统和方法分析频率响应评价中枢神经系统功能的参与者与人类免疫缺陷病毒或非人类物种的类似物。没有其他信息披露报告。

资金/支持:这项研究是由美国国立卫生研究院(NIH), 5号r01dc009972授予首席研究员博士白克埃。

资助者的角色/赞助商:资金没有参与这项研究的设计和实施;的收集、管理、分析和解释数据;准备、审查或批准的手稿;并决定提交出版的手稿。

免责声明:这份报告的内容是完全的责任作者,不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。

会议介绍:作为一个海报耳鼻喉科学研究协会的年会上,2022年2月5日至9日。

数据共享声明:看到补充2。