性别与SARS-CoV-2感染神经发育的结果在后代的母亲在怀孕期间

要点

问题是在子宫内暴露于感染孕产妇SARS-CoV-2与更大的神经发育障碍的诊断男性或女性的后代,而控制没有这样的接触?

发现18 355婴儿的队列研究发表在2020年2月发现男性而不是女性的后代出生母亲积极SARS-CoV-2聚合酶链反应测试结果在怀孕期间更容易获得神经发育诊断后的头12个月交货,即使占早产。

意义这些发现表明,雄性后代SARS-CoV-2暴露在子宫内可能患神经发育障碍。

重要性之前的研究使用大型注册建议适度增加儿童神经发育的风险诊断与免疫激活的母亲在怀孕期间,这样的风险可能是性别。

客观的确定是否在子宫内暴露于SARS-CoV-2与性别有关的神经发育障碍风险出生后18个月,而未曝光的后代COVID-19前或大流行期间出生的。

设计,设定和参与者这个回顾性队列研究包括所有的母亲的后代生活了1月1日至12月31日,2018(出生和随访COVID-19大流行之前),3月1日至12月31日,2019(生于COVID-19大流行期间之前和之后),在3月1日,2020年,和2021年5月31日(COVID-19大流行期间出生并跟进)。的后代出生在任何8医院2在马萨诸塞州卫生系统。

曝光聚合酶链反应在怀孕期间感染孕产妇SARS-CoV-2的证据。

主要结果和措施电子健康记录的文档国际疾病分类和相关的健康问题,十修订诊断代码相应的神经发育障碍。

结果COVID-19大流行人群包括18 355活产(9399男孩[51.2%]),其中883(4.8%)与母亲怀孕期间SARS-CoV-2积极性。组包括1809年亚洲人(9.9%),1635名黑人个人(8.9%),718白色 个人(69.3%),和1714个人(9.3%)其他种族的人(美国印第安人或阿拉斯加原住民、夏威夷原住民或其他太平洋岛民,超过1比赛);2617人(14.3%)的西班牙裔种族。母亲的年龄是33.0(差,30.0 - -36.0)年。在调整后的回归模型占他们的种族和民族,保险状态,医院类型(学术中心、社区),母亲的年龄,和早产状态、孕产妇SARS-CoV-2积极性与神经发育的风险显著升高的诊断在12个月的男性后代(调整,或者1.94 (95% CI 1.12 - -3.17);P= . 01)而不是雌性后代(或调整,0.89(95%可信区间,0.39 - -1.76);P= .77点)。类似的效果被确定使用匹配分析的回归。在18个月,更温和的影响被观察到在男性后代(或调整,1.42(95%可信区间,0.92 - -2.11);P= 10)。

结论和意义在这个队列研究的后代SARS-CoV-2暴露在子宫内,这样暴露会导致更多的大小对神经发育的风险诊断男性后代出生后12个月。产妇感染的与之前的研究一样,大大大军团,再后续需要可靠地估计或反驳的风险。

多个使用大规模流行病学研究行政或卫生注册表数据表明,母亲在怀孕期间感染或免疫激活与后代之间的一系列神经发育障碍的风险。早期的两项研究——一项,使用的数据来自芬兰赫尔辛基¹另一个使用从丹麦国家数据²——确定怀孕期间流感暴露与精神分裂症住院的后代。英国研究类似的设计使用1957年流感大流行的数据³同样确定利率升高中精神分裂症的后代。然而,所有研究依赖于出生日期相对于大流行活动,而不是检查记录产妇感染,提高怀孕的可能性,其他方面在流感大流行期间可能带来的风险。

最近的调查直接检查后代神经发育之间的关系和产妇感染风险外大流行时期。瑞典一项研究的230万人口的出生⁴发现增加30%患自闭症谱系障碍的后代女性怀孕期间住院感染诊断。随后180万年出生在瑞典的分析⁵确定增加79%患自闭症谱系障碍的诊断在后代和抑郁症的风险增加了24%以下任何产妇感染,没有证据的影响感染的严重性。动物模型研究^{6- - - - - -8}表明,病毒和细菌感染在怀孕,以及非传染性的母体免疫激活,与一系列相关联的神经发育障碍的后代。

COVID-19流行的大小,有一个重要的公共卫生需要了解孕产妇暴露的程度可能观察到的类似的对后代的影响在这些感染在怀孕之前的研究。发现的神经后遗症SARS-CoV-2感染成人和儿童提高担心,即使没有直接的中枢神经系统感染,SARS-CoV-2可能对大脑产生持久的影响。^{9- - - - - -14}

孕产妇和胎盘免疫反应的研究¹⁵也表明性别反应SARS-CoV-2感染,胎盘的upregulation干扰素信号和减少孕产妇anti-SARS-CoV-2抗体在雄性与雌性的后代。性别对孕产妇曝光已经提出构成完善的性别差异在孤独症等神经发育和神经精神障碍的患病率,注意缺陷/多动障碍、焦虑和抑郁症。^{16- - - - - -18}

直接调查的神经发育诊断SARS-CoV-2-exposed后代已经开始出现。最近的一项荟萃分析包括691年前瞻性评估SARS-CoV-2-exposed后代在3到12个月的年龄评估¹⁹确定没有显著增加神经发育障碍的复合测量SARS-CoV-2-exposed后代,但识别精细运动损伤的几率大幅上升与后代没有SARS-CoV-2暴露在子宫内。一个挑战在解释这些研究一直缺乏的比较器组^20.,21和相对短暂的随访时间。即使对于研究,包括同期比较器组,如1研究表明神经发育诊断升高可能反映了更大的父母压力COVID-19大流行期间,²²适度的样本大小排除检测的影响孕产妇SARS-CoV-2感染其他现在接受的范围与流感相关的神经发育风险或其他产妇感染。电子健康记录(EHR)的研究是一种快速组装更大的群组研究中解决迫切需要信息的潜在神经发育影响孕产妇SARS-CoV-2感染。万博manbetx平台首页我们之前报道的初步证据之间的关联在子宫内暴露于SARS-CoV-2和延迟马达和语音的里程碑在孩子1岁²³基于电子健康档案数据。在此,我们试图研究这种风险在一群4倍,解决前两个问题,不能探索研究。首先,有风险上的性别差异,可能会基于证据的两性异形SARS-CoV-2响应和更大的男性脆弱神经发育的侮辱吗?第二,怀孕是在大流行期间,相比之下,怀孕前大流行,与神经发育相关风险独立SARS-CoV-2接触?我们也延长了后续的一个子集,这群估计是否由18个月神经发育影响是明显的,而不是在前12个月的工作。

在这个队列研究中,我们应用相同的队列定义那些之前报道。²³具体来说,我们查询电子病历的电子数据仓库生成共有8家医院在马萨诸塞州东部,包括2三级保健医疗中心和6社区医院,以及所有附属门诊网络。马萨诸塞州综合医院的数据提取,布莱根妇女医院,Newton-Wellesley医院,北岸医疗中心,玛莎葡萄园岛医院,楠塔基特岛小屋医院,地中海迪金森医院,温特沃斯道格拉斯医院,共享一个共同的电子数据仓库和治理。马萨诸塞州General-Brigham制度审查委员会批准了这项研究的所有方面和允许放弃病人的知情同意,因为没有联系是必需的,这项研究被认为是最小的风险,同意不可行。本研究遵循加强流行病学的观察性研究报告(选通脉冲)报告指南。

我们开始通过识别每一个出生在一个医院3月1日开始,2020年,截至5月31日,2021年,代表COVID-19流行群(图1)。我们生成一个新的比较队列不纳入我们的之前的调查,包括所有活产1月1日至12月31日,2018年,代表一群孩子和随访前大流行。为进一步的敏感性分析,我们还研究了第三大流行之前出生的人群,但流感大流行期间随访至少在某种程度上,横跨所有活产3月1日至12月31日,2019年,为确定偏差评估,可能会使医生更容易诊断神经发育障碍儿童在大流行期间。军团,我们后代有关怀孕的父母基于病历号、出生日期和时间,后代的性别。我们孕产妇病史特征通过国际疾病分类和相关的健康问题,十修订(icd -)计费代码,问题列表,药物,和实验室研究估计末次月经的日期与放电的日期交货。SARS-CoV-2免疫接种状况从文档的电子数据仓库,集疫苗订单、疫苗的报道地位,和地区公共卫生记录。电子健康记录也被用来确定社会人口特征,包括母亲的年龄、自我性、保险类型,和自我报告的种族(亚洲,黑色,白色,或其他(美国印第安人或阿拉斯加原住民、夏威夷原住民或其他太平洋岛民,超过1竞赛])和种族(西班牙裔或非西班牙裔),以方便控制潜在的混杂变量。

所有的后代,我们提取icd -计费代码和问题列表。主要结果被定义为任何一个神经发育障碍的诊断在12个月内出生,还是出生在18个月内进行二次分析,基于至少1的存在icd -代码包含在医疗成本和利用项目二级发展类别(代码654)。这些代码包括F8x(普遍的和特定的发育障碍:语言(F80)的发育障碍;特定的学习技能发育障碍(F81);特定的运动功能发育障碍(F82);广泛性发展障碍(F84);其他和未指明的障碍的心理发展(F88和F89))和F7x(智障)。在我们之前的工作,²³我们允许诊断不典型的分配在生命的头18个月,以允许一个一致的定义,可以保存在年龄组在未来的调查。

孕产妇SARS-CoV-2积极性被定义的存在积极SARS-CoV-2聚合酶链反应(PCR)在妊娠期间结果,可用在电子数据仓库。电子数据仓库集成实验室SARS-CoV-2 PCR结果从医院网络实验室以及实验室以外的网络。每出生与怀孕怀孕期间个人的测试结果在任何时候。普遍筛查SARS-CoV-2 PCR在进入劳动和交付部门实施在马萨诸塞州General-Brigham卫生系统2020年4月,一直持续到现在的。因此,至少,无症状的孕妇患者在住院期间进行测试。患者在研究期间,积极成果的快速抗原测试被建议确认文档和/或一个积极与hospital-accessible PCR试验结果,每个医院感染控制政策。这些人只有- PCR结果记录被认为是负面的。个人COVID-19大流行开始时没有收到这样的入学测试,或为谁SARS-CoV-2测试结果没有可用的EHR,被排除在分析(图1和eTable 1补充1)。

我们适合多个逻辑回归模型分别在雄性和雌性后代检查之间的关系孕产妇SARS-CoV-2状态和神经发育的结果在任何点的存在与否在出生后的头12个月,调整了潜在的混杂变量与孕产妇SARS-CoV-2感染风险²⁴或神经发育的结果在后代,²⁵包括母亲的年龄,种族和民族,保险类型(公共和私人),和医院类型、CIs收益率的估计效果和调整95%。在这些模型,SARS-CoV-2-exposed后代与同期未曝光控制。生存分析应用,在12个月的随访中可用的所有后代。主要模型还包括早产的地位,因为它是一个不利的证据确凿的危险因素相关的神经发育的结果,怀孕期间SARS-CoV-2积极性。^{26- - - - - -29日}因此,主模型试图检查风险SARS-CoV-2积极性,后占早产以及潜在的混杂社会人口特征;是SARS-CoV-2积极性与神经发育的风险大于单独早产吗?在18个月的结果可供后代的一个较小的子集,神经发育的结果在这组是一个次要终点。Nonindependence解决多胞胎的考虑观测是集群内交付;全球语言检测机构。集群命令在R miceadds包,3.11版本6(统计计算的R项目)是用于生成健壮的标准错误。介绍了敏感性分析eMethods补充1。

测试的假设可能会有更大的利率之间的神经发育诊断的后代pandemic-era怀孕与prepandemic怀孕相比,我们比较这COVID-19 pandemic-born出生队列(无论SARS-CoV-2接触状态)与两个不同的组。第一个包括所有活产2018年,允许一个完整的大流行之前12个月的随访。第二个包括所有活产2019年3月开始,认识到一些后续会发生流感大流行期间可能本身影响检测神经发育的结果。作为主要的分析,我们对多个逻辑回归模型分别对男性和女性的后代,然后汇集两性。使用的所有分析R,版本4.0.3 (R项目统计计算),具有统计意义定义为未改正的2-tailedP< . 05。

可分析COVID-19大流行人群包括18 355活产(图1)(9399个男孩(51.2%)和8956个女孩[48.8%])。就比赛而言,1809人(9.9%)是亚洲,1635年(8.9%)是黑人,12 718(69%)是白人,1714(9.3%)的其他种族(美国印第安人或阿拉斯加原住民、夏威夷原住民或其他太平洋岛民,或超过1竞赛),未知的种族和479 (2.6%);2617(14.3%)的拉美裔种族。母亲的年龄是33.0(差,30.0 - -36.0)年。组包括883后代(4.8%)的母亲怀孕期间SARS-CoV-2积极性;后者更有可能是西班牙裔(335 vs 2282[38.0%][13.1%]),黑色或其他种族(422 vs 4736[47.8%][27.1%]),和公共与私人保险(427年(48.4%)和3166年(18.1%);P<措施)(表1),后代更有可能被交付早产(117年(13.3%)和1740年(10.0%);P= .002)。因为队列包括多个单例妊娠,eTable 2补充1报道特点的母亲而不是后代。值得注意的是,2054年的后代被排除在外,因为没有可用(产妇在怀孕期间SARS-CoV-2测试结果图1和eTable 1补充1);1917人(93.3%)的后代都是在2020年6月之前交付。

883 SARS-CoV-2-exposed后代,26(2.9%)接受了神经发育诊断在生命的头12个月(这包括0 13的母亲被部分或全部接种感染时)与317年相比(1.8%)在SARS-CoV-2-unexposed后代;项特定的神经发育诊断代码,这可能发生不止一次每个体,eTable 2中列出补充1。SARS-CoV-2-unexposed三个孩子,没有公开的孩子,死前12个月的随访,从分析先天被排除在外。

在回归模型调整的人种、民族、保险状态,医院类型、产妇年龄、和早产状态,显著升高的风险与孕产妇SARS-CoV-2积极观察男性后代(或调整,1.94(95%可信区间,1.12 - -3.17);P= . 01)(图2),但不是雌性后代(或调整,0.89(95%可信区间,0.39 - -1.76);P= .77点)(图2B)。在汇集分析、孕产妇SARS-CoV-2积极性与数字有关但不是统计学上显著的神经发育诊断(或调整,1.43(95%可信区间,0.92 - -2.13);P=)(图2C)。生成的估计与SARS-CoV-2暴露包括早产的影响,我们重复这些分析没有早产(eFigure 1的共变补充1)与相似的结果:调整口服补液盐分别为1.99 (95% CI, 1.15 - -3.25;P对男性后代的= .009),0.95(95%可信区间,0.42 - -1.87;P对雌性后代= .89),1.49(95%可信区间,0.96 - -2.22;P= 0。06)汇集的后代。敏感性分析包括逻辑回归模型局限于后代至少1后续访问12或18个月,确切匹配相同的功能作为回归模型,腥红的确切匹配所有支持主要的鲁棒性分析(eResults eTables 4和5,eFigure 2补充1)。

我们也认为是潜在的错误分类的偏见^30.影响到协会的估计,如果缺乏足够的可用性SARS-CoV-2 PCR检测导致一些子女实际上是在子宫内暴露归类。没有调整,或接触之间的联系和12个月的神经发育诊断男性后代为1.64 (95% CI, 1.09 - -2.46)。PCR的灵敏度设置为70%(如果未检测到30%的真阳性结果),misclassification-adjusted或为2.11 (95% CI, 1.21 - -3.70);50%的敏感性,或为2.16 (95% CI, 1.21 - -3.86)。

我们下一个检查结果在18个月,用于13 452 SARS-CoV-2-unexposed和555 SARS-CoV-2-exposed后代(表2,eTable 2补充1)。555年SARS-CoV-2-exposed后代,43(7.7%)接受了神经发育诊断在头18个月的生命,与666年相比(5.0%)在SARS-CoV-2-unexposed后代;项特定神经发育诊断代码eTable 2中列出补充1。与12个月的结果,更大的风险数值大小观察男性后代(或调整,1.42(95%可信区间,0.92 - -2.11);P= 10)而不是雌性后代(或调整,0.98(95%可信区间,0.52 - -1.71);P= .96点),95% CIs包括1 (图3A和B)。在sex-pooled分析中,SARS-CoV-2暴露与数字有关但不显著增加神经发育的结果(或1.25 (95% CI, 0.89 - -1.74);P= .19)(图3C)。省略早产作为协变量又产生了类似的结果(eFigure 3 a - C补充1)。最后,与12个月的结果,在敏感性分析包括只有后代至少1访问在我们医院系统在18个月(eTable 6补充1)(4609年218 SARS-CoV-2-exposed SARS-CoV-2-unexposed后代,包括43 4609 218(19.7%)和610(13.2%),分别与神经发育诊断),我们观察到效果类似规模的估计之前分析(调整口服补液盐,1.45 (0.91 - -2.25;P=]男性后代;0.99 (0.50 - -1.79;P雌性后代> 0);和1.27 (0.87 - -1.81;P=。20.] for pooled offspring) (eFigure 4 in补充1)。

我们还测试了长期趋势的存在在神经发育障碍的诊断通过比较12个月结果COVID-19大流行期间出生的孩子中(不管产妇SARS-CoV-2状态)和2 prepandemic军团。这些分析演示了一个温和但不显著增加的神经发育诊断COVID-19 pandemic-born儿童相对于在2018年出生的孩子和大流行之前跟进(eResults eTables 7号到9号,eFigure 5补充1)和神经发育显著增加诊断的汇总分析男性和女性COVID-19 pandemic-born孩子,相对于出生的孩子在大流行性流感大流行期间(2019年),但随访(调整或分析池两性,1.24(95%可信区间,1.05 - -1.47);P= (eFigure 6 . 01)补充1)。

在一群18 COVID-19大流行期间出生的355名婴儿12个月的随访数据,我们认为风险显著升高的男性而不是女性的后代,可以使用两个互补的方法解决潜在的混杂变量。这些影响不是由于早产,SARS-CoV-2-exposed后代中更普遍。与12个月的后续访问限制的群体后代在我们医院系统产生的结果类似的大小,建议他们不太可能被暴露的后代之间的微分随访的结果。较小的子集的后代出生18个月的时间,为谁,我们观察到类似的模式,与神经发育的可能性诊断数值大SARS-CoV-2-exposed男性后代,尽管这个协会包括1.00的95%可信区间。神经发育的风险增加的类似模式为期18个月的群组,但95%可信区间跨度1.00组装的重要性更大的群组研究中表明,可以在更长时间的随访,确定风险增加指出在12个月内仍然存在。

所有交付发生COVID-19大流行期间,这些影响不能将主要归因于pandemic-era的非特异性反应压力,鉴于SARS-CoV-2-positive和未受感染的母亲都面临这样的压力。虽然需要进一步理解的机制产妇感染同事与性别的风险、微分的影响产妇感染和免疫激活在男性和女性的免疫和炎症信号之前一直在工作。^{31日- - - - - -34}丰富我们的研究结果是一致的证据表明发展中男性大脑更容易在子宫内环境影响,^35,36包括母体免疫激活。³⁷前SARS-CoV-2感染在怀孕的情况下,工作确定了健壮的母胎界面免疫激活,即使没有胎盘感染和垂直传播。^15,38,39此外,这项工作表明性别差异影响孕产妇SARS-CoV-2积极性的胎盘免疫反应,与重要的upregulation类型I, II, III干扰素信号通路在男性的差别胎盘和对这些女性的胎盘。¹⁵符合人类SARS-CoV-2感染,这些发现在小鼠模型中,upregulation怀孕的母亲的I型干扰素信号指出与I型干扰素签名有关胚胎卵黄囊,preplacental结构作为胎儿大脑小胶质细胞的起源,和小胶质细胞增殖减少后代。⁴⁰反过来,这些变化与性别对后代的影响行为,有关暴露的男性后代展示增加焦虑相对于雌性后代。⁴⁰因此,我们发现神经发育的雄性后代可能不利影响超过设置的雌性后代孕产妇SARS-CoV-2生物感染是合理的,与之前的研究相一致,证明了性别影响的类型,II, III干扰素信号在发展中胎盘和胎儿的大脑。^15,40

我们做检测的风险增加神经发育诊断,更温和在大小和类似的男性和女性的后代,与pandemic-era交付与2018年相比(prepandemic队列与所有后代COVID-19流行前12个月的随访)和2019年(prepandemic-born队列与所有后代COVID-19大流行期间至少有一些后续)。任何神经发育的可能性增加诊断在12个月内pandemic-born孩子汇集分析两性达到统计上的显著水平,与2019年prepandemic相比队列。控制这些比较与历史表明,任何长期趋势(反映出生在大流行期间本身)可能会有一个更温和的影响观察神经发育后代的风险比产妇SARS-CoV-2感染本身。

总体而言,我们的研究结果是一致的与丰富的证据表明,暴露在感染期间pregnancy-including流感等病毒感染与神经发育发病率的风险增加相关的后代。^{5,41- - - - - -45}增加等风险最初发现精神分裂症和自闭症谱系障碍诊断和风疹大流行流感后,^{1- - - - - -3}在动物模型重现,^8,46,47和在大型注册研究最近直接测试。^4,5行为功能障碍的风险在后代孕产妇产前暴露也被报道在男性后代在啮齿动物模型。^32,48由于神经发育后代的风险被认为是调节在很大程度上通过孕产妇和胎盘免疫激活^{6- - - - - -8}一直在观察其他病毒感染,类似于SARS-CoV-2,不认为直接感染胎儿脑组织,⁶生物,SARS-CoV-2感染在怀孕会影响后代神经发育障碍的风险。

之前的调查SARS-CoV-2-exposed后代之间的神经发育取得了好坏参半的结果。最近的一项荟萃分析¹⁹包括11 438婴幼儿的年龄和阶段Questionnaire-3 (ASQ-3)⁴⁹12个月的年龄,其中691年记录SARS-CoV-2曝光。值得注意的是,随访时间不统一的包括研究,研究包括评估婴儿一旦在年龄从3到12个月。分析发现无显著差异在总体率的复合神经发育障碍得分结合所有ASQ-3域SARS-CoV-2-exposed后代(12% SARS-CoV-2-exposed vs 9%同期SARS-CoV-2-unexposed后代;或者,1.38(95%可信区间,0.80 - -2.37);P= .24)。然而,荟萃分析并识别显著更大的精细运动损伤率的后代在子宫内暴露于孕产妇SARS-CoV-2(或3.46 (95% CI, 1.43 - -8.38);P= .006)。个人的一些研究,包括早期在中国3个月的母亲的纵向研究^20.在科威特和10 - 12个月的前瞻性研究,²¹一直受限于缺乏同期未感染对照组。57 SARS-CoV-2-exposed后代在中国的早期研究,包括控制在3个月没有确定不良结果。⁵⁰这样一个对照组可能是特别重要的另一个小6个月的研究中,²²其中包括114 SARS-CoV-2-exposed后代,未能识别风险暴露本身。研究并确定高分数在pandemic-era vs prepandemic后代,²²建议提出的长期趋势反映了更大的压力在父母COVID-19大流行期间,尽管这项研究并未评估父母的压力。

相反,一个初步报告当前队列的一个子集,包括当代未感染对照组,表明SARS-CoV-2与神经发育的风险增加有关诊断在12个月的年龄,²³但还没有充分的神经发育诊断检查胎儿性别的影响,正如我们现在已经能够检查在这个群体要大得多。因此,本研究并不反驳我们的工作之前,²³但建议以前观察到的效果是由神经发育的性别增加风险,和/或有更大的雌性后代之间的异质性的影响。这个观察可能仍然代表错误,进一步的研究需要更精确地理解存在风险的大小,如果任何。

我们发现一个更温和的海拔相关风险COVID-19大流行期间诞生。我们强调,这种效果不能解释我们观察的SARS-CoV-2协会,作为主要的分析仅限于大流行时期。有一个财富的潜在解释这样一个长期趋势,许多不相关的生物学。而更大的产妇压力可能是一个这样的解释,根据最近的一项小型研究提出,²²没有压力的直接措施,这个结论是纯粹的投机。其他潜在的解释这个发现与孕产妇生物学可能包括确定偏差(例如,临床医生更容易诊断神经发育障碍儿童出生在大流行期间),对后代的社会环境的变化在大流行期间,甚至改变计费卫生系统适应远程评估。这些替代的解释绩效调查在未来的研究。

这项研究有一些局限性。虽然我们之前的队列的大小4倍扩大,²³我们强调大规模调查的重要性与长期随访了解潜在的神经发育风险和关键问题进行调查与怀孕相关的孕产妇SARS-CoV-2孕产妇接种感染和地位。目前尚不清楚,我们可以检测在12到18个月的改变将表明持续的自闭症谱系障碍等疾病的风险,智力障碍或精神分裂症。出于这个原因,系统的潜在神经精神病学的表型出现在孩子在子宫内暴露将特别重要的补充和扩展我们的结果。

的一些潜在偏见由于缺失的数据可以增加一个空的可能性找到。例如,一些母亲没有记录SARS-CoV-2感染可以无症状感染或疾病期间无法访问测试。虽然普遍筛查和标准化的感染控制方法引用应该确保记录的准确性SARS-CoV-2感染在怀孕,这当然是可能的,一些患者只有一个- PCR结果可以在交付是积极的怀孕以前某个时间点上,没有捕捉到PCR测试;这样的未被发现的积极性在我们控制人口将更有可能向零偏置我们的结果。我们孕产妇积极性,而低于年初在纽约大流行,否则符合那些在最近的一次审查,⁵¹以及在之前的报告中反映在承认在此期间监测。⁵²

在定量的偏见与错误分类的分析,我们发现SARS-CoV-2测试的灵敏度明显下降的建模真实感染没有检测到可用的数据将产生比我们报告大幅提高协会的估计。最后,尽管关于垂直传播的数据没有统一在当前EHR群体由于医院新生儿筛查实践改变了整个大流行,垂直传播可能是一种罕见的事件。群体的估计垂直传播的范围从1%到3%,⁵³在多个研究报告率低于1%。^54,55

儿童进行评估以外的这些8所医院的门诊儿科网络可以收到神经发育诊断不记录在后续儿科笔记。神经发育的结果,结果可能会有偏见,如果母亲在怀孕期间感染SARS-CoV-2收到密切随访,提高检测的诊断的可能性。在我们之前的工作,²³我们已经表明,其他诊断不膨胀,预计将如果以前生病的母亲的孩子更有可能被评估或接收更频繁的儿科评估。此外,在敏感性分析局限于后代曾记录访问我们的卫生保健系统在12个月之内,我们观察到的影响类似规模的群体。进一步讨论的对撞机偏见与COVID-19中可以找到格里菲斯等。⁵⁶尽管如此,这些局限性凸显的重要性多个互补的后续研究的设计,而不是依赖任何单一调查或方法。

这项EHR-based队列研究的结果表明,男性的孩子在子宫内暴露于感染孕产妇SARS-CoV-2可能在适度风险不良神经发育的结果。本研究进一步表明一小长期趋势增加神经发育诊断与prepandemic相比,在大流行期间出生的孩子出生,产妇感染的独立地位。后者可能反映了一种确定偏差,与临床医生更容易适应神经发育诊断在流感大流行期间出生的孩子。总体来说,我们的结果凸显了需要大规模应用一系列后续的研究策略,以更精确地估计和描述的风险。

发表:2023年2月2日。

发表:2023年3月23日。doi:10.1001 / jamanetworkopen.2023.4415

开放:这是一个开放的分布式根据文章CC-BY许可证。©2023 Edlow AG)等。狗万体育下载地址《美国医学会杂志》网络开放。

相应的作者:罗伊·h·玻璃市,医学博士,硕士,美国精神病学,马萨诸塞州总医院,185年剑桥圣Simches研究大楼,波士顿02114 (rperlis@mgh.harvard.edu);安德里亚·g·Edlow MD, MSc,文森特生殖生物学中心妇产科学系马萨诸塞州综合医院,50花圣,他们研究大楼,波士顿02114 (aedlow@mgh.harvard.edu)。

作者的贡献:Drs Edlow和玻璃市完全访问所有的数据的研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。

概念和设计:卡斯特罗,Edlow Kaimal、玻璃市。

数据的采集、分析或解释:Edlow、卡斯特罗、震动、Haneuse玻璃市。

起草的手稿:Edlow、卡斯特罗、玻璃市。

关键的修订手稿的重要知识内容:卡斯特罗,震动,Haneuse Kaimal、玻璃市。

统计分析:卡斯特罗,玻璃市。

获得资助:Edlow。

行政、技术或材料支持:震动,Kaimal。

监督:玻璃市。

利益冲突的披露:Edlow博士报道收到美国国立卫生研究院拨款外的提交工作,收到西蒙基金会赠款资金自闭症研究计划(SFARI)期间进行的研究中,和咨询以外的Mirvie公司提交的工作。博士摇报道接受国家儿童健康研究所的赠款资金和发展研究所)进行研究。玻璃市博士报告收到Genomind个人费用,Burrage首都小组疗法,外圆基因组学公司和拱顶健康提交工作。没有其他信息披露报告。

资金/支持:本研究是RF1MH132336赠款支持(Drs Edlow和玻璃市),R01 MH116270(玻璃市博士),和U54 MH118919 (Edlow博士)国立精神卫生研究所;赠款R01 HD100022-02S2 (Edlow博士)和K12 HD103096-03研究所博士(震动);870754和格兰特SFARI (Edlow博士)。

资助者的角色/赞助商:赞助商没有参与这项研究的设计和实施;的收集、管理、分析和解释数据;准备、审查或批准的手稿;并决定提交出版的手稿。

免责声明:Haneuse是一个统计编辑器和玻璃市博士的助理编辑狗万体育下载地址《美国医学会杂志》网络开放,但是他们没有参与任何决定关于审查的手稿或接受。作者最后负责决定提交出版。

数据共享声明:看到补充2。