武汉2019冠状病毒病住院患者的神经学表现

要点

问题2019冠状病毒病患者的神经系统表现有哪些?

发现在214例2019冠状病毒病患者的病例系列中，36.4%的患者出现了神经系统症状，根据呼吸状况，严重感染患者(45.5%)更常见，包括急性脑血管事件、意识受损和肌肉损伤。

意义2019年冠状病毒病患者中有相当一部分患者表现出神经症状。

重要性2019冠状病毒病(COVID-19)在中国武汉的爆发是严重的，并有可能成为全球流行病。一些研究描述了典型的临床表现，包括发烧、咳嗽、腹泻和疲劳。然而，据我们所知，还没有报道COVID-19患者有任何神经系统表现。

客观的研究新型冠状病毒肺炎患者的神经学表现。

设计、设置和参与者这是一个回顾性的观察性病例系列。数据收集于2020年1月16日至2020年2月19日，位于中国武汉的华中科技大学协和医院的3个COVID-19指定特殊护理中心(主区、西分院和肿瘤中心)。该研究包括214例经实验室确诊为严重急性呼吸综合征冠状病毒感染的连续住院患者。

主要成果及措施临床数据从电子病历中提取，所有神经症状的数据由2名训练有素的神经科医生检查。神经系统表现分为三类:中枢神经系统表现(头晕、头痛、意识障碍、急性脑血管疾病、共济失调、癫痫发作)，外周神经系统表现(味觉障碍、嗅觉障碍、视觉障碍、神经痛)，骨骼肌损伤表现。

结果214例患者(平均[SD]年龄52.7[15.5]岁;男性87例(40.7%)，按呼吸状况分为非重度感染126例(58.9%)，重度感染88例(41.1%)。总体而言，78例患者(36.4%)有神经系统表现。与非重度感染患者相比，重度感染患者年龄较大，基础疾病尤其是高血压较多，发热、咳嗽等典型症状较少。感染较重的患者有神经系统表现，如急性脑血管疾病(5例[5.7%]比1例[0.8%])、意识障碍(13例[14.8%]比3例[2.4%])、骨骼肌损伤(17例[19.3%]比6例[4.8%])。

结论与相关性COVID-19患者通常有神经系统表现。在COVID-19流行期间，临床医生在看到有神经系统表现的患者时，应怀疑感染严重急性呼吸综合征冠状病毒2型，作为鉴别诊断，以免延误诊断或误诊，失去治疗和预防进一步传播的机会。

2019年12月，中国武汉出现多例不明原因肺炎病例，并迅速传播到中国其他地区，然后传播到欧洲、北美和亚洲。此次疫情被证实是由新型冠状病毒引起的。¹2003年，据报道，新型冠状病毒具有与严重急性呼吸系统综合征冠状病毒(SARS-CoV)相似的症状。²两者都有相同的受体，血管紧张素转换酶2 (ACE2)。^3.因此，这种病毒被命名为SARS-CoV-2，并在2020年2月，世界卫生组织(WHO)将这种疾病命名为2019年冠状病毒病(COVID-19)。截至2020年3月5日，全球有95 333例COVID-19确诊病例和3282例死亡。⁴

冠状病毒可在各种动物中引起多种全身感染或损伤。⁵新型冠状病毒能够迅速适应并跨越物种壁垒，如sars冠状病毒和中东呼吸综合征冠状病毒，从而引起流行或大流行。人类感染往往导致严重的临床症状和高死亡率。⁶对于COVID-19，多项研究描述了典型的临床表现，包括发热、咳嗽、腹泻和疲劳。2019冠状病毒疾病还具有特征性的实验室结果和肺计算机断层扫描(CT)异常。⁷然而，据我们所知，还没有报道COVID-19患者有任何神经系统表现。在这里，我们报告了214例实验室确诊为COVID-19并在我们医院治疗的78例SARS-CoV-2感染的特征性神经学表现。

这项回顾性、观察性研究在华中科技大学协和医院(中国武汉)的3个中心(主区、西分院和肿瘤中心)进行。这3家中心是政府指定的收治新冠肺炎患者的定点医院。根据世卫组织临时指南，我们回顾性分析了2020年1月16日至2020年2月19日被诊断为COVID-19的连续患者。⁸确诊病例定义为咽拭子标本高通量测序或实时逆转录聚合酶链反应分析阳性。采集咽拭子样本，放入含有病毒保存液的收集管中。⁹采用SARS-CoV-2核酸检测试剂盒，按生产厂家(上海生物细菌医疗技术有限公司)的方案，采用实时逆转录聚合酶链反应检测方法确诊患者感染新型冠状病毒。影像学检查包括胸部和头部CT，所有实验室检查(全血细胞计数、血液化学分析、凝血试验、肝肾功能评估、c反应蛋白、肌酸激酶、乳酸脱氢酶)均根据患者临床护理需要进行。214名经实验室确诊为SARS-CoV-2的住院患者被纳入分析。⁹在入组前，获得患者或无法给予同意的患者的陪同亲属的口头同意。这项研究是根据《赫尔辛基宣言》的原则进行的。由于疾病的迅速出现和收集数据的迫切需要，中国武汉华中科技大学同济医学院协和医院伦理委员会于2020年2月20日批准并放弃了书面知情同意。

我们回顾了所有实验室确诊的SARS-CoV-2感染患者的电子病历、护理记录、实验室结果和放射学检查，并收集了年龄、性别、合并症(高血压、糖尿病、心脑血管疾病、恶性肿瘤和慢性肾病)、从发病到入院的典型症状(发烧、咳嗽、厌食、腹泻、喉咙痛、腹痛)、神经系统症状、实验室结果、CT扫描(如有胸部和头部)。主观症状由意识、认知和精神正常、语言能力能够回应访谈的患者提供。任何丢失或不确定的记录都通过与相关患者、医疗保健临床医生及其家属的直接沟通来收集和澄清。我们在入院时使用美国胸科学会社区获得性肺炎指南定义了COVID-19的严重程度(严重与非严重)。¹⁰

由2名训练有素的神经科医生复查并确认所有神经表现。两名审稿人之间的重大分歧通过与第三名审稿人协商解决。神经学表现分为3类:中枢神经系统(CNS)表现(头晕、头痛、意识障碍、急性脑血管疾病、共济失调、癫痫发作)，周围神经系统(PNS)表现(味觉障碍、嗅觉障碍、视觉障碍、神经痛)，骨骼肌损伤表现。意识受损包括意识水平的改变(嗜睡、麻木和昏迷)和意识内容的改变(意识错乱和谵妄)。为了避免疫情期间的交叉感染，我们不得不尽量减少外出检查的患者。因此，神经系统表现的诊断主要依赖于患者的主观症状和现有的检查。急性脑血管病包括临床症状和头部CT诊断的缺血性卒中和脑出血。癫痫发作取决于发作时的临床症状。骨骼肌损伤定义为当患者有骨骼肌疼痛和血清肌酸激酶水平升高超过200 U/L(换算为每升微katals，乘以0.0167)。⁷

对于基线数据，正态分布数据采用均值和标准差(SD)，非正态分布数据采用中位数和极差。分类变量以计数和百分比表示。连续变量比较采用Wilcoxon秩和检验。分类变量的比例用χ进行比较²测试。所有统计分析均使用R 3.3.0版本软件(R Foundation)进行。显著性阈值设置在双侧P值小于0.05。

共有214例确诊感染SARS-CoV-2的住院患者被纳入分析。他们的人口学特征和临床特征显示在表1．平均年龄(SD)为52.7(15.5)岁，男性87例(40.7%)。在这些患者中，83例(38.8%)至少有以下一种基础疾病:高血压(51例[23.8%])、糖尿病(30例[14.0%])、心脑血管疾病(15例[7.0%])和恶性肿瘤(13例[6.1%])。发病时最常见症状为发热(132例[61.7%])、咳嗽(107例[50.0%])和厌食(68例[31.8%])。78例(36.4%)有神经系统表现:中枢神经系统损伤53例(24.8%)，PNS损伤19例(8.9%)，骨骼肌损伤23例(10.7%)。在有中枢神经系统表现的患者中，最常见的症状为头晕(36例[16.8%])和头痛(28例[13.1%])。在有PNS症状的患者中，最常见的症状是味觉障碍(12例[5.6%])和嗅觉障碍(11例[5.1%])。

根据美国胸科学会关于社区获得性肺炎的指南，¹⁰重度感染88例(41.1%)，非重度感染126例(58.9%)。重度感染患者年龄明显偏大(平均[SD]岁，58.2[15.0]岁vs 48.9[14.7]岁;P< .001)，更有可能患有其他潜在疾病(42 [47.7%]vs 41 [32.5%];P= .03)，尤其是高血压(32例[36.4%]vs 19例[15.1%];P< .001)，发热等典型症状较少(40例[45.5%]vs 92例[73%];P< .001)和干咳(30例[34.1%]vs 77例[61.1%];P<措施)。此外，与非严重感染相比，严重感染的神经系统表现明显更常见(40例[45.5%]对38例[30.2%])。P= .02点)。包括急性脑血管疾病(5例[5.7%];缺血性脑卒中4例，脑出血1例，后死于呼吸衰竭;Vs 1 [0.8%];缺血性脑卒中1例;P= 0。数字)、意识受损(13人[14.8%]vs 3人[2.4%];P< .001)，骨骼肌损伤(17例[19.3%]vs 6例[4.8%];P<措施)。重症组1例癫痫发作，发病时突然肢体抽搐，口吐白沫，意识丧失，持续3分钟。

除脑血管疾病和意识障碍外，大部分神经系统表现均发生在发病早期(中位时间1-2天)。6例急性脑血管病患者中，2例因突发偏瘫就诊，无典型COVID-19症状(发热、咳嗽、厌食、腹泻)。经急诊肺部CT检查发现肺部病变，晚期SARS-CoV-2核酸检测阳性，确诊为COVID-19。一些发烧和头痛的患者最初在诊所接受血液常规检查和肺部CT筛查后被排除在COVID-19之外，后来住进了神经内科病房。然而，几天后，他们出现了典型的COVID-19症状，如咳嗽、喉咙痛、淋巴细胞计数降低和肺部CT上出现磨玻璃影。二人经核酸检测确诊为新型冠状病毒肺炎，转入隔离病房。

表2显示了严重亚组和非严重亚组的实验室结果。与非严重感染患者相比，严重感染患者炎症反应增加，包括白细胞计数升高，中性粒细胞计数降低，淋巴细胞计数降低，c反应蛋白水平升高(白细胞计数:中位数，5.4 × 10)⁹/L[范围，0.1-20.4]vs 4.5 × 10⁹/L[范围，1.8-14.0];P<措施;中性粒细胞:中位数，3.8 × 10⁹/L[范围，0.0-18.7]vs 2.6 × 10⁹/L[范围，0.7-11.8];P<措施;淋巴细胞计数:中位数，0.9 × 10⁹/L[范围，0.1-2.6]vs 1.3 × 10⁹/L[量程0.4-2.6];P<措施;c反应蛋白:中位数，37.1 mg/L[范围，0.1-212.0]vs 9.4 mg/L[范围，0.2-126.0];P<措施)。重度感染患者d -二聚体水平高于非重度感染患者(中位数0.9 mg/L[范围0.1-20.0]vs 0.4 mg/L[范围0.2-8.7];P< .001)，提示耗竭性凝血系统。此外，严重感染患者多器官受累，如肝脏严重(乳酸脱氢酶、丙氨酸转氨酶、天门冬氨酸转氨酶水平升高)、肾脏严重(血尿素氮、肌酐水平升高)、骨骼肌损伤(肌酐激酶水平升高)。

表3显示了有和没有中枢神经系统症状的患者的实验室结果。我们发现，与无CNS症状的患者相比，有CNS症状的患者淋巴细胞水平、血小板计数较低，血尿素氮水平较高(淋巴细胞计数:中位数，1.0 × 10⁹/L[范围，0.1-2.3]vs 1.2 × 10⁹/L[量程0.2-2.6]，P= .049;血小板计数:中位180.0 × 10⁹/L[范围，18.0-564.0]vs 227.0 × 10⁹/L[量程42.0-583.0]，P= .005;血尿素氮:中位数4.5 mmol/L[范围，1.6-48.1]vs 4.1 mmol/L[范围，1.5-19.1]P= .04点)。对于严重亚组，与无CNS症状的患者相比，有CNS症状的患者淋巴细胞水平和血小板计数也较低，血尿素氮水平较高(淋巴细胞计数:中位数，0.7 × 10⁹/L[范围，0.1-1.6]vs 0.9 × 10⁹/L[量程0.2-2.6]，P= .007;血小板计数:中位，169.0 × 10⁹/L[范围，18.0-564.0]vs 220.0 × 10⁹/L[范围，109.0-576.0]，P= .04点;血尿素氮:中位数，5.0 mmol/L[范围，2.3-48.1]vs 4.4 mmol/L[范围，1.5-19.1]P= .04点)。对于非严重亚组，有和没有中枢神经系统症状的患者的实验室检查结果无显著差异。

表4显示了有和没有PNS症状的患者的实验室结果。我们发现PNS患者与无PNS患者的实验室检查结果无显著差异。在严重亚组和非严重亚组中也分别发现了类似的结果。

的表格补充显示有和无骨骼肌损伤患者的实验室检查结果。与无肌肉损伤的患者相比，肌肉损伤患者的肌酸激酶水平显著升高(中位数，400.0 U/L[203.0-12216.0范围]vs中位数，58.5 U/L[8.8-212.0范围];P< .001)，无论其严重程度如何。同时，肌肉损伤患者具有较高的中性粒细胞计数，较低的淋巴细胞计数，较高的c反应蛋白水平和较高的d -二聚体水平。异常表现为炎症反应和凝血功能增强。此外，我们发现肌肉损伤患者有多器官损伤，包括更严重的肝脏(乳酸脱氢酶、丙氨酸转氨酶和天门冬氨酸转氨酶水平升高)和肾脏(血尿素氮和肌酐水平升高)异常。

对于严重组，骨骼肌损伤患者淋巴细胞计数下降，更严重的肝损伤(乳酸脱氢酶、丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平升高)和肾损伤(肌酐水平升高)。

据我们所知，这是第一份详细报道COVID-19住院患者神经系统表现的报告。截至2020年2月19日，纳入本研究的214例患者中，88例(41.1%)为严重感染，126例(58.9%)为非严重感染。其中78例(36.4%)有各种神经系统表现，包括中枢神经系统、PNS和骨骼肌。与非重度感染患者相比，重度感染患者年龄较大，高血压较多，发热、咳嗽等典型症状较少。严重感染患者更容易出现神经系统症状，尤其是急性脑血管病、意识障碍和骨骼肌损伤。大多数神经系统表现发生在疾病早期(到住院的中位时间为1-2天)。部分无典型症状(发热、咳嗽、厌食、腹泻)的患者以神经系统表现为主要症状就诊。因此，对于COVID-19患者，我们需要密切关注他们的神经系统表现，特别是对那些严重感染的患者，这可能是导致他们死亡的原因。此外，在COVID-19流行期间，当看到有这些神经系统表现的患者时，医生应将SARS-CoV-2感染作为鉴别诊断，以避免延迟诊断或误诊，预防传播。

2020年1月，^3.ACE2被确定为SARS-CoV-2的功能受体，它存在于包括神经系统和骨骼肌在内的多个人体器官中。¹¹ACE2的表达和分布提醒我们，SARS-CoV-2可能通过直接或间接的机制引起某些神经表现。COVID-19患者尸检结果显示脑组织充血水肿，部分神经元退化。¹²其他冠状病毒(如SARS-CoV和MERS-CoV)感染也证实了神经损伤。研究人员在这些患者的脑脊液中以及尸检时的脑组织中检测到了SARS-CoV核酸。^13，14

中枢神经系统症状是本研究中COVID-19患者神经损伤的主要表现形式。病理机制可能来自SARS- cov -2的中枢神经侵入，类似于SARS和MERS病毒。与其他呼吸道病毒一样，SARS-COV-2可能通过血行或逆行神经元途径进入中枢神经系统。后者可以被本研究中一些患者有嗅觉障碍的事实所支持。我们还发现，有中枢神经系统症状的患者的淋巴细胞计数低于没有中枢神经系统症状的患者。这一现象可能表明伴有中枢神经系统症状的COVID-19患者存在免疫抑制，特别是在重症亚组。此外，我们发现严重感染患者的d -二聚体水平高于非严重感染患者。这可能是感染严重的患者更容易发生脑血管疾病的原因。

与之前的研究一致，⁷肌肉症状在我们的研究中也很常见。我们推测该症状是由于骨骼肌损伤，由肌酸激酶水平升高证实。我们发现有肌肉症状的患者比没有肌肉症状的患者有更高的肌酸激酶和乳酸脱氢酶水平。严重感染患者的肌酸激酶和乳酸脱氢酶水平明显高于非严重感染患者。这种损伤可能与骨骼肌中的ACE2有关。¹⁵然而，使用相同受体的SARS-CoV在死后骨骼肌中未被检测到。¹⁶因此，SARS-CoV-2是否通过与ACE2结合感染骨骼肌细胞还有待进一步研究。另一个原因是感染介导的有害免疫反应导致神经系统异常。血清中促炎细胞因子显著升高可引起骨骼肌损伤。

这项研究有几个局限性。首先，仅对214例患者进行了研究，这可能导致临床观察的偏差。最好能吸收更多来自武汉、中国其他城市甚至其他国家的患者。其次，从电子病历中抽取所有数据;某些具有神经症状的患者如果其神经表现过于轻微，例如味觉障碍和嗅觉障碍，则可能无法捕获。第三，由于大多数患者在分析时仍在住院，且无法获得有关临床结果的信息，因此很难评估这些神经系统表现对其结果的影响，需万博manbetx平台首页要继续观察疾病的自然史。第四，在新冠肺炎疫情暴发期间，由于大量新冠病毒感染者涌入，刻意避免了磁共振成像等高级神经影像学检查和腰椎穿刺、肌电/神经传导速度等诊断程序，以降低交叉感染的风险。因此，在我们的研究中，大多数症状是患者的主观描述。我们无法区分这些神经表现是由病毒直接引起的，还是由肺部疾病或其他器官损害间接引起的。

综上所述，SARS-CoV-2可感染神经系统、骨骼肌以及呼吸道。在严重感染的患者中，神经系统受累更大，包括急性脑血管疾病、意识受损和骨骼肌损伤。他们的临床情况可能会恶化，患者可能会更快死亡。这项研究可能提供关于COVID-19的重要临床新信息，帮助临床医生提高对其涉及神经系统表万博manbetx平台首页现的认识。特别有意义的是，了解到对于COVID-19严重患者，临床快速恶化或恶化可能与中风等神经系统事件有关，这将导致其高死亡率。此外，在COVID-19流行期间，临床医生在看到有这些神经系统表现的患者时，应将SARS-CoV-2感染作为鉴别诊断，避免延迟诊断或误诊，预防传播。

相应的作者:胡波，医学博士(hubo@mail.hust.edu.cn)及李亚楠，医学博士，博士(liyn@mail.hust.edu.cn)，华中科技大学同济医学院协和医院神经内科，武汉430022。

接受出版:2020年3月26日。

网上发表:2020年4月10日。doi:10.1001 / jamaneurol.2020.1127

作者的贡献:Dr . B. Hu拥有研究中所有数据的完全访问权限，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。毛、金、王敏、胡勇、陈、何、常博士均为第一作者。

概念及设计:毛，金，胡y，何，苗，胡b。

数据的获取、分析或解释:毛，金，王敏，陈，常，洪，周，王达，李。

文稿起草:毛，金，王敏，陈，常，周，王达，胡b。

对重要知识内容的手稿的批判性修订:胡勇，何，洪，王东，苗，李，胡b。

统计分析:张。

获得资助:毛，B.胡。

支持:行政、技术或物质上的支持:毛，金，王m，陈，何，周，王d，苗，李，胡b。

监督:胡杨，胡波。

利益冲突披露:没有报道。

资金/支持:国家重点研究发展计划项目(2018YFC1312200，胡斌博士)、国家自然科学基金项目(胡斌博士81820108010，毛博士81974182，金博士81671147)、重大难耐疾病中西医结合临床合作试点项目(SATCM-20180339)资助。

资助者/发起人的角色:资金来源在研究的设计和实施中没有任何作用;数据的收集、管理、分析和解释;手稿的准备、审查或批准;并决定将手稿提交出版。