要点
问题是马赛克乳腺癌易感基因1启动子甲基化在正常组织与高档浆液性卵巢癌的风险事件(HGSOC)和三阴乳腺癌(TNBC) ?
发现在这个嵌套病例对照研究包括637名女性发展TNBC和511年发展HGSOC、白细胞乳腺癌易感基因1启动子甲基化与显著提高癌症的风险形式(危害比为1.93和TNBC的HGSOC 2.35)。在亚组分析结果仍然十分的女性被诊断出癌症5年以上后血液采样(风险比分别为1.82和2.52)。
意义研究结果可以作为早期宪法甲基化的概念作为癌症的危险因素。
重要性大约25%的三阴性乳腺癌(TNBCs)和10%到20%的高档浆液性卵巢癌(HGSOCs)港口乳腺癌易感基因1启动子甲基化。虽然宪法乳腺癌易感基因1启动子甲基化已观察到一些个人的正常组织,正常组织甲基化的潜在作用作为事件TNBC的风险因素或HGSOC是未知的。
客观的评估潜在的白细胞之间的联系乳腺癌易感基因1启动子甲基化和后续事件TNBC和HGSOC的风险。
设计,设定和参与者这个病例对照研究包括女性参与的妇女健康倡议研究尚未收到乳腺癌或卵巢癌的诊断之前研究入口。共有637名妇女发展中事件TNBC和511名妇女发展事件HGSOC与癌症控制(分别为1841年和2982年)在一个嵌套病例对照设计。癌症中心病历审查后被证实。血液样本,收集条目,进行了分析乳腺癌易感基因1启动子甲基化大规模并行测序。这项研究是在莫恩癌症研究实验室(挪威卑尔根)在2019年和2022年之间。
主要结果和措施之间的关联乳腺癌易感基因1甲基化和事件TNBC事件HGSOC分析Cox比例风险回归。
结果TNBC组2478例和控制HGSOC组和3493例和控制,分别7(0.3%)和3(0.1%)是美国印第安人或阿拉斯加本地人,46(1.9%)和30人(0.9%)是亚洲(0.04%)和1(0.03%)是夏威夷土著或太平洋岛民,326年(13.2%)和125年(3.6%)是黑人或非洲,56例(2.3%)和116年(3.3%)是西班牙裔,2046年(82.6%)和3257年(93.2%)是白人,和35(1.4%)和35(1.0%)是多民族的。年龄中位数(范围)在条目62(50 - 79)年,平均诊断时间间隔的9 (TNBC)和10 (HGSOC)年。甲基化乳腺癌易感基因1等位基因出现在194年控制(5.5%)。甲基化与风险事件TNBC(12.4%甲基化;人力资源,2.35;95%置信区间,1.70 - -3.23;P<措施)和事件HGSOC(9.4%甲基化;人力资源,1.93;95%置信区间,1.36 - -2.73;P<措施)。限制个人分析抽样和癌症之间有超过5年的诊断取得了类似的结果(TNBC:人力资源,2.52;95%置信区间,1.75 - -3.63;P<措施;HGSOC:人力资源,1.82;95%置信区间,1.22 - -2.72;P= .003)。在个人、甲基化不是haplotype-specific反对一个底层cis-acting因素。内个人,乳腺癌易感基因1观察甲基化在相同的等位基因,表明克隆扩张从一个甲基化事件。之间没有协会发现乳腺癌易感基因1甲基化和生殖系致病性变异状态。
结论和意义这个病例对照的结果表明,宪法正常组织乳腺癌易感基因1启动子甲基化是显著相关的事件的风险TNBC HGSOC,预测这些癌症的潜在影响。这些研究结果值得进一步的研究来确定宪法肿瘤抑制基因的甲基化是pancancer风险因素。
患有乳腺癌的妇女1型易感性基因(乳腺癌易感基因1)诱发生殖系高危致病变异三阴乳腺癌(TNBC)和高档浆液性卵巢癌(HGSOC)。1乳腺癌易感基因1,就像BRCA2需要和其他几个基因,同源重组修复DNA双链断裂。2虽然大多数TNBCs和HGSOCs基因表达谱表明同源重组缺乏(HRD),3- - - - - -5在许多情况下,没有遗传改变解释HRD-positive状态。
另一种机制来HRD-positive状态乳腺癌易感基因1启动子甲基化,转录的差别导致对这些乳腺癌易感基因1基因。6,7乳腺癌易感基因1甲基化检测到肿瘤TNBCs的25%到30%和10%到20%的HGSOCs和与HRD突变和基因表达有关签名,如癌症乳腺癌易感基因1生殖系致病性变异携带者。3- - - - - -5,8而乳腺癌易感基因1甲基化通常被认为是体细胞来源,9HRD突变签名表明乳腺癌易感基因1甲基化可能发生在肿瘤早期进化,甚至在某些TNBC作为第一触发事件和HGSOC病例。
宪法表突变异常的正常组织甲基化事件发生在子宫内。10虽然一些研究已经评估了白细胞(WBC)乳腺癌易感基因1甲基化TNBC或HGSOC,作为一个潜在的危险因素11- - - - - -17除了1 TNBC留学18在HGSOC和1,19这些研究提供了好坏参半的结果,因为数量有限的情况下,缺乏统计力量。然而,主要的限制,共享所有先前的研究,是血液样本收集与潜在的癌症诊断后疾病混淆。因此,据我们所知,宪法之间的关联乳腺癌易感基因1甲基化和事件TNBC HGSOC尚未明确评估。
在本文中,我们评估的潜在协会前期的白细胞乳腺癌易感基因1启动子甲基化和事件TNBC HGSOC在妇女健康倡议(WHI)研究参与者在一个嵌套病例对照研究。这些肿瘤形式选择根据他们的协会乳腺癌易感基因1生殖系致病变种和以前的结果偏高乳腺癌易感基因1甲基化个体的诊断HGSOC但不是卵巢癌。19
先前报道的WHI研究设计细节。20.短暂,161 808 50到79岁的绝经后妇女的预期生存时间超过3年是从40我们招募临床中心1993年至1998年参与一项观察性研究或临床试验1或更多的4 (补充1)。在进入研究,问卷被用来收集人口学特征和医疗、生育、家庭历史。种族和民族是由参与者自我报告对固定的类别。进入血液样本得到至少12小时后禁食通过指定协议标准化的所有研究的网站。样本在干冰运输和存储在费舍尔Bioservices−80°C(马里兰州罗克维尔市)。
临床结果是确定每年招生的观察性研究和临床试验参与者的每6个月8.5年期干预期间及之后每年。自述癌症最初确认与病历回顾临床中心由训练有素的医生退休审核人员,临床协调中心的最后确认为准。
参与者提供书面知情同意和在所有临床中心研究协议被批准。当前研究是另外挪威西部地区伦理委员会批准的卫生区域。
在目前的研究中,所有与事件TNBC WHI参与者或HGSOC包括(补充1)。女性报道乳腺癌或卵巢癌的历史基线被排除在外。对TNBC的研究中,女性与先前的单边或双边乳房切除术由于任何原因被排除在外,而女性报告前卵巢切除术被排除在HGSOC研究。
研究2嵌套病例对照研究。基于前期统计(eMethods功率计算补充2),事件TNBC的女性和控制匹配在1:3的比例,而女性事件HGSOC和控制在1:6的比例匹配。控制年龄匹配的条目,使用激素疗法,种族和民族,和DNA提取方法。此外,TNBC病例和控制与基于年龄之前双边卵巢切除术。进一步控制需要活着,无病时的情况(eMethods诊断补充2)。统计分析包括样本乳腺癌易感基因1启动子甲基化决定从事件TNBC (n = 637),事件HGSOC (n = 511)、和匹配的癌症控制(n = 1841年和2982年,分别)中描述图1。限制所需的样本数量,1274的控制(35.9%)包括在TNBC和HGSOC组。控制第一个画HGSOC比较和然后有资格被选为控制TNBC的情况下。5例有TNBC HGSOC和包括在癌症的风险评估。这项研究是根据进行加强流行病学观察研究(的报告选通脉冲)报告指南。
甲基化分析的详细描述在eFigure 1和eTables 1和2补充2。总之,白细胞基因组DNA是亚硫酸氢转换,和4重叠覆盖区域乳腺癌易感基因1启动子区域放大,汇集、索引和排序一个非常高的深度(> 20 000×)使用Illumina公司MiSeq系统。甲基化状态被预定义的标准得分为变体epiallele频率(”),指的是频率hypermethylated epialleles (eFigures 2和3补充2)。21
所有样品都是蒙面的病例对照状态分析。甲基化积极性的主要截断值是根据定义计算测定灵敏度和”概率密度在整个样本集,这是蒙面病例对照状态(eFigure 4补充2)。
该地区被测序覆盖包含一个高度流行的单核苷酸多态性(SNP),位于rs799905乳腺癌易感基因1基因体(eFigure 1补充2)。通过分析甲基化测序读覆盖这个SNP,我们评估了潜在的等位基因特异性甲基化的个体杂合的SNP。
之间的联系乳腺癌易感基因1基因甲基化状态和癌症的风险
我们测试了协会乳腺癌易感基因1甲基化状态与生殖系致病变种小组研究的234名参与者(5.0%)(173例病例和61例对照)以前检测生殖系致病变种BRCA1/2和在其他26个癌症风险基因(eTable 7补充2)作为另一个WHI辅助研究的一部分。22
潜在的关系乳腺癌易感基因1甲基化和事件TNBC HGSOC被估算风险评估比率(小时)和95% CIs。小时测定使用Cox比例风险回归匹配病例对照群体,包括年龄、种族和民族,前激素使用DNA提取方法,(TNBC)以前的卵巢切除术作为协变量。此外,我们执行存活率存在支持子群分析。
根据以往的结果之间的甲基化频率功率估计HGSOC病例和控制19概述了在eMethods吗补充2。简而言之,一个保守的假设600 TNBC的病例和400例HGSOC病例。匹配600与1800年TNBC控制样品在一个嵌套的设计提供了一个0.88 - 2.0检测一个人力资源的力量。同样,对于HGSOC,比较400名患者和2400名对照提供0.80的幂。
在敏感性分析中,我们分析了人力资源联系在一起乳腺癌易感基因1在不同的启动子甲基化状态条件,年龄,截止水平甲基化积极性,通过甲基化和甲基化积极评估β值(比甲基胞核嘧啶总数;eMethods在补充2)。随着卵巢切除术与TNBC的风险降低有关乳腺癌易感基因1生殖系致病变种的航空公司23我们还进行了亚组分析评估对TNBC的小时情况下和控制不接受卵巢切除术。进行了分析使用R,版本4.0.3 (R)的基础。
TNBC的人口特征和流程图和HGSOC病例和控制提出了表和图1。没有系统性的区别因为缺乏个人排除在分析DNA和最后的参与者。乳腺癌易感基因1甲基化状态并不是与自我报告的相关乳腺癌或卵巢癌家族史(eTable 3补充2)。在控制中,在所有年龄组中,194(5.5%)甲基化乳腺癌易感基因1等位基因(eTable 4补充2),与79年对比(12.4%)和48例(9.4%)在TNBC HGSOC情况下,分别。病例和控制,大多数等位基因都完全甲基化或unmethylated (eFigures 2和3补充2)。
对于事件TNBC的女性,从采样值(差)随访诊断(8)9年。甲基化的存在乳腺癌易感基因1等位基因在白细胞显著相关事件TNBC风险(HR 2.35;95%置信区间,1.70 - -3.23;P<措施;图2)。人力资源是1.83 (95% CI, 0.92 - -3.64;P=。08)TNBC诊断前5年或更少为2.52 (95% CI, 1.75 - -3.63;P<措施)对于那些收到诊断血液采样后5年以上。子组没有区别定义为年龄在入口或甲基化水平(图2)。
女性与事件HGSOC,中值(差)从取样到诊断10(9)年。像TNBC的发现,甲基化的存在乳腺癌易感基因1等位基因在白细胞与事件HGSOC风险显著相关(HR 1.93;95%置信区间,1.36 - -2.73;P<措施;图3)。人力资源是重要的HGSOC诊断5年或更少(HR 2.28;95%置信区间,1.13 - -4.59;P= .02点)或5年以上(HR 1.82;95%置信区间,1.22 - -2.72;P= .003)后血液采样。像TNBC,协会仍重要的子组年龄在包容和甲基化水平分层(图3)。
我们评估的潜在效应启动子区域选择、分析截止,和不同的甲基化的方法分类。这些分析显示结果证实的结果主要分析(eFigures为5 - 14补充2)。亚组分析排除TNBC病例和控制接受卵巢切除术或TNBC的5例和DNA后HGSOC收集没有显著联系小时(eFigure 15补充2)。
Allele-Specific乳腺癌易感基因1甲基化
评估窝藏的甲基化区域乳腺癌易感基因1SNP rs799905,我们发现甲基化频率相似个体携带不同rs799905等位基因。这表明乳腺癌易感基因1甲基化与cis-acting因素无关(因子位于相同的等位基因甲基化)。然而,在那些被杂合的rs799905 allele-spesific甲基化可能是确定的,个体内的甲基化是强烈浓缩在一个等位基因。在90%以上的个人,超过95%的甲基化与rs799905等位基因之一,表明乳腺癌易感基因1甲基化可能发生在一个早期事件,随后克隆扩张的甲基化细胞(eFigure 16补充2)。
乳腺癌易感基因1甲基化与生殖系突变状态无关乳腺癌易感基因1或BRCA2。同样,甲基化与生殖系的状态无关的任何其他26个癌症风险的基因分析(eTable 7补充2)。
在绝经后妇女健康倡议参与者一个嵌套病例对照设计,包括妇女与事件TNBC (n = 637),事件HGSOC (n = 511)、和匹配的癌症控制(n = 1841年和2982年,分别),白细胞乳腺癌易感基因1启动子甲基化的发生与HGSOC事件TNBC和事件的风险更高。协会也重要的分析局限于癌症诊断后5年以上抽样。虽然之间的关联乳腺癌易感基因1甲基化在正常组织和TNBC HGSOC成立之前,11,18,19这些研究进行正常组织患者接受癌症诊断后获得的。因此,本研究的发现代表一个潜在的概念上的突破,结果表明乳腺癌易感基因1正常组织甲基化与TNBC HGSOC发生之前,不是因为,癌症发展。协会乳腺癌易感基因1正常组织甲基化对TNBC和HGSOC风险更高,与生殖相关的两个主要的癌症乳腺癌易感基因1致病性变异,支持这个结论。给定的频率乳腺癌易感基因1甲基化在TNBC和HGSOC,乳腺癌易感基因1正常组织的甲基化可能是一个潜在的原因很大一部分TNBC和HGSOC病例。
宪法表突变可能列为主要表突变(在没有任何基因畸变的甲基化)或二次表突变与罕见的生殖系基因变异有关。10,24二次表突变已发现只有少数情况下与林奇syndrome-associated有关一种基因,但也乳腺癌易感基因1。24,25在这种情况下,甲基化等位基因的比例通常在50%左右(即100%的细胞携带的表观遗传变异杂合的个人),和癌症外显率很高。相比之下,主乳腺癌易感基因1在白细胞正常组织甲基化评估不是一个罕见的事件;它作为一种low-mosaic现象发生在4%到10%的成年妇女和新生儿的女孩子没有癌症。19,26潜在的致病作用的马赛克甲基化可能与癌症风险升高与平行的马赛克生殖系致病变种乳腺癌易感基因1以及其他的肿瘤抑制基因。27- - - - - -31日的发现乳腺癌易感基因1甲基化并不是与乳腺癌和卵巢癌家族史的预期,考虑小时报道的大小。
最近的试验提供了初步证据表明乳腺癌易感基因1甲基化可能与一个更有利的化疗反应,以及polyadenosine diphosphate-ribose聚合酶抑制,在乳腺癌。8,32无论是审判杰出的躯体从宪法的甲基化。因此,它还有待确定,如果宪法甲基化肿瘤有相同的表型特征与甲基化不良。
你可以假设的影响乳腺癌易感基因1甲基化和乳腺癌易感基因1在单个细胞致病变种是相似的。在本文中,我们发现了TNBC的优势比以及HGSOC白细胞乳腺癌易感基因1甲基化是温和而TNBC的几率超过50的比例乳腺癌易感基因1生殖系致病性变异携带者。33这可能反映了这样一个事实:生殖系致病性变异影响体内所有的细胞,而只有一小部分,0.1%到10%的细胞,携带甲基化等位基因。本研究的发现乳腺癌易感基因1甲基化发生rs799905独立的个体间基因型与先前的发现是一致的,19反对cis-acting遗传因素,孟德尔遗传,甲基化的根本原因。
一个重要的问题是什么程度的白细胞乳腺癌易感基因1甲基化代表乳腺癌易感基因1甲基化在其他正常组织器官,如卵巢、输卵管,乳房,和其他人。全球的DNA甲基化模式可能会有所不同在不同的组织之间的隔间甚至白细胞小分支。34,35但是,我们之前发现的白细胞乳腺癌易感基因1启动子甲基化是与其他良性组织中的甲基化状态密切相关。19这一发现,在音乐会的观察乳腺癌易感基因1马赛克启动子甲基化发生在所有年龄组,包括新生儿,支持假设这个甲基化是本构,10从而影响不同组织隔间来源于胚胎胚芽层。
随着年龄的增长总体甲基化模式可能会改变。36然而,在先前的研究中,19我们发现白细胞乳腺癌易感基因1甲基化在所有年龄段的女性,有轻微下降的频率在一生。在目前的研究中,我们发现乳腺癌易感基因1甲基化主要monoallelic,几乎完全局限于相同的等位基因在影响细胞在相同的个体,正如前面由汉斯曼和他的同事们表示13在一小群病人。虽然这一发现并不完全排除动态调节的可能性乳腺癌易感基因1甲基化通过生活,它支持的假设正常组织乳腺癌易感基因1甲基化克隆起源,出现在一个单一的细胞在早期胚胎阶段。
一个重要的问题是乳腺癌易感基因1甲基化可能是一个次要事件生殖系致病变种乳腺癌易感基因1或其他肿瘤抑制基因。我们的亚组分析显示没有证据表明这样的协方差。关于乳腺癌易感基因1致病变种,在先前的研究分析超过250个人庇护乳腺癌易感基因1生殖系致病变种人收到HGSOC的诊断,我们发现宪法甲基化频率较低与个人窝藏生殖系BRCA2基因变异或野生型。19
所有WHI参与者是绝经后,平均年龄为62年,813名(17%)在70岁或以上条目。一般来说,TNBC在年轻女性更常见。因此,虽然TNBC构成美国大约15%的乳腺癌,在WHI TNBC的百分比是7%。37此外,肿瘤的发病率乳腺癌易感基因1高甲基化是年轻而TNBC的老年妇女。4因此,在我们先前的研究评估乳腺癌易感基因1WBC甲基化在所有年龄段的女性的地位已经收到了HGSOC的诊断19HGSOC相关的优势比2.2到2.9之间变化,年轻人与老年人相比更高。这表明TNBC的风险和HGSOC白细胞乳腺癌易感基因1甲基化可能低估了在目前的研究中。而信息万博manbetx平台首页乳腺癌易感基因1生殖系致病变种地位是不能用于所有患者在最近的研究中,在谁的子群乳腺癌易感基因1甲基化可以相比BRCA1/2生殖系致病性变异状态,我们发现没有地位和生殖系变体之间的联系乳腺癌易感基因1甲基化。值得注意的是,乳腺癌易感基因1启动子甲基化和乳腺癌易感基因1生殖系致病变种已报告在乳腺癌组织中相互排斥4以及白细胞从诊断的患者收集HGSOC。19目前的研究没有动力来评估不同的种族和族裔群体,从而排除风险结论在非洲裔美国人,为谁TNBC的发病率是高架。
癌症风险的研究,研究结果应在独立的群组研究中进行确认。据我们所知,很少有以人群为基础的群组,招收足够数量的参与者,包括与常规卫生评估跟进,足以证实我们的发现。然而,我们的研究包含了一个间接的独立验证,因为它表明之间有一种联系乳腺癌易感基因1甲基化和TNBC HGSOC,两个癌症形式最与生殖系密切相关乳腺癌易感基因1致病性变异。
在这个病例对照研究中,我们发现正常组织(WBC)乳腺癌易感基因1启动子甲基化与人力资源对TNBC事件和HGSOC升高(当限制分析癌症发展中WBC抽样后5年以上)。研究发现有两个主要的影响。首先,白细胞乳腺癌易感基因1甲基化可能有助于识别TNBC和HGSOC风险上升的女性。这就提出了一个问题是否应该提供甲基化运营商乳腺癌筛查在年轻的时候比一般人群。在多通道筛查HGSOC尚未推荐没有有害的生殖系的女人BRCA1和BRCA2致病性变异,38研究结果添加证据未来潜在的筛选策略的讨论这个严重的癌症诊断。第二,目前的研究发现,与之前的数据揭示白细胞乳腺癌易感基因1甲基化发生在所有年龄段的女性,即使新生儿,19指出乳腺癌易感基因1作为早期胚胎甲基化事件,紧随其后的是克隆扩张。产前事件与患乳腺癌的风险,以及其他癌症。39- - - - - -41因此,本研究的结果将引发进一步的研究评估的潜在协会宪法其他基因的甲基化与其他癌症的风险类型和研究宪法的原因(s)正常组织肿瘤抑制基因的甲基化。
发表:2022年7月8日。
网上发表:2022年9月8日。doi:10.1001 / jamaoncol.2022.3846
开放:这是一个开放的分布式根据文章CC-BY许可证。©2022 Lønning PE et al。JAMA肿瘤学。
通讯作者:/ e . Lønning,医学博士,临床科学部门的卑尔根大学,挪威卑尔根N5021乔纳斯谎言vei 26日(per.lonning@helse-bergen.no)。
作者的贡献:Drs Lønning Knappskog有完全访问所有的数据研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。Drs Lønning和Nikolaienko同样起到了推波助澜的作用。
概念和设计:Lønning Knappskog。
数据的采集、分析或解释:所有作者。
起草的手稿:Lønning、Nikolaienko Eikesdal Knappskog。
关键的修订手稿的重要知识内容:所有作者。
统计分析:Knappskog Nikolaienko,爱抚,普伦蒂斯。
获得资助:Lønning、Eikesdal Knappskog。
行政、技术或材料支持:Lønning、Nikolaienko Eikesdal,安德森,Chlebowski Knappskog。
监督:Lønning, Chlebowski Knappskog。
利益冲突的披露:Lønning博士报道从挪威研究理事会资助和挪威卫生西部地区在进行研究以及赠款的阿斯利康,诺华,辉瑞,从阿斯利康和Illumina公司和个人费用,Pierre-Fabre,罗氏,AbbVie, Akademikonferens,和laboratorio Farmaceuticos Rovi外提交工作;此外,他是一个股东在Cytovation有限公司博士报道奖助金库里无数在行为遗传学的研究。Eikesdal博士报道赠款从阿斯利康、诺华制药和辉瑞安进的个人费用,阿斯利康,BMS,海Interaktiv,诺华,辉瑞、罗氏,皮埃尔•法布尔罗氏,才能健康,第一三共制药,礼来,默沙东公司,诺华制药和辉瑞在提交工作。Drs安德森和普伦蒂斯报道授予国家心脏,肺和血液研究所进行的研究。Chlebowski博士报道研究支持在美国国立卫生研究院研究的行为以及个人费用从阿斯利康和诺华外提交的工作。Knappskog博士报道赠款从阿斯利康、辉瑞和Illumina公司以及个人费用从阿斯利康,辉瑞,皮埃尔·法布尔在提交工作。没有其他信息披露报告。
资金/支持:当前的研究收到资金从挪威研究理事会和挪威卫生地区西部。妇女健康倡议项目支持的国家心脏,肺和血液研究所,国家卫生研究院和美国卫生和人类服务部通过合同75 n92021d00001-5 N01WH22110, 24152年,32100 - 2、32105 - 6,32108 - 9、32111 - 13年,32115年,32118 - 9、32122、42107 - 26,42129 - 32,44221。拨款HHSN268201600003C HHSN268201600004C, R25CA203650也部分支持本文的发展。
资助者的角色/赞助商:资金组织没有参与这项研究的设计和实施;的收集、管理、分析和解释数据;准备、审查或批准的手稿;并决定提交出版的手稿。
数据共享声明:下面的数据将从7月1日开始,2022:确定参与者的数据和数据字典(信息数据共享的妇女健康倡议可以发现:万博manbetx平台首页http://www.WHI.org/researchers/data/Documents/WHI%20Data%20Sharing%20Statement.pdf)。这些分析,数据将被公开发表这篇文章的后2年。可用下列证明文件:统计/分析和知情同意形式(% 20 http://www.whi.org/researchers/study doc / SitePages /协议和% 20 consents.aspx)。
额外的贡献:我们感谢妇女健康倡议调查人员,员工,和试验参与者杰出奉献和承诺。项目办公室:(国家心脏、肺和血液研究所的贝塞斯达,马里兰州)acquesrossouw莎丽Ludlam,琼·麦高文,莱斯利·福特,和南希·盖勒。临床协调中心:弗雷德哈钦森癌症研究中心,西雅图,华盛顿)石榴石安德森,罗斯·普伦蒂斯·安德里亚LaCroix,查尔斯Kooperberg。调查人员和学术中心:(布莱根妇女医院,哈佛医学院波士顿,马萨诸塞州)乔安·e·曼森;(MedStar保健研究所/霍华德大学,华盛顿DC)芭芭拉·霍华德诉;(斯坦福大学的预防医学研究中心、斯坦福、加州)Marcia l . Stefanick;(俄亥俄州哥伦布市俄亥俄州立大学)丽贝卡·杰克逊;(亚利桑那大学图森/凤凰城,亚利桑那州)辛西娅·a·汤森;(布法罗大学,布法罗,纽约)Jean Wactawski-Wende;(佛罗里达大学盖恩斯维尔/杰克逊维尔,佛罗里达州)玛丽安Limacher; (University of Iowa, Iowa City/Davenport, Iowa) Jennifer Robinson; (University of Pittsburgh, Pittsburgh, Pennsylvania) Lewis Kuller; (Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, North Carolina) Sally Shumaker; (University of Nevada, Reno, Nevada) Robert Brunner. Women’s Health Initiative Memory Study: (Wake Forest University School of Medicine, Winston-Salem, North Carolina) Mark Espeland. A full list of all the investigators who have contributed to WHI science can be retrieved at:https://www - whi org.s3.us -西方- 2. - amazonaws.com/wp content/uploads/whi调查员list.pdf——长。我们感谢线Bjørge博士(妇科、Haukeland大学医院),建议详细选择高档浆液性卵巢癌患者。进一步,我们感谢劳拉Minsaas水苍玉Leirvaag, Silje Bjørneklett莫恩癌症研究实验室在实验室分析技术援助。