协会的身体质量指数的安全性Nivolumab有或没有Ipilimumab

要点

问题之间有一个协会预处理肥胖和免疫抑制剂检查站的安全吗?

发现在此汇集分析3772名晚期癌症患者,肥胖与any-grade发病率的增加有关,但不是3或4级,几种不良事件与正常体重或体重过轻的身体质量指数在接受nivolumab单药治疗的病人(n = 2746)。这个微分可能性是一致的所有子组评估除了更高等级的可能性3或4的几种不良事件与肥胖女性患者与正常体重或体重过轻的身体质量指数。

意义肥胖会增加患者的轻度或中度的几种不良事件发生率接受免疫抑制剂检查站。

重要性增加生存与免疫抑制剂检查站已经报道了肥胖患者与正常体重指数(BMI)。然而,肥胖协会与免疫抑制剂检查站认股权证的安全性研究。

客观的调查BMI和几种不良事件之间的关联(ira)在晚期癌症患者接受nivolumab单一疗法和nivolumab + ipilimumab联合治疗。

设计,设定和参与者本研究回顾汇集分析3772例来自14个多中心临床试验在将军8肿瘤类型。晚期癌症患者接受nivolumab 3毫克/公斤(n = 2746);nivolumab 3毫克/公斤,加上ipilimumab, 1毫克/公斤(n = 713);或nivolumab 1毫克/公斤,加上ipilimumab 3毫克/公斤(n = 313)。基线体重指数分为正常体重和体重不足(< 25),超重(25到< 30),或肥胖(≥30)根据世界卫生组织的标准。研究病人登记在2月9日开始,2012年5月21日,2015年,和病人随访数据库锁定5月1日,2019年。数据分析进行了从5月1日到9月1日,2019年。

干预措施Nivolumab 3毫克/公斤;nivolumab 3毫克/公斤,加上ipilimumab, 1毫克/公斤;1毫克/公斤,nivolumab加ipilimumab 3毫克/公斤。

主要结果和措施优势比(ORs)和95% CIs any-grade发病率和3或4级ira计算肥胖患者与正常体重或体重指数在整体人群和子组根据病人和肿瘤的特点。探索性分析nivolumab + ipilimumab军团。

结果总共包括3772名患者,男性(69%)2600人,平均年龄是61岁(范围、18 - 90年)。与nivolumab接受单药治疗的患者,3毫克/公斤(n = 2746)的发病率any-grade ira是更高的肥胖患者(n = 543)与正常体重或体重不足BMI (n = 1266;或者,1.71;95%可信区间,1.38 - -2.11)。3或4级发病率ira肥胖患者和那些没有差异与正常体重或体重过轻体重指数(or, 1.21;95%可信区间,0.92 - -1.61)。any-grade和3或4级ira出现的风险一致,在整个人口在所有子组评估除了更高等级的可能性3或4共和军与肥胖女性患者与正常体重或体重指数(or, 1.73;95%可信区间,1.07 - -2.79)。病人接受nivolumab + ipilimumab,爱尔兰共和军的发病率出现在BMI类别一致。

结论和意义肥胖似乎是增加的发病率any-grade ira nivolumab单药治疗和患者在3或4级ira女性患者。这些发现可能通知监控发展爱尔兰共和军的高危患者。

肥胖,定义为高身体质量指数(BMI;计算是用体重(公斤)除以身高(米)的平方),是一个建立多种恶性肿瘤的危险因素。^1,2肥胖与贫穷有关跨多个肿瘤类型病人的结果^1,2;然而,回顾分析^{3- - - - - -12}转移性黑色素瘤患者中,非小细胞肺癌,或肾细胞癌接受免疫抑制剂检查站(艾多酷)表明,肥胖是矛盾与改善生存在此设置。调查背后的机制改善生存与肥胖正在进行,与假设的原因包括免疫调节的影响肥胖和增加细胞程序性死亡1-mediated t细胞功能障碍,导致更大的肿瘤易感性ICI治疗。^{3,5- - - - - -7,9,10}

1抑制剂nivolumab程序性细胞死亡和细胞毒性T-lymphocyte-associated抗原4抑制剂ipilimumab一直由美国食品和药物管理局批准用于治疗各种肿瘤类型,单独和组合。^13,14Nivolumab单一疗法和Nivolumab + ipilimumab首次批准和体重依赖型剂量用药,反映registrational试验中使用的方案。然而,平剂量nivolumab单一疗法是通过美国食品和药物管理局在2016年9月基于群体药代动力学建模和我们分析和已经取代了体重依赖型剂量给药在所有成年单一疗法适应症在美国和欧洲。体重(BW)的剂量仍用于nivolumab + ipilimumab组合和儿科患者微卫星instability-high或错配修复缺陷转移性结直肠癌的BW不到40公斤。^13,15群体药代动力学研究^{16- - - - - -18}显示个人间变化nivolumab间隙与病人相关特征,包括BW和性;因此,有一种强烈的原理探讨这些因素和安全之间的联系。与实际BW Nivolumab剂量计算,¹³而一些肿瘤学家计算细胞毒性化疗剂量调整BW或身体表面积。¹⁹

回顾性分析调查BMI和风险之间的关系的几种不良事件(ira)异构的、更高的发病率在显示超重或肥胖患者与正常体重指数,^{20.- - - - - -22}而别人没有发现显著的BMI和爱尔兰共和军的发病率之间的联系。^7,12这个分析是建立在先前的研究,进一步探讨潜在患者BMI和安全之间的联系艾多酷通过使用现有的随机临床试验数据与严谨、前瞻性收集的AE分级和报告。

池队列的患者nivolumab单一疗法在12个将军试验在8肿瘤类型,我们报道之间的关联BMI和ira,调查他们是否不同病人和肿瘤的特点。我们也做了探索性分析,以检查这些患者协会在nivolumab + ipilimumab。

安全数据的集中分析从3772名晚期癌症患者接受体重依赖型剂量nivolumab单一疗法(n = 2746)或者nivolumab + ipilimumab联合治疗(nivolumab 3毫克/公斤,加上ipilimumab, 1毫克/公斤(NIVO3 + IPI1] (n = 713)或nivolumab 1毫克/公斤,加上ipilimumab 3毫克/公斤(NIVO1 + IPI3] [n = 313])在8肿瘤类型(14将军试验ClinicalTrials.gov标识符:NCT01472081,NCT01592370,NCT01642004,NCT01658878,NCT01668784,NCT01673867,NCT01721772,NCT01844505,NCT02041533,NCT02060188,NCT02105636,NCT02181738,NCT02231749,NCT02387996)(eTable 1补充)。包括研究最广泛的可用数据集出版主要数据的分析。病人接受NIVO3包含来自12个试验的数据在8肿瘤类型(将军017、025、026、039和040(所有扩张组);057、066、067、141和142(所有微卫星instability-high /错配修复缺陷大肠癌/当地实验室;205(军团A、B和C);和275年),^{23- - - - - -34}数据从病人接受NIVO3 + IPI1是从3试验在2肿瘤类型包括(将军016年、142年(所有微卫星instability-high /错配修复缺陷结直肠癌),和214年),^{35- - - - - -37}和数据从病人接受NIVO1 + IPI3来自1的审判1肿瘤类型(将军067)(eTable 1的补充)。²⁶病人注册开始在2月9日,2012年,5月21日,2015年,和病人随访数据库锁定5月1日,2019年。数据分析进行了从5月1日到9月1日,2019年。后续被定义为随机日期之间的时间(或第一个非随机研究剂量日期),最后活着的日期(参与者)还活着或死亡。制度审查委员会批准并不是必需的,因为这项研究是回顾性分析发表的临床试验的数据。

安全被定义为any-grade的发病率和3或4级ira根据美国国家癌症研究所的常见的不良事件的术语标准,4.0版本和医学词典监管活动,21.0版(国际委员会统一技术要求药品对人类使用)(将军016、017、026、057、025、275、141和205年)或21.1版本(将军039、040、066、067、142和214年)为病人接受至少1剂nivolumab或者nivolumab + ipilimumab。的几种不良事件被定义为特定的AEs,包括肺炎、腹泻、结肠炎、肝炎、肾炎或肾脏功能障碍,皮疹,内分泌AEs,过敏,发生在治疗期间或在100天内的最后剂量研究治疗;被认为是潜在的爱尔兰共和军的侦探;服用immune-modulating药物无论因果关系;和没有明确的选择根据调查员评估病因。内分泌AEs,包括肾上腺功能不全、甲状腺功能减退或甲状腺炎、甲状腺机能亢进、糖尿病,和下垂体炎被认为是爱尔兰共和军不管immune-modulating药物,因为它们通常没有这样的药物管理。

基线体重指数是根据世界卫生组织的标准分类为正常体重或体重不足(< 25),超重(25到< 30),或肥胖(≥30)。³⁸因为患者的体重类别(n = 160),与正常类别数据分组;敏感性分析显示没有安全结果体重不足和正常类别之间的差异。将军的016、025和214年的试验,Karnofsky性能状态是重新计算东部合作规模肿瘤组(ECOG)性能状态。累积剂量的nivolumab和ipilimumab每公斤的BW开始研究治疗药物停药或最后随访日期计算BMI为每个类别。

爱尔兰共和军的发病率是为每个治疗组体重指数报告的类别。我们集中在2极端BMI类别和计算优势比(ORs)和95% CIs any-grade的发生和3或4级ira肥胖患者与正常体重或体重指数。这些分析是描述性的。Breslow-Day进行测试来确定数据的同质性。一些变化被发现在NIVO3研究,但数据仍整体均匀;NIVO3 + IPI1研究均匀,NIVO1 + IPI3组成一个研究中,所以Breslow-Day测试没有进行。没有正式的统计检验和多变量分析。我们进一步研究了体重指数之间的关系类别和爱尔兰共和军在预定义的子组的发病率(年龄、ECOG性能状况、地理区域、性别、吸烟状况、和肿瘤类型)。优势比没有计算子组少于10每治疗组患者。

共有3772名患者被纳入研究。有2600名男性(69%)和1172名女性(31%)。平均年龄是61岁(范围、18 - 90年)。

安全分析包括数据NIVO3患者从2746年(表)。1881是男性(68%)和865名女性(32%)。分析种族没有计划包含在分析设计时,这些数据不能用于汇集患者人群。患者的BMI类别和肿瘤类型分布NIVO3单药治疗组eFigure 1所示补充。肥胖患者的比例高出数值在肾细胞癌和黑色素瘤的子组。患者接受10位数nivolumab剂量(范围1 - 149剂),更高的平均数量的剂量和累积剂量相比,超重和肥胖患者与正常体重或体重指数(eTable 2的补充)。

肥胖患者(n = 543)和超重(n = 881)治疗与NIVO3 any-grade发病率更高,3或4级共和军与正常体重或体重过轻BMI (n = 1266)。ira的发生率肥胖和超重患者与正常体重或体重指数是70.0%(95%可信区间,65.9% -73.8%),63.6%(95%可信区间,60.3% -66.7%)和57.7%(95%可信区间,55.0% -60.5%),分别为任何等级和15.8%(95%可信区间,12.9% -19.2%)、14.9%(95%可信区间,12.6% -17.4%)和13.4%(95%可信区间,11.6% -15.4%),分别为3或4 (eFigure 2年级补充)。

优势比any-grade和3或4级ira肥胖患者与正常体重或体重指数在整个NIVO3队列和跨各种病人子组所示图1。的可能性any-grade ira中更高的肥胖患者与正常体重或体重指数(or, 1.71;95%置信区间,1.38 - -2.11),它是一致的子组的年龄、性别、吸烟状态,ECOG性能状况。3或4级ira的可能性并不高患者肥胖与正常体重或体重指数(or, 1.21;95%置信区间,0.92 - -1.61);这个发现是一致的所有子组除了更高等级的可能性3或4共和军与肥胖女性患者与正常体重或体重指数(or, 1.73;95%可信区间,1.07 - -2.79)。any-grade跨地理区域子组、口服补液盐和3或4级ira保持一致的总人口除了更高等级的可能性3或4 ira患者从欧洲与肥胖与正常体重或体重指数(or, 1.56;95%可信区间,1.01 - -2.40)。同样,口服补液盐any-grade和3或4级ira在肥胖患者与正常体重或体重不足在肿瘤类型子组BMI是一致的。

高发病率的个别any-grade ira男性和女性患者似乎与BMI增加、镜像的趋势总体发病率的ira (eFigure 3补充)。评价个体的频率出现的any-grade ira,可以和BMI类别显示,日益频繁的腹泻或结肠炎、皮炎或几种皮肤反应,和肾炎或肾病似乎与BMI的增加总体NIVO3队列(eFigure 4补充)。

安全分析包括713名患者接受NIVO3 + IPI1 NIVO1患者和313 + IPI3。大多数患者接受联合治疗是男性(表)。平均年龄是61岁(范围、21 - 88年)NIVO3 + IPI1队列和61年(范围、18 - 87年)NIVO1 + IPI3队列。患者接受平均16 nivolumab剂量(范围1 - 131剂量)NIVO3 + IPI1集团4 nivolumab剂量(范围1 - 137剂量)NIVO1 + IPI3集团和中位数为4 ipilimumab剂量(剂量范围内,1 - 4)NIVO3 + IPI1和NIVO1 + IPI3组。nivolumab的累积剂量和ipilimumab是类似的肥胖患者与正常体重或体重指数(eTable 2的补充)。

NIVO3 + IPI1队列,探索性的分析表明,一个向上的趋势any-grade可以与体重指数增加,发病率从82.3%(95%可信区间,76.8% -87.0%)患者与正常体重或体重指数为85.2%(95%可信区间,80.5% -89.2%)对于那些超重和88.0%(95%可信区间,82.7% -92.2%)对于那些肥胖,没有趋势观察3或4级ira (eFigure 5的补充;图2),类似于NIVO3队列。爱尔兰共和军的可能性NIVO1 + IPI3队列没有增加与增加BMI (eFigures 6和7补充)。虽然女性子群的样本量太小,有一个数值高的3或4级ira发生率女性vs正常体重超重或肥胖患者接受NIVO3 + IPI1和关联的可能性增加的3或4级ira随着BMI在女病人NIVO1 + IPI3。没有明确的趋势也发生在个人的发病率any-grade爱尔兰共和军和频率的个人ira eFigures 8, 9, 10, 11中补充。

肥胖,一个风险因素对发展中许多肿瘤类型,^1,2,39矛盾一直与病人接受艾多酷的改善结果。^{3- - - - - -11}BMI-safety协会研究使用临床试验数据显示不同的结果,与一些研究表明没有联系⁷和其他风险增加。^20.,22同样,荟萃分析^12,21展示了异构的结果。我们的研究主要分析试验数据,爱尔兰共和军统一定义整个试验,包括2746例接受nivolumab单药治疗和联合治疗患者1026人。我们我们的分析集中在最极端的BMI类别的肥胖与正常体重或体重过轻体重指数BMI因为不太可能在这些类别分类肥胖患者比超重的体重指数。⁴⁰在我们主要分析NIVO3单一疗法,更高的发病率any-grade ira,但不是3或4级ira,观察患者肥胖与正常体重或体重指数。尽管正式的比较可以不进行可能性与超重与正常体重或体重不足BMI组,我们观察到的发生率趋势增加any-grade共和军与BMI增加类别,支持生物指数之间的联系和ira。³

NIVO3单药治疗组的子群分析的结果,包括年龄、性别、ECOG性能状况、吸烟状况、地理区域、和肿瘤类型,通常是一致的,总体人口的增加的发病率之间有一个协会any-grade ira肥胖患者与正常体重或体重过轻体重指数。没有增加的可能性3或4级ira,符合整体人口,除了更高的发病率与肥胖女性患者中观察到。然而,考虑到事后设计的分析,这些结果进行解释时应特别谨慎。限制当多个小组分析执行是众所周知的,和可以大量假阳性结果的概率。⁴¹

系统回顾发现,高BMI增加患者接受的爱尔兰共和军发生率ipilimumab单一疗法或nivolumab + ipilimumab。²¹我们目前分析患者的这种组合表示,爱尔兰共和军的发病率趋势向上与BMI NIVO3 + IPI1群体而不是NIVO1 + IPI3队列。进一步评估的BMI和安全协会接受联合治疗的病人需要吸引更多明确的结论。也有可能增加的总体发病率ira归因于高BMI是蒙面的总发病率的爱尔兰共和军组合组。

与化疗与陡峭的剂量反应关系,艾多酷有广泛的治疗窗,BW最小协会临床疗效和药物动力学。^42,43尽管药代动力学建模确定了BW导致nivolumab个人间变异性药物动力学,稳态暴露在评估相当受虐妇女综合症(34.1 - -168.2公斤),这表明BW的影响不太可能临床相关。¹⁶后续我们的建模研究提供了进一步的证据,nivolumab接触并不是一个重要的预测为AEs,显示一个相对平坦的我们的关系。^44,45此外,许多与细胞毒性药物累积重复剂量毒性后,^{46- - - - - -48}没有观察到患者接受艾多酷。^49,50这些因素都表明体重指数之间的关系和爱尔兰共和军在这项研究可能不是由于ICI暴露的差异。

肥胖会影响结果的潜在机制和ICI疗法只是部分理解。ICI迄今为止的研究主要集中在改善肥胖患者的疗效与正常体重指数,^{3- - - - - -11}然而很少有研究调查了肥胖和安全之间的关系。^20.,51肥胖可能会回应ICI通过增加慢性炎症,增加1表情CD8细胞程序性死亡⁺T细胞,T细胞功能下降,增加了T细胞的频率。^5,52肾细胞癌患者的一项研究也认为瘤旁脂肪可能作为储层的激活免疫细胞动员后ICI管理。⁵³目前尚不清楚的部分或全部建议机制有效性的增加艾多酷肥胖患者可能导致爱尔兰共和军的发生率增加。许多研究结果表明爱尔兰共和军和改善ICI功效之间可能存在的相关性,提出机制包括对抗原免疫反应常见的肿瘤细胞和健康组织或非目标从先前存在的炎症免疫反应产生健康的组织。⁵⁴男女不同的免疫功能也被确定并且归因于多种因素,包括饮食、性激素、和其他生理差异,^55,56这就可以解释我们的观察发病率增加的3或4级ira在女性患者与肥胖有关。改变肠道微生物组与肥胖有关,⁵⁷艾多酷,^58,59和可以发生。^54,59因为微生物的潜在角色只在这些领域新发现和迅速发展,进一步的研究来确定临床意义是必要的。

这种分析受到一些限制,因为它回顾合并数据设计,使用描述性的单变量分析,异质性的研究设计,包括研究肿瘤类型、治疗设置,和患者人口统计学和临床特点。然而,同质性测试表明,总体人口均匀,BMI和爱尔兰共和军的发病率之间的联系和相似的所有子组除了增加3或4级ira的发病率与肥胖女性患者。可以发病率的数据用于分析仅限于特定的爱尔兰共和军的前瞻性收集的数据包括在报表中使用的行为研究中,所述的方法。因为知识ICI-related ira继续发展,因为这些研究设计,数据不能用于一些爱尔兰共和军最近被识别。此外,由于增加了平均随访时间和累积nivolumab暴露与BMI的增加,有关我们的分析是不朽的时间偏差。调查使用这个池BMI-associated暴露和有效性的结果之间的关联数据集是不可能,因为不同种类的肿瘤类型,行治疗,患者群体。明显的发现联系肥胖和轻微但不严重的发病率增加共和军有潜在的临床意义。还需要更多的研究来确认这个结果,进一步阐明相关的机制,特别是因为这个发现可能与统计能力,3或4级事件ira的只占一小部分。BMI和ICI功效之间的关系仍然是一个感兴趣的领域,与回顾性研究在特定的肿瘤类型识别可能的关系。^3,7,10,11最后,BMI作为替代措施的价值的身体成分受到相当大的个人间的差异在身体成分和脂肪分布。⁶⁰

在此汇集分析患者的体重依赖型剂量nivolumab单一治疗或联合治疗14将军试验和8个肿瘤类型,增加的发病率any-grade ira,但不是3或4级ira,观察患者肥胖与正常体重或体重指数与NIVO3单一疗法治疗。的可能性any-grade ira在肥胖患者与正常体重或体重不足BMI接受NIVO3出现一致的与总人口子组根据病人的人口学特征,基线特征,和肿瘤类型。同样,3或4级的可能性ira在所有子组出现一致的评估与总人口除了更高等级的可能性3或4共和军与肥胖女性患者与正常体重或体重过轻体重指数。这个分析的结果突出的重要性,BMI作为患者的临床协变量艾多酷,支持进一步评估身体成分之间的联系和患者的前瞻性研究结果在这里治疗。

发表:2022年8月12日。

网上发表:2022年12月8日。doi:10.1001 / jamaoncol.2022.5409

开放:这是一个开放的分布式根据文章CC-BY-NC-ND许可证。©2022 McQuade JL et al。JAMA肿瘤学。

相应的作者:Jennifer l . McQuade医学博士,德克萨斯大学MD安德森癌症中心,3400 Holcombe大街,463部队,休斯顿,德克萨斯州77030 (jmcquade@mdanderson.org);医学博士罗伯特·j·Motzer纪念斯隆凯特林癌症中心,纽约大街1275号,纽约10065 (motzerr@mskcc.org)。

作者的贡献:Drs托马斯和科菲有完全访问所有的数据研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。

概念和设计:Tannir El-Khoueiry,痈、托马斯·科菲,Motzer。

数据的采集、分析或解释:锤子,McQuade Furberg Engert,安德烈,布鲁门夏恩,男爵,拉金,痈,托马斯,Hennicken,科菲,Motzer。

起草的手稿:布鲁门夏恩,拉金,痈,托马斯,Motzer。

关键的修订手稿的重要知识内容:所有作者。

统计分析:Hennicken Furberg,托马斯。

获得资助:托马斯,科菲。

行政、技术或材料支持:Tannir McQuade,安德烈·布鲁门夏恩,托马斯,科菲,Motzer。

监督:McQuade,男爵,拉金,痈,托马斯,科菲,Motzer。

利益冲突的披露:McQuade博士报道接受谢礼百时美施贵宝公司和罗氏公司和咨询的默克公司在进行研究。锤子博士报道收到百时美施贵宝公司拨款外的提交工作。Furberg博士报道收到来自美国国家癌症研究所的资助(P30-CA008748和R01CA233885)期间进行的研究。Engert报道收到百时美施贵宝公司授予博士期间进行的研究和个人费用从武田,阿斯利康,默克夏普& Dohme詹森Cilag, Innovent生物制剂,TS肿瘤学,Hexal AG)在提交工作。安德烈博士报道收到百时美施贵宝公司的个人费用,安进,阿斯特拉制药公司,阿斯利康,Chugai,克洛维,粗砂岩肿瘤学,葛兰素史克,HalioDx, Kaleido生物科学,默克,默沙东,皮埃尔•法布尔罗氏/基因泰克,罗氏/ Ventana,赛诺菲,Seagen, Servier, Tesaro,转基因在提交工作。布鲁门夏恩报道收到百时美施贵宝公司授予博士期间进行的研究;从安进赠款,拜耳,Adaptimmune Exelixis),第一三共制药,葛兰素史克,Immatics, Immunocore, Incyte,风筝制药,MacroGenics,阿斯利康,百时美施贵宝公司,Celgene公司,基因泰克,落实的默克公司诺华,罗氏公司,赛诺菲,扭矩,Xcovery, Tmunity疗法,Regeneron, BeiGene,曲目免疫药物,Verastem,和CytomX治疗外提交工作;从AbbVie咨询费,Adicet安进,阿瑞雅德,拜耳,克洛维肿瘤学,阿斯利康,InterVenn生物科学,CytomX疗法,百时美施贵宝公司,Celgene公司,第一三共制药,灌输生物,基因泰克,Genzyme,基列,礼来,詹森,落实的默克公司诺华,罗氏公司,赛诺菲安万特时光肿瘤学,Xcovery, Virogin生物技术,特立独行的疗法,BeiGene, Regeneron;被治疗的成员SAB Virogin SAB、股权;在Verastem拥有股票和股票期权; having a family member employed by Johnson & Johnson/Janssen; and participating on a scientific advisory board for Maverick Therapeutics and Virogin Biotech. Dr Tannir reported receiving grants and honoraria from Calithera Bioscience during the conduct of the study; grants from Bristol Myers Squibb, Nektar Therapeutics, Arrowhead Pharmaceuticals, Eisai, and Novartis; and honoraria from Bristol Myers Squibb, Pfizer, Nektar Therapeutics, Exelixis Inc, Eisai Medical Research, Eli Lilly, Oncorena, Surface Oncology, Novartis, Ipsen, and Merck Sharp & Dohme outside the submitted work. Dr Baron reported receiving fees from Bristol Myers Squibb for serving on a speakers bureau during the conduct of the study and personal fees from Eli Lilly, Janzen, and Bayer outside the submitted work. Dr Larkin reported receiving personal fees from Eisai, Novartis, Incyte, Merck, touchIME, touchEXPERTS, Pfizer, Royal College of Physicians, Cambridge Healthcare, RCGP, VJOncology, Agence Unik, Bristol Myers Squibb, Pierre Fabre, Ipsen, Roche, EUSA Pharma, Aptitude, AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Calithera Bioscience, Ultimovacs, Seagen, eCancer, Insel Gruppe, Goldman Sachs, MSD, iOnctura, Apple Tree, Debiopharm, Achilles Therapeutics, Nektar Therapeutics, Covance, Immunocore, Pharmacyclics, and Aveo Research outside the submitted work. Dr El-Khoueiry reported receiving nonfinancial support from Bristol Myers Squibb during the conduct of the study; personal fees from Bristol Myers Squibb, Bayer, Roche Genentech, Eisai, Merck, Agenus, Gilead, Senti Biosciences, Qurient, Tallac, ABL Bio, Servier, Exelixis, QED, Gilead, and AstraZeneca; and grants from Fulgent, AstraZeneca, and Astex outside the submitted work. Dr Carbone reported receiving personal fees from Bristol Myers Squibb, Roche, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, Iovance, Novartis, Pfizer, Lilly, Amgen, Janssen, and Sanofi outside the submitted work. Dr Thomas reported receiving personal fees from Bristol Myers Squibb as an employee during the conduct of the study. Dr Coffey reported receiving personal fees from Bristol Myers Squibb and nonfinancial support from Bristol Myers Squibb and Spark Medica during the conduct of the study and receiving personal fees and nonfinancial support from Bristol Myers Squibb outside the submitted work. Dr Motzer reported receiving grants from Bristol Myers Squibb during the conduct of the study; personal fees from Genentech/Roche, Pfizer, Eisai, Exelixis, EMD Serono, Merck, and CalitheraBioscience outside the submitted work; and grants from Genentech/Roche, Pfizer, Eisai, Exelixis, Merck, and Aveo outside the submitted work. No other disclosures were reported.

资金/支持:所有的研究包括在这池分析由百时美施贵宝公司赞助。患者在纪念斯隆凯特林癌症中心的部分纪念斯隆凯特林癌症中心支持格兰特/核心格兰特(e CA008748)。

资助者的角色/赞助商:百时美施贵宝公司参与这项研究的设计和实施;的收集、管理、分析和解释数据;准备、审查或批准的手稿;并决定提交出版的手稿。

额外的贡献:医学写作支持和编辑提供的援助是伯纳德·克尔PGDipSci,和马修Weddig,英航的火花》(aapl . o:行情)和由百时美施贵宝公司根据良好的出版实践指南。

附加信息:万博manbetx平台首页百时美施贵宝公司公司数据共享政策可能会发现https://www.bms.com/researchers-and-partners/independent-research/data-sharing-request-process.html。Hennicken女士是受雇于百时美施贵宝公司分析了但不再使用时在手稿接受。