相关的死亡风险Intravitreal Anti-Vascular内皮生长因子治疗:系统回顾和荟萃分析

要点

问题做intravitreal anti-vascular内皮生长因子治疗视网膜疾病患者增加死亡率的风险?

发现全因死亡率上的频率论的荟萃分析,其中包括8887年34独特的研究提供了一个独特的患者增加的可能性1.34 anti-vascular内皮生长因子疗法和对照组之间。不确定的线性增加的风险1注入更多的或更高的死亡率进行更长时间随访研究显示了多元回归分析。

意义这个研究显示小死亡率增加的证据,不能确定是否增加死亡风险建议每月从研究注入了只要2年与数量较大的注射或更长时间随访。

重要性尽管intravitreal anti-vascular内皮生长因子(VEGF)治疗代表的一线治疗视网膜疾病,系统性的安全问题值得商榷。

目标评估intravitreal vegf治疗是否可能与风险增加相关的死亡率和变量相关的增加。

数据源PubMed、MEDLINE和Embase数据库,Cochrane图书馆,和ClinicalTrials.gov系统地搜索从开始到5月6日,2019年。

研究选择随机临床试验比较intravitreal vegf治疗与对照组和至少6个月的随访中被选中。

数据提取和合成2调查收集的数据独立。使用频率论者进行了荟萃分析和贝叶斯方法。频率论的方法,随机,固定后果模型与随机模型考虑的主要技术。优势比(ORs)独联体被计算为95%。贝叶斯方法的可借鉴性和翔实的先知先觉。优势比为95%可信区间计算。多元回归分析是基于随机模型。

主要结果和措施主要结果测量指标是全因死亡率。二次结果多元回归分析包括以下变量:类型的药物,注射,随访时间,诊断和心血管疾病的风险。

结果2336年的研究发现,34 8887独特的独特的研究参与者被包含在目前的荟萃分析。频率论的分析,固定和随机影响模型产生了类似的估计(口服补液盐,1.34(95%可信区间,0.95 - -2.07;P=。09] and 1.34 [95% CI, 0.89-2.01;P=。17], respectively). For the Bayesian approach, noninformative and informative priors yielded similar results (ORs, 1.34 [95% CrI, 0.79-2.34; 0.13 probability of OR≤1.00] and 1.40 [95% CrI, 0.82-2.32; 0.11 probability of OR≤1.00], respectively). Meta-regression analyses showed the following risk for 1 injection more: frequentist OR of 1.12 (95% CI, 1.04-1.22;P= .005)和贝叶斯或1.06(95%置信区间,0.98 - -1.15;0.06的概率或≤1.00)。

结论和意义在这项研究中,没有发现差异之间的死亡率intravitreal vegf治疗和控制。额外的数据似乎合理的确定患者的死亡率增加更多的注射。

Intravitreal治疗anti-vascular内皮生长因子(VEGF)代理代表最引人注目的突破许多视网膜疾病的治疗在过去的25年,与700万年估计Intravitreal注射在美国和世界各地超过2000万在2016年。¹尽管优秀的临床疗效,一些已经提出了这些药物的安全性。^2,3没有系统性不良事件的风险,包括死亡率,已经发现在随机临床试验(相关的),评价抗血管药物的安全性。^{4- - - - - -9}然而,评估与intravitreal vegf治疗相关死亡率的风险是具有挑战性的,因为没有注册的审判,据我们所知,已经足够动力来检测抗vegf治疗和控制组织之间的显著差异由于发病率低的事件。¹⁰此外,增加死亡率最近一直报道intravitreal vegf治疗后一般人群¹¹和病人提供额外的风险因素。^12,13系统评价和荟萃分析发表在这一问题上有争议的结果报道。^2,3,14

据我们所知,迄今为止,没有研究已经汇集的数据相关的年龄相关性黄斑变性(AMD),视网膜静脉阻塞(RVO)和糖尿病黄斑水肿(测距装置),包括所有抗vegf药物用于治疗这些疾病,评估死亡率的目的。此外,未来相关的抗血管药物肯定会比较新药批准药物,不再与控制。因此,与intravitreal vegf治疗相关死亡率的证据需要来自之前已经进行了相关的,因为需要一个对照组。因此,我们进行了一项系统回顾和荟萃分析的相关的所有抗vegf药物用于治疗AMD, RVO和测距装置,目的是评估intravitreal疗法与vegf的代理是否与风险增加有关的死亡率与控制和临床变量可能与这一事件有关。

系统的电子搜索PubMed、MEDLINE和Embase数据库,Cochrane图书馆,和ClinicalTrials.gov进行从《盗梦空间》通过5月6日,2019年,在AMD相关intravitreal vegf药物,测距装置,RVO。搜索方法是基于指南的首选项报告系统评价和荟萃分析(棱镜)¹⁵在Cochrane手册和语句。¹⁶棱镜清单和搜索策略在eTables 1和2,分别补充。此外,抽象等眼科大会的欧洲社会视网膜专家,美国眼科学会,协会和综述了视觉和眼科学研究和参考搜索所有包含文章的列表。只研究发表在同行评议期刊在英语被认为,无论主要结果,日期,或发布状态。机构审查委员会批准和知情同意不需要相关的系统评价。

在目前的荟萃分析,包括相关的必须满足合格标准intravitreal vegf治疗组与对照组比较,没有收到任何intravitreal或系统性抗vegf药物。如果控制患者提供跨越intravitreal vegf治疗一次的试验,研究被认为是合格的。后续短于6个月和一个随机对照试验研究设计不同被视为排除标准。

全因死亡率的人口接受vegf和控制人口从每个研究提取2独立调查人员(中频和A.L.)感兴趣的主要结果。对于每个试验,研究数据质量、剂量和使用的药物类型,数量的注射,注射协议、随访时间、诊断、和人口特征的群体,包括性别、年龄、和心血管风险(中风或心肌梗死史),收集2独立的调查人员(中频和A.L.)。差异是由第三个审稿人(助教)。当被要求澄清或进一步信息,作者联系。万博manbetx平台首页当超过1研究已经发表的人口使用相同的数据,包括最近的一个或一个以最好的质量分析。偏见的风险评估根据Cochrane协作的建议。¹⁷

包括研究的临床和方法学特征评估基于Cochrane协作网的指导方针。¹⁶首先,我们进行了频率论的荟萃分析的研究没有事件被排除在外。在这个分析中,我们比较了一致性的固定和随机效应分析,探索大型研究,然后考虑随机效应的影响作为主要技术。我们没有考虑到皮托比值比(或),因为这种方法是不可靠的研究武器有一个非常不同的大小。

与传统计算随机与CIs 95%口服补液盐,我们使用贝叶斯分析的方法来研究稀疏数据没有事件的一些研究。¹⁸我们使用WinBUGS 3版本,¹⁹进行贝叶斯分析和结果的鲁棒性测试通过使用两种类型的先验分布之间的方差的对数或:一个不提供信息的先验分布(平面均匀分布在0和1之间),和一个信息先验分布与half-normal积极分布中值的方差0.8,这意味着或者研究之间可以先验随5乘以95%的研究。似是而非的口服补液盐的范围使用贝叶斯方法计算被表示为95%可信区间(CrI)。我们安装随机多元回归模型,其中包括以下变量:类型的药物,注射,随访时间,诊断和心血管疾病的风险。因为初和贝伐单抗试验可以用两种不同剂量(0.30和0.50毫克之初和1.25和2.50毫克贝伐单抗),每个药物的分析结合剂在一个组,如前所报道。通过计算χ异质性进行了研究²测试和我²统计频率论的荟萃分析和检查τ²贝叶斯荟萃分析统计,之间的方差。双面的P<。05was considered significant.

图1显示了研究选择过程。总共有2336个研究确定了从电子数据库搜索,其中1134是重复的。剩下的1202篇文章被应用包含和排除标准筛选,和77年潜在相关研究都是确定的。43试验排除全文后评估,其中18不包括一个对照组,19岁不到6个月的随访,6并不是随机的。共有34 8887独特的患者选择和独特的研究包括在我们的分析中。^{5,8,9,20.- - - - - -50}

34包括研究,15在测距装置,^{20.- - - - - -27,34,35,40,41,47,49,50}13在RVO,^{8,9,31日- - - - - -33,37- - - - - -39,42- - - - - -45,48}和6 AMD。^{5,28- - - - - -30.,36,46}抗剂,包括试验报告的18 intravitreal之初。^{5,8,9,20.- - - - - -33,44}贝伐单抗用于6研究,^{34- - - - - -39}aflibercept在7的研究中,^{40- - - - - -43,45,49,50}3研究和pegaptanib钠。^{46- - - - - -48}

中包括研究、14了后续从6到8个月,分为6个月随访研究^{8,9,20.,30.- - - - - -34,38,39,42,44,47,48};15研究了后续从11到12个月,分为12个月的随访研究^{5,21,23- - - - - -28,35- - - - - -37,43,45,46,49};和5试验提出了后续从23到24个月,分为24个月的随访研究。^{22,29日,40,41,50}

偏见的风险评估eFigures 1和2所示补充。三十试验^{5,8,9,21- - - - - -30.,32- - - - - -38,40- - - - - -42,44- - - - - -50}低风险对序列一代,而4研究风险尚不清楚。^{20.,31日,39,43}其中两个研究^20.,43提出了对风险不清楚分配隐藏,另有7试验。^{8,9,26- - - - - -28,30.,42}因为死亡是一个意想不到的不良事件在这些研究中,我们建议没有或很少关于这些领域潜在的偏见在我们的审查。

掩蔽在23个试验参与者评估很低风险,^{5,8,9,21- - - - - -23,25,28,30.,31日,33,34,38- - - - - -43,45- - - - - -49}不清楚在6试验,^{29日,32,35,37,44,50}在5试验和高风险。^{20.,24,26,27,36}屏蔽低风险的评估结果是22个试验,^{22,23,25,27- - - - - -29日,31日,32,38- - - - - -44,46- - - - - -48,50}不清楚在9试验中,^{21,24,30.,33- - - - - -35,37,45,49}和高危3试验。^20.,26,36我们认为屏蔽不是的问题客观、明确的结果,如全因死亡率。

磨损的偏见被判断为低风险在14个研究中,^{5,21,23,24,28,32,34,36,38,39,46,47,49,50}不清楚在14个研究中,^{8,9,20.,22,27,29日,31日,40- - - - - -45,48}并在6个研究风险很高。^{25,26,30.,33,35,37}即使少量的丢失的数据可能导致重要的偏差估计罕见的不良反应事件,如死亡。尽管如此,我们认为,大型多中心相关的,比如那些包含在我们的审查,积极记录不良事件,死亡不可能错过。因此,我们认为有偏见的可能性由于磨损我们的荟萃分析,但并不严重的风险。

在25试验报告的偏见被评估为低风险,^{5,8,9,21- - - - - -23,26,28,29日,31日,32,36,38- - - - - -50}不清楚在8试验中,^{24,25,27,30.,33- - - - - -35,37}和高风险1审判。^20.我们发现报告导致小偏差由于贫穷的风险报告的死亡,这是一个严重不良事件,必须报告无论其包含作为审判结果的协议。

在19个试验其他偏见的风险很低^{9,20.- - - - - -26,32,36,38- - - - - -42,47- - - - - -50}14试验不清楚^{5,27- - - - - -31日,33- - - - - -35,37,43- - - - - -46};研究Campochiaro et al⁸被认为是高危其他偏见,主要是因为抗vegf和虚假的团体之间的差异报告可能是受到所有的病人可以接受激光治疗。

图2显示了所有研究的数值结果。在这片森林里的情节,研究提供数据分析排序通过增加随访时间和数量的注射。

在34包括研究中,全因死亡被记录在91年(1.6%)的5724名患者接受抗血管治疗和3163年37(1.2%)的控制。这些百分比增加到91(2.1%)的4389年anti-VEGF-treated患者和37个(1.6%)的2291年控制在18个研究至少有1例死亡记录在两个研究武器,^{5,8,20.- - - - - -25,29日,34,40- - - - - -42,44- - - - - -46,49,50}不包括16个研究无一例死亡。^{9,26- - - - - -28,30.- - - - - -33,35- - - - - -39,43,47,48}

频率论的汇集估计产生了类似的固定和随机影响口服补液盐(1.34 (95% CI, 0.95 - -2.07;P=。09] and 1.34 [95% CI, 0.89-2.01;P=。17], respectively) with no heterogeneity (我²= 0%;P= .95)。没有发表偏倚的证据被发现使用彼得斯测试(P=无误)。

主要的贝叶斯分析使用noninformative先知先觉了OR为1.34(95%置信区间,0.79 - -2.34)和0.13或者是1.00的概率或更少。灵敏度贝叶斯分析使用一个信息之前取得了类似的结果,OR为1.40(95%置信区间,0.82 - -2.32)和概率0.11或者是1.00或更低,表明估计的鲁棒性。

的表提出了多元回归频率论者和贝叶斯荟萃分析的结果。在频率论的框架中,线性增加的风险被发现1注入更多的(OR, 1.12;95%置信区间,1.04 - -1.22;P= .005)。5研究的荟萃分析和随访时间超过12个月^{22,29日,40,41,50}(23或24个月)显示更高的死亡率在抗vegf组(or, 1.89;95%可信区间,1.06 - -3.36),但不高于14的研究大约6个月的随访^{8,9,20.,30.- - - - - -34,38,39,42,44,47,48}(优势比,0.65;95%置信区间,0.16 - -2.66;P=。17for the ratio of ORs). Using follow-up time as a linear covariate, odds of mortality per month increased by 9% (OR, 1.09; 95% CI, 1.00-1.18). Only the number of injections (OR, 1.10; 95% CI, 1.00-1.20;P= .04点),但不是随访时间(OR, 1.03;95%置信区间,0.95 - -1.12;P=无误),维护多元多元回归统计上显著的影响。未发现差异之间的药物;然而,贝伐单抗是数据稀疏和主要基于小型研究无一例死亡。频率论的荟萃分析的测距装置群显示vegf组的死亡率更高(OR, 1.68;95%置信区间,1.01 - -2.77;P= .04点)。然而,它不是与AMD相比不同的子群(OR, 2.52;95%置信区间,0.63 - -10.0;P=。)。

贝叶斯分析的结果显示,更极端,但正如预期的那样,更少的精确估计,95%的中国国际广播电台的多元回归总是包括等价和暗示的潜在影响只注射的数量。尽管死亡率增加2.5倍与随访超过24个月与6个月(OR, 2.07;95%置信区间,1.06 - -4.49),这估计是不精确的,包括没有差别或减少(概率相对或1.00或更低,0.21)。

目前的荟萃分析的目的是评估intravitreal vegf治疗相关死亡率的风险。总体而言,频率论者和贝叶斯荟萃分析显示之间的死亡率没有区别intravitreal vegf治疗和控制。线性增加的死亡风险1注入更多和更高的死亡率进行更长时间随访研究显示了多元回归分析,但是没有决定性的证据显示在独联体的95%。研究结果还表明,进一步的研究可能是必要的,以确定交付每月注射时死亡的风险增加,只要24个月,如果是这样,这种效应是否与大数量的注射,随访时间越长,或两者兼而有之。

intravitreal vegf治疗与心血管事故,包括血管死亡和全因死亡,自引入以来一直争论这些药物用于治疗视网膜疾病和仍然是一个有争议的问题。无显著关联intravitreal vegf相关动脉心血管事件被发现,但这些试验应该是动力不足以显示发病率显著增加风险,因为罕见的事件。¹⁰然而,发表相关的系统评价和荟萃分析显示在这个问题上有争议的结果。^{2- - - - - -4}笨蛋等⁵¹没有报告中风的风险增加,心肌梗塞或死亡率intravitreal vegf治疗后。同样,程等¹⁰没有展示的证据增加动脉血栓栓塞的风险事故与intravitreal vegf相关使用。Thulliez等¹⁴后来调查心血管事故和出血风险intravitreal vegf治疗,还考虑死亡率。荟萃分析的结果没有显示出显著增加的总体死亡率、心血管死亡率、中风或心肌梗塞的病人接受intravitreal vegf治疗与控制参与者。相反,Ueta et al³发现积极联系intravitreal之初和AMD患者的脑血管事件风险增加的荟萃分析。

在目前的荟萃分析,主要结果是在患者全因死亡率intravitreal vegf治疗和控制,而不考虑其他的结果,如血管性死亡率或动脉血栓栓塞事件,包括心脏和脑缺血。全因死亡率是客观事件,不需要定义任何进一步的评估,而混杂因素可能影响的诊断血管性死亡,其定义根据抗血小板实验合作研究也包括死亡原因不明。⁵²

在我们的研究中,频率论者和贝叶斯进行了荟萃分析。这两种方法显示,死亡率之间没有区别抗vegf治疗和对照组。即使死亡率的差异,这种差异分析表明,可能会非常小。

我们贝叶斯和频率论的荟萃分析之间的差异可能是由于包含16个额外的研究没有死亡在治疗武器在贝叶斯模型。^{9,26- - - - - -28,30.- - - - - -33,35- - - - - -39,43,47,48}在一个模拟世界,程恩华et al⁵³发现中没有包含的研究应该考虑当有利影响不太可能存在,但他们也认为,这样的研究评估时应排除有害事件,如死亡率。因此,我们认为良好的和谐的两种类型的荟萃分析我们使用安心是我们的结果的鲁棒性,特别是关于总体死亡率。

我们估计的精度应该解释绝对死亡率控制杆,包含1.2%的研究没有死亡的双臂和2.1%的排除这些研究。考虑我们的95%可信区间上限,或2.00,我们不能排除有害影响,增加死亡率,增加一倍的基线风险2.4%包括研究没有死亡和4.0%扣除。这样的绝对风险差异与总死亡率增加没有重要的兼容。此外,病人死亡的风险通常被排除在1或2年内相关抗vegf治疗视网膜疾病,而即使是很小的相对增加死亡的风险可能是重要的健康状况不佳患者有时治疗在临床实践中。风险估计很不精确的关于贝伐单抗,因为5 6研究使用这种药非常小和记录没有死亡。尽管死亡率增加2.5倍与24个月的随访研究发现与6个月的随访,这种效应似乎是由于一些大型的研究^{22,29日,40,41,50}以强化intravitreal疗法经常每月2年来,占到近50%的体重在荟萃分析。

糖尿病是一个著名的心血管疾病的危险因素,在糖尿病患者心肌梗死的风险高达在那些以前的心肌梗死患者。⁵⁴艾弗里等²显示显著更高的死亡率病人接受intravitreal vegf治疗测距装置。特别是,作者只包含在他们的荟萃分析相关报告2年结果每月intravitreal抗血管治疗测距装置。他们的研究结果证实了目前的荟萃分析,提高长期担忧intravitreal vegf治疗这类病人。相反,科克伦荟萃分析研究测距装置没有报告任何显著差异对总体死亡率和动脉血栓栓塞事件之间抗vegf代理和对照组(虚假的或激光治疗)和3中vegf药物。^55,56关于全因死亡,然而,他们估计不精确的提供非常低的确定性的证据。⁵⁵

这项研究有一些局限性。首先,只有5试验中34包括研究随访时间超过12个月。考虑到亚组分析显示显著差异在死亡率从这5个研究池数据,这一发现必须慎重解释。其次,大多数包括试验被制药公司赞助,这可能代表一个偏见的风险。⁵⁷但是,我们认为这是不太可能全因死亡率的影响。第三,这个荟萃分析是进行学习水平数据,因为个体患者数据目前还不清楚。因此,它是不可能调查个人基线特征可以影响死亡率,尤其是心血管疾病的风险。然而,这个荟萃分析功能更精确95%独联体和更高的力量而个体试验。⁵⁸此外,大多数包括试验的特点是低风险的偏见。没有发表偏倚的证据被发现在主频率论者根据彼得斯荟萃分析测试,和异质性测试显示在所有包括实验一致的结果。最后,我们的风险估计可能不是可概括的病人在高心血管风险,因为最近动脉血栓栓塞事件,这通常被排除在我们的研究中使用的相关。

总的来说,我们没有发现之间的死亡率差异intravitreal vegf治疗和对照组。这种分析不能确定是否增加死亡风险研究的建议,每月注射了只要2年与注射或更长时间随访的更多。非随机比较研究利用现有电子调整混杂因素(真实的)数据和可能进行,可能会进一步澄清这个问题。

发表:2019年9月16日。

通讯作者:米歇尔Reibaldi,医学博士,卡塔尼亚大学眼科学系78年通过圣索非亚,意大利卡塔尼亚(mreibaldi@libero.it)。

网上发表:2019年11月21日。doi:10.1001 / jamaophthalmol.2019.4636

作者的贡献:Drs Reibaldi Virgili有完全访问所有的数据研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。

概念和设计:Reibaldi、Fallico Avitabile、Bonfiglio Parisi隆戈,普尔,Boscia Virgili。

数据的采集、分析或解释:Reibaldi Fallico,罗威Castellino, Parisi Virgili普尔。

起草的手稿:Reibaldi、Fallico Bonfiglio,罗威Parisi Virgili。

关键的修订手稿的重要知识内容:Reibaldi、Fallico Avitabile、Castellino Parisi隆戈,普尔,Boscia Virgili。

统计分析:Reibaldi,隆戈,普尔,Virgili。

行政、技术或材料支持:罗威Castellino,帕里。

监督:Reibaldi、Fallico Avitabile,隆戈,Boscia。

利益冲突的披露:没有报道。

额外的贡献:Dott a Bridgewood博士的科学局卡塔尼亚大学的帮助与语言编辑,他没有补偿。