生存分析的见解在12年的Anti-Vascular内皮生长因子治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性

要点

问题可以限制电流的可视化结果报告标准回顾性眼科研究被克服?

发现在这个队列研究的7802名患者,那些新生血管性antivascular内皮生长因子治疗年龄相关性黄斑变性开始最可能经历积极的视觉结果在注射后的第一个2.0年,通常是维持1.1年,在8.7年内视力低下和恶化。

意义生存分析可以提供长期的预后信息可能克服当前的报道实践的局限性,因此应考虑在实际数据的分析。万博manbetx平台首页

重要性尽管多个归责模式缺失的数据和使用mixed-effects模型通常提供更好的结果比只使用观测数据估计或最后观察结转在临床试验中,这种方法通常不能用于可视化结果的回顾性分析临床实践设置,也称为真实的结果。

客观的探索生存分析技术的潜在用途回顾性临床实践的视觉结果。

设计,设定和参与者回顾性队列研究涵盖了三级眼科中心12年观察期。 744的眼睛与新生血管性年龄相关性黄斑变性接受anti-vascular内皮生长因子(VEGF)治疗之间的10月28日2008年2月1日,2020年,7802只眼睛符合研究标准(首次治疗,第一次的眼睛开始抗VEGF治疗)。眼睛被排除在分析如果他们收到光动力治疗或黄斑激光,以往任何抗vegf治疗,治疗抗vegf代理之初或aflibercept以外,还是一个未知的日期或视力(VA)值在第一次注射。

主要结果和措施使用kaplan - meier估计和Cox比例风险模型考虑VA达成早期治疗糖尿病视网膜病变的研究(ETDRS)信70分(Snellen等价,20/40)或更好,VA持续时间达到或超过70(20/40),弗吉尼亚州和下降到35(20/200)或者更糟。

结果共有7802名患者(平均年龄(SD), 78.7(8.8)年;4776名妇女(61.2%);和4785年白人[61.3%])是包括在这项研究。中位数时间达到VA信得分大于或等于70(20/40)为2.0年(95%可信区间,1.87 - -2.32)在第一次注射vegf。预测功能基线VA(危险比[HR],每5 ETDRS信分数1.43或1线;95%可信区间,1.40 - -1.46),基线年龄(HR 0.88每5年;95%置信区间,0.86 - -0.90),注入数量(HR 1.12;95%可信区间,1.10 - -1.15)。4439的7802名患者(57%)达到这一结果,平均持续时间在一个ETDRS信70分(20/40)或更好的是1.1年(95%可信区间,1.1 - -1.2)。

结论和意义在这个队列研究,抗血管新生血管性年龄相关性黄斑变性患者开始治疗更有可能体验到积极的视觉效果在第一次治疗后2.0年,通常为1.1年然后维护这一结果恶化在8.7年视力低下。这些发现表明潜在的实用性提出了分析。这个数据集,回顾性分析的统计方法相结合,可以提供对患者长期预后信息新诊断出这种情况。万博manbetx平台首页

老年性视网膜黄斑性病变(ARMD)是发达国家不可逆转的视力丧失的主要原因。¹新生血管性老年性视网膜黄斑性病变的特点是异常的血管(黄斑新血管化的发展²)容易泄漏和出血,最终导致纤维化和快速中心视力丧失。³血管内皮生长因子(VEGF)的发展减少黄斑新血管形成抑制剂活动彻底改变了治疗新生血管性老年性视网膜黄斑性病变。然而,长期的临床意义上的结果仍然不确定。

相关的随机临床试验评价抗血管治疗新生血管性老年性视网膜黄斑性病变主要是视觉效果的报告平均和二歧的愿景在预定义的时间点(例如,意味着视力(VA)和比例的患者获得视觉阈值在1年)。^{4- - - - - -6}临床试验通常有限缺失的数据率。在回顾相关的发表在2013年7月和12月之间,参与者的平均比例与失踪的结果是9%。⁷缺少观察相关的假定随机发生,选择和适当的统计方法来分析结果;即,人们普遍认为多个归责模式缺失的数据和使用mixed-effects模型提供更好的结果比只使用观测数据估计或在临床试验中观察结转。⁸这种方法通常不能用于临床实践数据的回顾性研究,或所谓的现实世界的研究,通常有一个缺失的数据率高(17% - -34%在1年)^{9- - - - - -11};nonobservation很少被描述的情况下,和潜在的原因不能被认为是随机的。¹²因此,概括数据到目标人口没有解决missingness容易生存偏差。没有共识在考虑失踪在实际临床观察数据。^13,14因此,这不是可行的应用中使用的高级统计方法对缺失的数据相关的临床数据。

比较分析,如kaplan meier生存和Cox比例风险回归测试,^15,16解决一些临床实践的局限性数据利用所有可用的数据外推结果的概率。kaplan meier生存和Cox比例风险回归测试不偏见一样组的手段,而并非设计用于处理缺失数据。^15,16迄今为止,比较分析了眼科使用最低限度,只有眼睛评估的参与,再精制,辍学率,视觉稳定。^{17- - - - - -21}本研究采用比较的方法,分析视觉结果与临床意义而不是使用意味着VA在任意时间点。^{22- - - - - -25}眼科医院(咩)数据集包含一个大的单中心队列(10 000眼超过12年)新生血管性老年性视网膜黄斑性病变的患者接受抗血管治疗的标准化治疗计划按照国家指导方针。²⁶此外,我们的数据集和分析鉴定和开源启用独立复制我们的结果和后续分析。

这个回顾性队列研究包括接受intravitreal vegf治疗新生血管性老年性视网膜黄斑性病变患者MEH国民医疗服务信托基金会,一个三级中心在伦敦,英国。本研究进行了符合《赫尔辛基宣言》²⁷和医院的机构审查委员会批准(研究参考:ROAD17/031、临床审计参考:CA17 /先生/ 28)和报告依法加强流行病学观察研究(的报告选通脉冲)报告指南。²⁸要求知情同意放弃了道德委员会,这是标准使用回顾时,鉴定数据研究在英国国民健康服务。

队列由首次治疗新生血管性老年性视网膜黄斑性病变患者开始之间的抗血管治疗的10月28日,2008年和2020年2月1日。首先影响的眼睛被认为是;如果两只眼睛同时开始治疗,随机选择1使用基地的样本函数R软件,版本操作(R统计计算的基础)。患者被排除在外,如果他们(1)收到光动力治疗或焦或网格黄斑激光,(2)收到任何抗vegf治疗之前到达咩,(3)接受治疗与抗vegf代理其他比之初或aflibercept(即pegaptanib和贝伐单抗),或(4)未知治疗开始日期或VA值注入。

所有患者治疗与之初根据MEH指南(Lucentis;诺华公司)或aflibercept (EYLEA;拜耳)(eFigure 1补充)。^29日在观察期间,1923名患者(195接收aflibercept(10.1%)和1728(89.9%)接收之初)从他们的初始抗剂由于不良反应。Postswitch数据审查隔离药物的效果。感应(或负载)阶段由注射3个月的间隔。感应阶段适当地完成如果在90天内完成。

Aflibercept首次推出在2013年10月的咩,这意味着所有患者启动之初的2008年和2013年之间(eFigure 2补充)。aflibercept(3951的病人7802[50.6%])和初(3851 7802 [49.4%])subcohorts比较人口学特征、临床特征和治疗(eTable交付补充)。

主要结果是时候开始抗vegf治疗VA研究早期治疗糖尿病性视网膜病变(ETDRS)信分数达到70 (Snellen等价,20/40)那些不是已经超过70年基线(5978年7802例[76.6%])。次要结果时间VA ETDRS信得分下降到35(20/200)那些得分大于35(20/200)在基线(6453 7802[82.7%])和时间与VA持续达到或超过70(20/40),即时间信分数达到70(20/40),然后下降低于70 (20/40)。危害是建模与考克斯kaplan meier和协变量的影响模型,与潜在的混杂变量作为独立的协变量。

所有数据进行分析与RStudio版本1.3.1056 (RStudio PBC)^30.2020年2月16日,2020年9月1日。按配方安徒生和吉尔,^31日Cox比例风险模型被用来与视觉效果两个定态(弗吉尼亚州基线年龄在基线、性别、种族/民族,抗vegf药物,感应状态,意味着加载注射间隔,和治疗开始之前或之后引入aflibercept)和时间(抗vegf注射)临床协变量。

生存曲线绘制使用经典的kaplan meier估计基于表格的数量风险和事件的数量在每一个独特的事件时间。³²分层曲线,平均亚种群是适合每一个模型绘制每个分组变量的累积风险函数。双面的P值被报道P>。05was considered significant. Mean (SD) values were reported unless otherwise specified. All clinical data were recorded within an electronic medical record application (OpenEyes Foundation) as previously described.²⁶

2008年10月28日,744年2月1日,2020年,10眼8670新生血管性老年性视网膜黄斑性病变患者接受了抗血管治疗。共有来自7802例7802眼(平均年龄(SD), 78.7(8.8)年;4776是女性(61.2%);和4785是白人[61.3%])符合入选标准,进一步分析(见eFigure 3的监控补充)。均值(SD)弗吉尼亚州ETDRS信分数为54.7 (16.0)(Snellen等价,20/80;大约3行)(表1)。

咩的指导旨在提供月间隔3感应注射因为即期交货影响视觉效果。³³然而,意味着(SD)这些注射方差之间的间隔是33.2(14)天,和1590年的7802名患者(20.4%)在90天内没有完成感应(图1)。这些潜在混杂因素被认为包括意味着加载注射间隔和加载作为协变量的独立地位。注射人数包括累积,时变协变量。

获得一个ETDRS信分数至少70(20/40或更好)常被用来表示积极的视觉结果。^{22- - - - - -25}kaplan meier建模演示了病人的平均时间达到一封信70分(20/40)(或时间,50%的患者达到这个分数)为2.0 (95% CI, 1.8 - -2.3)年之后开始抗vegf治疗;42%的患者达到这个分数为1.0 (95% CI, 0.97 - -1.02)年(图1)。协变量Cox比例风险模型被用来确定预测的患者获得VA至少70(20/40或更好)(表2)。

基线VA(危险比[HR],每5封信得分1.43;95%置信区间,1.40 - -1.46;P<措施)(图1B)和intravitreal注射的数量(每注射1.12人力资源;95%置信区间,1.10 - -1.15;P<措施)与实现有关信分数至少70(20/40或更好)(表2)。即增量的可能性达到一封信70分(20/40)增加了43%,每增加5 ETDRS信分数(1线)在治疗开始。每5年老年患者(HR 0.88;95%置信区间,0.86 - -0.90;P<措施)(图1C)和不完整的感应阶段(HR 0.87;95%置信区间,0.77 - -0.98;P= .02点)不太可能达到这个目标。此外,患者获得VA的概率至少70(20/40或更好)那些接受之初没有差异和aflibercept (HR 0.92;95%置信区间,0.77 - -1.11;P=点)(图1D)。

大多数的群体获得初级视觉结果(ETDRS信分数至少70[20/40])在观察期内(4439年7802例[56.9%])。因为新生血管性老年性视网膜黄斑性病变的患者接受抗血管治疗的持续时间可以维持这种积极的结果尚未公布,我们建模获得积极成果之间的持续时间下降低于相同的阈值(即字母评分≤70)。恶化,kaplan meier建模表明,50%的概率低于70(20/40),平均1.1 (95% CI, 1.1 - -1.2)年之后达到主要结果和75% 3.0年(图2一个)。

我们发现基线年龄(HR 1.12每5年;95%置信区间,1.10 - -1.15;P<措施),基线VA (HR 0.89每5 ETDRS信分数;95%置信区间,0.88 - -0.91;P<措施),intravitreal注射(HR 1.04;95%置信区间,1.02 - -1.05;P<措施)与VA信得分恶化有关低于70 (20/40)(表2)。这样,大基线年龄降低弗吉尼亚州获得一个积极的结果的可能性(人力资源,每5年0.88;95%置信区间,0.86 - -0.90;P<措施)和增加的可能性- VA结果(HR 1.12每5年;95%置信区间,1.10 - -1.15;P<措施)(表2)。事实上,中位数时间VA ETDRS信分数低于70(20/40)恶化增加从0.92 (95% CI, 0.87 - -1.02)年为1.66 (95% CI, 1.16 - -2.76)年基线年龄从80岁或以上减少到50到59年,分别是(图3C)。类似的趋势与基线VA观察;积极观察协会为达到(人力资源,每5 ETDRS 1.43信分数;95%置信区间,1.40 - -1.46;P<措施)和留住一封信得分至少70 (20/40)(表2)。后者可以推断为基线69 VA与信分数负相关或更少(20/40或更糟)的人力资源每5封信得分0.89或1线(95% CI, 0.88 - -0.91;P<措施)(图3B)。注入数字是一个依赖于时间的协变量与积极的结果(VA信分数≥70 (20/40);人力资源,1.12;95%可信区间,1.10 - 1.15;P<措施)和消极的结果(VA≤69(20/40)在达到70 (20/40);人力资源,1.04;95%置信区间,1.02 - -1.05;P<措施)(表2)。

视力低下是一个重要的视觉结果和一般所指的ETDRS信分数35(20/200)或更少在黄斑疾病的研究。³⁴6453的7802名患者(82.7%)开始治疗超过这个阈值,中值时间35分的一封信(20/200)或少8.7岁(95% CI, 6.6 - -10.8) (图3A)。分析发现以下协变量预测(表2):基线年龄(HR 1.14每5年;95%置信区间,1.11 - -1.18;P<措施)(图3C),基线VA (HR 0.71每5信分数(1线);95%置信区间,0.69 - -0.72;P<措施)(图3B),注入数量(HR 1.01;95%置信区间,1.00 - -1.02;P= .17),未能完成感应阶段(HR 1.19;95%置信区间,1.03 - -1.38;P= .02点),抗vegf药物(HR 1.44;95%置信区间,1.13 - -1.84;P= .003)(图3D)。实际上,50%的患者的时间可能会下降到35分的一封信(20/200)或少发生大幅早在那些较低基线VA(2.3年基线信得分49至36[20/100-20/200])与那些更大的弗吉尼亚州基线相比,如69到50(7.5[20/40-20/100]或≥70年[20/40])。只有20%达到了VA ETDRS 5.5年(35分或更少的信图3B)。随着年龄的增长开始注射也是风险明显向可怜的视觉结果。平均存活时间subcohort基线年龄80岁以上(6.0年;95%可信区间,5.35 - -7.84)要比那些年龄在70岁到79岁(短8.0年;95%置信区间,6.56 - -9.36)(图3C)。我们的分析表明,患者没有适当地完成感应阶段(HR 1.19;95%置信区间,1.03 - -1.38;P= .02点)和接受之初(HR 1.44;95%置信区间,1.13 - -1.84;P= .003)更有可能达到35分的一封信(20/200)或更少(表2)。

ETDRS字母分数阈值为70(20/40)被视为病人独立的指标,因此通常被用来表示积极的视觉效果。²⁵弗吉尼亚州70(20/40)(1)国际眼科学委员会的独立的视觉阈值^22,23;(2)在英国开车的法律门槛²⁴;和(3)所需的最小VA阅读小字。²⁵因此,建议该阈值作为一个关键的视觉结果众多财团。³⁵我们的分析表明,大约有57%的第一次眼睛治疗抗vegf治疗新生血管性老年性视网膜黄斑性病变达到VA的至少70(比20/40)。这一发现是一致的单一时间点分析与可比军团在未来的试验报告,31%到68%的患者回顾性报告中(42% - -58%)信分数至少70(20/40)治疗开始后2年。^26,36,37这个结果意味着,一只眼睛是最有可能经历积极的视觉结果在治疗开始后的第一个两年。

眼睛的比例与VA至少70(20/40)通常在相关的报告和回顾性研究,然而患者的持续时间可以维持这种级别的视觉功能尚不清楚。12年的随访,比较分析,目前的研究是,据我们所知,独特的定位检查这个问题。如果病人有VA大于或等于70(20/40)抗vegf治疗期间,我们的分析表明,有50%的机会维持这个函数不止25%的可能性1.1年和3.0年(图3)。这些指标对期望管理产生影响,以及视力恶化的预期和监测。

我们的模型考虑建立预后良好的视觉因素的结果,即基线VA和年龄。符合之前的证据,²⁶我们的分析表明,启动抗vegf早期(即年轻患者更好的VA)的可能性增加积极的视觉效果和预防视力恶化。²⁶值得注意的是,基线ETDRS信分数产生了更大的危害结果的弗吉尼亚州达到大于或等于70(20/40)和小于或等于35比基线年龄(20/200)(表2)。这一结果可能发生因为高基线VA可以反映整体温和的疾病。因此,我们的分析表明,早期发现新生血管性老年性视网膜黄斑性病变和抗血管治疗的早期《盗梦空间》是关键因素优化积极成果的可能性。

以前有研究指出报告的结果从临床实践的重要性,因为注射剂量模式试验和常规临床实践之间的差别明显。^26,38,39注射集成到我们的模型作为一个累积,时间变量来解释观察到的变化注入数字,interinjection间隔,随访期。适当地完成我们的研究结果表明,感应阶段(第一个90天内注射3)VA达到得分的可能性的增加大于或等于70 (20/40)。

有趣的是,注射数量增加的概率实现正面(VA≥70(20/40或更好))和负(VA≤69(20/40或更糟))的结果在达到70 (20/40)(表2)。这个结果可以被考虑到注射协调安排新生血管性老年性视网膜黄斑性病变患者治疗MEH遵循一个决策树,包括治疗反应而不是政府仅仅死记硬背,固定时间表,或随机性(eFigure 1的补充)。接受更多的病人注射可能因此也反映出更积极的疾病。通过查询年开始治疗后,出现的消极结果注入数量的差异更明显,这些数据可能反映大注入更高级的或积极的疾病。因此,指望那些注射有经历消极视觉事件的可能性更大。相反,实现VA患者得分大于或等于70年早些时候在他们的疗程将最有可能得到同样数量的注射,从而使该模型以反映抗血管治疗的疗效。

我们的研究结果表明,初更有可能导致VA分数小于或等于35(20/200或更糟)(表2与aflibercept相比)。然而,初最初用于临机应变方案,直到aflibercept treat-and-extend协议在2013年被引入。协会的VA分数小于或等于35(20/200或更糟)因此,在某种程度上,出现的2013年以前治疗的时间表或yet-to-be-efficient,推广提供治疗服务。在基线和治疗参数之间的差异也明显aflibercept和初subcohorts (eTable补充)。尽管每个潜在的被认为是“一个独立的协变量,它仍然不可能解决差异2药物和完全调整分析。当然,不能从这些观测数据建立因果关系。⁴⁰

一个关键假设隐式时间事件分析审查病人有相同的经历的机会仍在观察一个事件。缺失数据的本质意味着这样的假设,以及缺失数据的潜在原因,永远无法tested-no缺失的数据分析技术可以充分代替一个完整的数据集。生存分析利用所有可用的数据直到审查的生存概率计算每个时间间隔,从而估计事件概率在任何时间点。患者缺失数据在给定的时间点(即未知时间事件),计算时间事件概率可以被认为是病人自己的可用数据和归责于其他患者在他们的群体更多的数据。¹¹假设研究的另一个假设是,时间登记不影响事件的概率。⁴¹同样重要的是要注意,考克斯建模可以确定变量之间的关联。⁴²

限制在实际临床观察性研究数据有目共睹。⁴³他们固有的特性变化(病人的管理、跟踪、测量和结果)没有实验者干预或随机化机会,占混杂,偏见(详细的门(图形方法流行病学)-RAMboMAN(招聘、配置、维护、盲目和客观测量,分析]框架)。⁴⁴因此,这些观察研究使假设一代接触和结果之间的关系,而相关的要求建立因果关系。分析临床实践数据补充试验数据和通知管理。临床实践的研究可以有更大的样本,并更大的异质性。这些数据使整体的理解治疗代理,可以更准确地代表了目标人群,报告使用在临床实践中,显示的结果。这样的研究强调了实践和结果相互矛盾,抗vegf试验剂量学和临床实践之间设置。^39,45,46据我们所知,很少有单中心研究报道新生血管性老年性视网膜黄斑性病变的结果超过7年的随访,没有超过10年。^{20.,21,47- - - - - -54}在这里,我们贡献一个开源,鉴定版本的数据集及其逐步分析。

在这个队列研究,开始新生血管性老年性视网膜黄斑性病变患者vegf治疗更有可能体验到积极的视觉效果在第一次治疗后2.0年;这些结果通常是维持1.1年,恶化在8.7年视力低下。这些发现表明,分析临床实践(现实世界)的数据可能会提供一个更广泛的代表比相关病人的经验。然而,已知的优越的相关分析方法并不适用于现实世界的数据。即分析现实世界的数据不能合并多个归责模式缺失的数据和使用mixed-effects估计模型来提供更好的结果。这种分析只能由使用观测数据或在临床试验中观察结转。回顾性分析临床实践数据,生存分析可以解释变量和有偏见的随访时间,可以用来评估临床有意义的分类变量。在目前的研究中,多变量模型揭示潜在的重要因素与视觉相关的轨迹。我们的研究结果强调早期诊断的重要性新生血管性老年性视网膜黄斑性病变和抗血管治疗的起始改善视觉效果。

发表:2020年10月5日。

网上发表:2020年11月19日。doi:10.1001 / jamaophthalmol.2020.5044

更正:这篇文章在2020年修正1月14日,解决图1,显示错误的图,和正确的森林女神链接在附加信息部分。万博manbetx平台首页

通讯作者:皮尔斯a·基恩,NIHR生物医学研究眼科中心眼科医院NHS信托基金会,162城市Rd,英国伦敦EC1V2PD (pearse.keane1@nhs.net)。

作者的贡献:Drs基恩和傅完全访问所有的数据研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。高级共同创作Stratton女士被Bunce博士和共享。

概念和设计:傅,西班牙,Lim,莫拉,Patel Balaskas, Sim, Stratton,基恩。

数据的采集、分析或解释:傅,基南,西班牙,Lim,瓦格纳Huemer,克恩,Bunce Stratton,基恩。

起草的手稿:傅,西班牙,Lim莫拉斯垂顿。

关键的修订手稿的重要知识内容:所有作者。

统计分析:傅,西班牙,Lim莫拉斯垂顿。

获得资助:基恩。

行政、技术或材料支持:傅,西班牙,Huemer Kern,基恩。

监督:傅,基南Patel Balaskas Sim,基恩。

利益冲突的披露:基恩博士报道接受演讲者从海德堡工程费用,Topcon,卡尔蔡司Meditec制造Haag-Streit,爱力根,诺华公司和拜耳公司;收到罗氏个人费用/基因泰克,诺华公司,拜耳,Apellis,爱力根;诺华和拜耳担任顾问委员会;和作为一个外部顾问DeepMind,光电子在提交工作。西班牙博士报道从拜耳获得经济补偿和爱力根外提交的工作。基南博士报道收到拜耳赠款资金(全球眼科奖计划受奖者)通过美国国家眼科研究所。Huemer报道收到拜耳议长费博士和蔡司提交外工作。Balaskas博士报告接收议长费诺华,拜耳,Alimera,爱力根和研究支持诺华和拜耳外提交的工作。Lim博士报告作为一个员工Ufonia有限,远程医疗公司在提交工作。Patel博士报道接受说教、教育旅行,和顾问委员会费用从拜耳英国,英国诺华和罗氏公司英国。 Dr Sim reported receiving grants and personal fees from Allergan and Big Picture Eye Health; personal fees from Bayer and Novartis; and grants from Oculocare Ltd outside the submitted work. Dr Fu reported receiving financial compensation from Allergan and DeepMind outside the submitted work. No other disclosures were reported.

资金/支持:本研究支持格兰特R190028A眼科慈善事业发展的奖项和/ T019050/1先生从英国研究与创新未来领导人奖学金。

资助者的角色/赞助商:Moorefield眼睛慈善机构参与这项研究的设计和实施和后续的收集、管理、分析、解释数据;赞助商并未参与准备,审查,批准的手稿或决定提交出版的手稿。

免责声明:万博manbetx平台首页信息在这个手稿之前没有提出。

附加信息:万博manbetx平台首页鉴定版本的数据集,我们在一步一步的分析,开源R代码发布通过森林女神数字存储库(https://doi.org/10.5061/dryad.nvx0k6dqg)。