要点
问题是戊聚糖polysulfate钠(PPS)使用相关的黄斑病变?
发现在这种比例失调分析,用户PPS女郎更容易报告的不良事件与视网膜疾病与用户相关的其他药物间质性膀胱炎和膀胱疼痛。
意义这些发现增加了越来越多的证据表明,PPS与某些视网膜疾病相关联。
重要性病例分析发现黄斑条件假设有关使用戊聚糖polysulfate钠(PPS)。观察性研究试图量化这种关联产生了模棱两可的结果。
客观的来估计PPS曝光和黄斑病变之间的关系。
设计,设定和参与者这种比例失调分析是使用美国食品和药物管理局进行不良事件报告系统从2013年1月到2020年6月。
曝光不良事件报告戊聚糖polysulfate选择并与药物相关的不良事件报告了以下指标:间质性膀胱炎、膀胱炎、膀胱疾病,或膀胱疼痛。
主要结果测量视网膜不良事件被确定使用视网膜疾病的标准化的医学词典监管活动(MedDRA)查询,其中包括条件与视网膜损害归因于阻塞的血液供应,营养不足,毒素,影响视网膜疾病。
结果有2775报告可用于分析pp组(其中1966为女性[70.9%])和6833年报告其他药物组(4036名(59.1%)是女性)。任何黄斑不良事件事件的比例相对于其他事件提升了PPS的用户比使用其他间质性膀胱炎和膀胱疼痛药物(适当的报告比(PRR), 1.21(95%可信区间,1.01 - -1.44))。对特定的视网膜条件,黄斑变性(20(0.8%)和15[0.2%]),黄斑病变(83 [3.4%]vs 2[0.03%]),视网膜营养不良(3(0.1%)和0),视网膜损伤(5(0.2%)和0)和视网膜毒性(3(0.1%)和0)女郎更普遍的用户PPS与使用其他间质性膀胱炎和膀胱疼痛药物,分别。
结论和意义当前研究的结果添加到越来越多的证据表明,PPS使用与黄斑病的风险增加相关。研究排除常见视网膜异常启动之前PPS将加强当前的文献。
间质性膀胱炎是一种慢性膀胱疾病,特点是膀胱压力和膀胱和骨盆疼痛。它主要影响女性。它没有已知的病因机制。估计IC的患病率差别很大,从少于5每100 000大于100。1- - - - - -4缺乏一个普遍的定义用于流行病学研究部分原因估计患病率差异很大。IC的治疗方案包括生活方式的改变,如饮食修改;膀胱训练;物理疗法;药物治疗;膀胱手术,如hydrodistension;在罕见的情况下,手术。药理治疗IC包括非处方药物(如抗组胺药、非甾体类抗炎药)和处方药(如三环类抗抑郁药、环孢霉素)。唯一的美国食品和药物管理局批准了药理治疗IC是戊聚糖polysulfate钠(PPS) (Elmiron)。
尽管获得FDA批准1996年,最近才出现的疑虑PPS与黄斑病变的特点是困难的视觉任务,如阅读;暗适应障碍;和独特的病理结果。5- - - - - -8基于一系列数量的情况下,这种情况,现在称为PPS-associated黄斑病变与长期PPS暴露有关,使用的平均时间至少15年,虽然有些病人报道持续时间短。有很多的流行病学研究评估PPS和黄斑疾病之间的关系,与一些报道积极的协会9- - - - - -11和其他报告没有联系。12本研究试图将流行病学文献关于PPS曝光和黄斑病变之间的关系通过调查这种关联使用数据从美国FDA不良事件报告系统(FAERS)。
本研究综述了伯明翰阿拉巴马大学的机构审查委员会对人类使用和被认为是没有人体研究,鉴于公共数据源的可用性和鉴定性质。知情同意是因此不是必需的。
本研究获得的数据来自美国FAERS、这是一个数据库包含不良事件报告,用药错误报告和产品质量投诉,导致不良事件。使用FAERS FDA和其他实体的上市后监测药物和生物制剂。它也用于研究目的。不良事件报告是自愿提交FAERS广泛的实体,包括卫生保健专业人员、消费者、律师和药品制造商。药品生产企业接受不良事件报告卫生保健专业人员和消费者必须反过来向FDA提交它们。个别不良事件报告可以包含信息1或更多的药物和/或不良事件。万博manbetx平台首页在多个不良事件的情况下,没有层次结构对严重程度或重要性。然而,每个药物分为一个主怀疑药物,二次怀疑药物,相伴,或相互作用。不良事件报告可能是不完整的,为个人数据字段包含缺失信息。万博manbetx平台首页
FAERS数据公开,每季度更新一次。本研究的数据覆盖数据从2013年1月到2020年第二季度(2020年6月)。这些更新包括新提交的不良事件报告以及更新之前提交报告。更新后的报告可能包括更新先前提交的信息或新以前忽略的信息。万博manbetx平台首页更新报告的识别是通过使用一个独特的识别号码。FAERS分析数据时,FDA建议进行初始删除过程通过选择最近更新的记录每一个独特的识别号码13;这个过程是在当前的研究中使用。公开FAERS数据由7个人数据文件对应于(1)病人的人口统计和管理信息;万博manbetx平台首页(2)药物和生物信息;万博manbetx平台首页(3)不良事件信息;万博manbetx平台首页(4)病人结果信息;万博manbetx平台首页(5)不良事件报告来源;(6)药物/生物疗法的信息(例如,药物开始日期);万博manbetx平台首页和(7)适应症使用药物。对药物信息,产品的名称出现逐字,因此任何药万博manbetx平台首页物可能通过贸易或通用名称标识,有或没有拼写错误和辅助文本字符串,如“奥美拉唑mylan (non-AZ产品)。“不良事件和适应症是基于医学字典编码的监管活动(MedDRA)首选term-level术语。
对当前的研究的目的,所有不良事件报告包含的条款Elmiron或戊聚糖polysulfate被选中。对照组入选,包括与药物相关的不良事件以外,下列适应症:膀胱炎(间隙),膀胱炎、膀胱疾病,或膀胱疼痛。
对于上述不良事件报告,所有视网膜不良事件被确定使用视网膜疾病标准化MedDRA查询(为)。这为企业聚焦于视网膜损伤的视网膜疾病归因于阻塞的血液供应,营养不足,毒素,和疾病影响视网膜(如黄斑变性)。
不良事件报告与PPS与其他IC药物进行比较。适当的报告率95% (PRRs)和相关的顺式计算比较的比例不良事件报道,都是对视网膜或黄斑条件不良事件报告PPS为其他IC药物不良事件报告。进行了敏感性分析,分析仅限于不良事件报告,膀胱炎或集成电路表示,那些表明膀胱失调或膀胱疼痛和不良事件报告2020年之前。我们也计算χ2在适当的地方,费舍尔准确测试。所有P≤的价值观。05(2-sided) were considered significant. We used SAS version 9.4 (SAS Institute) for all analyses.
期间从2013年到2020年第二季度(2020年6月),263年 389条记录使用MedDRA首选术语,和从这些,189 254独特的案例记录删除后仍重复。在同一时期,3511条记录与相关药物的名字,从这些2775后独特的记录仍然删除重复。当加入,有9608报告可用于分析:PPS组有2775人和6833其他药物组(表1)。PPS集团使用的适应症包括IC和膀胱疾病或问题,而这些被发现在1032年报告(37.2%)和83份报告(3.0%),分别,而3270份报告(47.9%)和3506份报告(51.3%)其他药物组的这些迹象。PPS和其他药物组不同年龄(年龄> 64岁,375用户的PPS [13.5%] vs 2575使用者(37.7%);未知,1465岁的用户PPS [52.8%] vs 1921使用者[28.1%])和性别分布(PPS(70.9%)的女性:1966用户vs 4036使用者的PPS [59.1%])。更大比例的PPS组(499报告[18.0%])比其他药物组(588[8.6%])已经从2020年报告。更大比例的记者们被消费者PPS组与其他药物组(1882 vs 4046报告[67.8%]报告[59.2%]),和更少的健康保健专业人员(690 vs 2194报告[24.9%]报告[32.1%])和律师(24报告[0.9%]vs 95 [1.4%])。
总的来说,对于任何黄斑不良事件事件的比例相对于其他事件提升了PPS组与其他药物组(PRR、1.21 (95% CI, 1.01 - -1.44);表2)。提升协会观察黄斑变性(20(0.8%)和15 (0.2%);PRR、3.28 (95% CI, 1.68 - -6.40))和黄斑病变(83(3.4%)和2 (0.03%);PRR、102.19 (95% CI, 25.15 - -415.14))。减少关联,然而,观察畏光(PRR、0.16 (95% CI, 0.04 - -0.66)),视力模糊(PRR), 0.52(95%可信区间,0.35 - -0.76)),降低视力(PRR), 0.13(95%可信区间,0.03 - -0.54)),视力损害(PRR), 0.55(95%可信区间,0.34 - -0.90)),和玻璃飞蚊症(PRR), 0.19(95%可信区间,0.06 - -0.61))。不可能计算PRRs的事件发生在一组而不是其他;尽管如此,PPS组,有报道称,视网膜营养不良(n = 3;P= .02点),视网膜损伤(n = 5;P= .002)和视网膜毒性(n = 3;P= .02点),而在其他药物组,这些事件并没有报道。
与主要分析的结果相比,灵敏度分析仅限于报告膀胱炎的迹象或任何黄斑IC显示更大的关联事件(PRR), 1.94(95%可信区间,1.53 - -2.44))和黄斑变性(PRR), 11.25(95%可信区间,3.10 - -40.78)),等效为黄斑病变(PRR、94.47 (95% CI, 23.10 - -386.35);eTable 1补充)。此外,报告的眼部疾患的比例却上升了(PRR), 4.50(95%可信区间,1.01 - -20.06))。畏光减少协会观察(PRR、0.26 (95% CI, 0.03 - -1.98)),视力模糊(PRR), 0.66(95%可信区间,0.37 - -1.20)),视觉障碍(PRR), 0.67(95%可信区间,0.32 - -1.44)),和玻璃飞蚊症(PRR), 0.17(95%可信区间,0.02 - -1.26))。有视力的报告数量的增加其他药物组(n = 15;P= 03)。分析仅限于报告膀胱疾病的迹象或膀胱疼痛导致类似规模的协会任何黄斑事件(PRR), 1.33(95%可信区间,0.69 - -2.53))和一个更大的黄斑变性协会(PRR), 6.59(95%可信区间,1.88 - -23.06);eTable 2补充)。报告眼障碍的比例却上升了(PRR), 3.29 (95% CI, 0.77 - -14.17))。有更多的报道在PPS黄斑病变组(n = 2;P=措施)。与主要分析相比,视野缺陷报告的比例高(PRR), 26.35(95%可信区间,3.74 - -185.60))。没有减少关联中观察到的主要分析发现畏光、视力模糊、视力下降,视力障碍,和玻璃飞蚊症),并没有为视网膜营养不良事件报告,视网膜损伤和视网膜的毒性。当有限的不良事件报告在2020年之前,提升协会保留对年龄相关性黄斑变性,视网膜黄斑变性疾病,黄斑病变,新生血管性年龄相关性黄斑变性(eTable 3中补充)。此外,大多数的减少关联也被观察到。
黄斑病变与PPS是一种状态,其特征是囊状的黄斑水肿、黄斑新血管形成,和视网膜色素上皮萎缩,可能导致严重的视力损失,尽管在大多数情况下,最小的没有视力障碍。5- - - - - -8患者报告的症状包括暗适应时间延长,夜盲症,阅读困难或视力模糊。这项研究的结果表明PPS的用户更有可能报告不良事件对视网膜疾病通常比使用其他药物膀胱疼痛。为特定的黄斑不良事件(如黄斑变性,黄斑病变)和视网膜(如视网膜毒性、视网膜损伤)是更常见的在那些使用PPS,而视觉功能不良事件如视力模糊和减少视力较不常见。尽管目前的研究没有解决根本的机制之间的联系PPS使用和黄斑病变,一些假设已经在文献中讨论。5,9,14,15
发展情况定义PPS-associated发生黄斑病变和理解相关的病理生理学与4观察研究评估PPS和黄斑疾病之间的关系。2019年,耆那教等9使用医疗索赔数据库比较非典型黄斑病变的发生率和干AMD或点(AMD)在一群用户的PPS与一个年龄相比,sex-matched, race-matched军团并没有使用它的人。作者进行了2组分析,一个5年的随访,另7。PPS的用户有更高的几率都成果都点,尽管只有非典型黄斑病协会在7年随访是很有意义的。灵敏度分析有限IC患者诊断显示重要的PPS和非典型黄斑病变之间的联系,虽然只有5年随访;剩下的结果不一致,这可能是由于样本容量减少。还使用一个数据库,路德维希et al12选择一群IC患者之间黄斑病变的风险相比,那些PPS与那些没有使用。作者总结道,虽然他们不能排除PPS在黄斑病变的作用,他们不确定强,稳定,或一致的协会。作者随后承认,后续的持续时间可能不足以发现一个协会,鉴于假设是必要的曝光时间(即大约15年)。16,17此外,重要的是要注意,诊断代码用于定义这两个研究的结果9,12只是部分重叠,阻碍比较他们的结果。在2019年的一项横断面研究哈尼夫等,10病人诊断为集成电路被划分不明色素黄斑病变或没有色素黄斑病变和集成电路的使用治疗比较。与之前的研究相比,黄斑病变病例定义基于回顾视网膜成像,而不是诊断代码。百分之八十的未指明的色素黄斑病变患者使用了PPS,相比之下,30%的人没有色素黄斑病变。Vora等11还利用视网膜成像识别黄斑病变的病例在一群人的PPS长期使用。这项研究不包括一群未曝光的病人。结果表明PPS剂量反应关系剂量和黄斑病变的可能性。最后,王等8检查用户的PPS PPS-associated黄斑病变,记录患病率为20%。作者还观察到那些PPS-associated黄斑病变PPS的使用时间较长和更高的剂量。
当前研究的结果符合前面提到的研究。任何不良事件的PRR被retinal-disorder为显著升高。这在很大程度上是由强大的协会为不良事件,包括黄斑变性、视网膜病变、视网膜疾病,黄斑纤维化。由于缺乏事件在对照组、ppr等条件没有可尊敬的视网膜脉络膜小疣,视网膜营养不良,视网膜损伤,视网膜毒性、视网膜色素沉着,虽然真的或边缘显著的差异。总的来说,这些条件都符合文献中描述的PPS黄斑病变表型。然而,重要的是要指出,不良事件的异质性与自我的本质关联FAERS MedDRA的使用。结果还表明减少PRRs几个视觉功能为视网膜疾病事件,包括视力模糊、视力损害,视力下降。而出版的案例系列5,6描述患者的视觉功能在很大程度上保留了,大多数病人也报告视觉症状,如视力模糊。视力模糊和视觉障碍的用户之间是最常见的不良事件的PPS黄斑病变后,凸显其重要性。但是目前尚不清楚为什么这些症状的PRRs减少相关条件的PRRs升高时,尽管在对照组的年龄可能部分解释。
比较观察性研究的结果评估PPS和黄斑疾病之间的关系,包括当前的一个,是很困难的。这是由于几个因素,包括缺乏一致的黄斑疾病的定义,PPS暴露持续时间的不同,所选择的对比组。这些差异可能是并不奇怪,考虑到快速发展的对疾病的理解。此外,大多数观察研究依赖于行政数据,不允许应用程序的当前工作的定义PPS黄斑病变,这需要多通道成像。此外,这些数据源不允许足够的回顾性随访捕捉暴露持续时间符合这些案例系列中描述(即10 - 15年)。
这项研究的结果应该被解释的一些局限性,主要源于著名的FAERS数据的局限性。FAERS基于自发报告的不良事件;它不声称代表出现的所有药物不良事件。然而,这不是一个限制FAERS独特;事实上,这将会是史上罕见的流行病学研究,列举出现的所有的结果在调查之中。而不是完整的枚举,流行病学研究专注于识别结果以公正的方式。担心,媒体报道的关于视力问题相关的PPS可能有偏见的结果,灵敏度分析有限不良事件报告提交2020年之前。虽然这导致黄斑事件的数量的减少,大部分的高架协会维护与主要分析相比,表明将2020年的数据没有引入有意义的偏见。这是符合研究表明恶名的偏见不会导致overreporting FAERS和最小影响措施的协会。18
自我报告万博manbetx平台首页和不受验证所有信息,和一个因果联系的药物(s)和不良事件报告(s)在任何给定的报告无法推断。与队列研究,缺乏一个真正的分母(即人的数量规定或使用产品)排除了计算发病率。然而,报告计算比率(PRRs和PORs今年)从药物警戒数据作为有效估计的相对风险被描述,和他们的使用是被广泛接受的。19,20.此外,比例失调的结果分析FAERS数据已被证明产生的结果与基于人群的研究的结果是一致的。21- - - - - -25
最后,许多具体的视网膜事件的报道数量很小。这减少了精密的许多措施的协会和可能产生的结果。
这项研究增加了多样性的研究设计用于解决PPS和黄斑疾病之间的关系。虽然个人观察研究无法建立因果关系,越来越多的流行病学、临床和病理生理的研究加强了PPS的解释使用可能导致黄斑病变。然而,进一步的研究包括个体与正常手艺人的前瞻性观察性研究需要进一步阐明这个协会。
发表:2021年9月27日。
网上发表:2021年11月18日。doi:10.1001 / jamaophthalmol.2021.4778
通讯作者:杰拉尔德·麦格温Jr女士博士医学院眼科学系伯明翰阿拉巴马大学,1720年大学大马路,Ste 609、伯明翰、AL 35223 (mcgwin@uab.edu)。
作者的贡献:Drs麦格温•麦乐伦有完全访问所有的数据研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。
概念和设计:麦格温,Owsley。
数据的采集、分析或解释:麦格温•麦乐伦。
起草的手稿:所有作者。
关键的修订手稿的重要知识内容:麦格温,Owsley。
统计分析:麦格温•麦乐伦。
行政、技术或材料支持:Owsley。
利益冲突的披露:麦格温博士报道个人费用从Cracken律师事务所PC回顾发表在科学与药品和疾病,但其支付很少特定于制药和没有特定的支付与戊聚糖polysulfate。没有其他信息披露报告。