严重不良事件的口服和局部碳酸酐酶抑制剂

要点

问题什么是复杂严重不良反应的风险后对病人处方口服或局部碳酸酐酶抑制剂?

发现128年这个匹配以人群为基础的队列研究 942人,患者处方口服碳酸酐酶抑制剂的绝对风险严重复杂的不良反应小,只是略微高于规定的风险患者局部碳酸酐酶抑制剂。

意义考虑到低风险的严重不良反应,这个群体分析可能支持重新考虑不愿对处方口服碳酸酐酶抑制剂。

重要性一些眼科医生可能不愿开口服碳酸酐酶抑制剂,考虑到潜在的威胁生命的系统性不良反应。

客观的进行以人群为基础的安全分析口服或局部碳酸酐酶抑制剂在临床护理。

设计,设定和参与者这与纵向队列研究发生在安大略省,加拿大。连续患者年龄超过65年处方口服或局部碳酸酐酶抑制剂在安大略省,加拿大,在1995年1月1日和1月1日,2020年,被确定。患者匹配一对一的基于年龄、性别、和糖尿病状态。日期时间零被定义为第一个确定的处方药物,和主要的分析集中在第一个120天的随访。

主要结果和措施主要终点是严重不良事件复杂的史蒂文斯—约翰逊综合征,中毒性表皮坏死松解症,或再生障碍性贫血。

结果总的来说,128 942匹配病人开始口服或局部碳酸酐酶抑制剂在25年的研究期间。(SD)的平均年龄为75(6.6)年,71 958(55.8%)是女性,和25 058(19.4%)诊断为糖尿病。口服和局部碳酸酐酶抑制剂组有类似的基线人口统计学。病人处方口服碳酸酐酶抑制剂的绝对风险严重复杂的2.90每1000名患者,不良事件而规定病人局部碳酸酐酶抑制剂的绝对风险2.08每1000名患者。这种差异是相当于风险比为1.40,与一些需要伤害的1 1220名患者(95% CI, 1.12 - -1.74;P= .003)。这通常低风险被复制在多变量回归控制混杂因素。额外的复杂严重不良事件的风险因素包括患者更多的并发症和诊所接触频繁。

结论和意义严重不良反应的风险后的处方口服或局部碳酸酐酶抑制剂之间的低和类似的代理。考虑到低风险的严重不良反应,这个群体分析支持重新考虑不愿对处方口服碳酸酐酶抑制剂。

青光眼是一个进步的视神经病变,影响全球超过6000万名患者。¹碳酸酐酶抑制剂(中美国际学校)减少房水的生产,从而降低眼压。²局部中美国际学校与眼压降低20%,而口腔中美国际学校与眼压降低30%。^3,4当人们担心功效和患者依从性,口服中美国际学校有时优于局部代理。

局部中美国际学校通常规定在青光眼早期治疗,而口腔中美国际学校作为急性拖延措施,保留重要的患者眼压升高或外用药物和激光trabeculoplasty耐火材料。不愿开口腔中美国际学校是归因于危及生命的并发症的风险,系统性不良事件,大磺胺类药过敏的患者。^{2,5- - - - - -9}中美国际学校可引起全身不良反应,包括疲劳、感觉异常、恶心、头晕、低钾血,肾结石,减肥。^{2,9- - - - - -11}罕见但严重的并发症包括史蒂文斯—约翰逊综合征(sj),中毒性表皮坏死松解症(10)和再生障碍性贫血。症状从中美国际学校已经被描述为不可容忍,衰弱,严重的,有时甚至比疾病本身更糟糕。之前的一份报告指出,口服中美国际学校有正在逐渐失宠的关心因为严重不良事件。⁹没有找到相同的不情愿与局部中美国际学校。

有些病人可能不会容忍口头中美国际学校;然而,严重不良反应的风险尚不清楚。由于缺乏证据和潜在的好处,一个关键分析可以支持或反驳的担忧与口服中美国际学校。检查安全中美国际学校的全民医疗保健系统在加拿大,我们确定病人处方口服CAI和比较他们的不良事件率与局部CAI匹配控制规定。我们假设一个严重不良反应的风险处方口服后蔡很低。

我们执行一个匹配的纵向队列研究连续通过识别患者年龄超过65年处方口服或局部CAI在安大略省,加拿大在1995年1月1日和2020年1月1日。患者被排除在外,如果他们缺乏有效的医疗保险或小于66年,因为后者没有全民处方药覆盖。病人不需要眼科医生或者护理下诊断为青光眼。所有的病人在安大略省会议指定的入选标准和时间框架都包括在内。日期时间零被定义为第一个处方口服或局部CAI,和病人的处方前CAI在120天前时间零被排除在外。口服CAI被定义为乙酰唑胺或methazolamide,而局部CAI被定义为dorzolamide, brinzolamide或结合剂。口服剂zonisamide没有排除。托吡酯不是用于青光眼但有时规定标示外难治性特发性颅内高血压。¹²鉴于托吡酯的罕见使用托吡酯的证据,在这种情况下较弱,这种药物被排除在外。这项研究是研究伦理委员会批准新宁保健科学中心和使用病人隐私保护措施进行临床评价科学研究所。为个人同意被授予豁免,患者没有参与的动机。

基线人口统计学,药物处方,医生到医院看病,和出院摘要通过卫生服务数据库收集和分析研究所的临床评价科学使用安全连接程序基于病人独特的编码标识符。¹³这些数据库已经被验证。^{14- - - - - -17}包括基线人口统计学数据年龄(年)、性别(二进制),社会经济地位(五),(城市、农村)和家庭位置。种族没有可用的数据。

病人的一般健康定义为1年期前研究招生,这是用于所有病人住在安大略省在这个时间框架。医疗并发症包括先前诊断糖尿病,高血压和抑郁(eTable补充)。^18,19最近眼部并发症包括诊断为青光眼、眼内手术、非手术程序,额外的眼部药物,和重复(eTable视野测试补充)。此外,以下6收集一般临床指标:处方药、急诊、住院、门诊医生访问,眼科医生门诊病人,Charlson发病率指数(CCI)分数。^20.CAI特征包括特定的代理和天的药物供应。

主要分析患者处方口服CAI相比控制患者局部CAI规定。个别患者匹配一对一基于年龄(1年内)、性别(二进制),和糖尿病状态(二进制)确认通过相同的数据库在同一基准时间框架。糖尿病被选为一个匹配的特点,是肾衰竭的主要原因和肾功能的代理,这可能会影响口腔中美国际学校的排泄。这pair-matched集,创建1病人处方口服CAI和1病人局部CAI规定。病人开始口服和局部中美国际学校都包含在口腔CAI队列。对病人处方中美国际学校在多个时间点,只有第一个药物开始被认为是。

主要终点是一个严重复杂的不良反应(疤痕),代表医生的诊断至少1 3的不良事件:sj,十,或再生障碍性贫血国际疾病分类,第九次修订(ICD-9)代码(eTable补充)。²¹前一个系统回顾记录所有患者ICD-9-Clinical修改(ICD-9-CM695.1)代码,在53%和60%之间有验证sj,十,或多形性红斑。²²没有类似的分析更一般的存在ICD-9-CM代码695。据我们所知,类似的数据不能用于再生障碍性贫血的诊断代码;然而,ICD-9代码284已被用于识别在此设置。^23,24

没有相应的轻微或不严重药品不良反应ICD代码没有可供分析。二次分析包括再生障碍性贫血,sj、10、肾衰竭,肾结石,心脏节律障碍,精神错乱,或医生诊断严重的药物不良反应作为单独的结果。此外,总住院和急诊了。主要分析集中在处方治疗后的第一个120天,而灵敏度分析考虑以下间隔:1周、1个月、6个月和1年。第一个120天后最初的处方是选择,因为大多数情况下sj /十已报告发生在前8周和CAI后例再生障碍性贫血治疗通常发生在治疗的前3个月。^25,26

描述性统计是用来描述病人开始口服或局部蔡。主要分析研究了疤痕的风险事件后的120天内使用条件逻辑回归最初的治疗比较病人开始口服CAI(例)与初始局部CAI(控制),而占一对匹配。McNemar检验法检验一对匹配的会计也在初选中进行分析。普通逻辑回归进行了鲁棒性的测试,以及考试的主要终点在相关患者亚组,包括处方日期。我们还检查之外的严重不良事件捕获在创伤事件的定义二次分析。此外,单变量逻辑回归分析基线不作为不良事件的潜在风险因素。反过来,临床变量被认为是在一个多变量逻辑回归分析来控制危险因素。优势比和独联体95%计算为每个风险因素。一个2-tailedP. 05的价值被用来定义统计学意义感兴趣的主要结果,并没有调整P多个值分析。SAS企业指南版本7.15 (SAS研究所)是用于分析。

总的来说,64年 477患者处方口服CAI和111 598规定局部CAI在25年的研究区间。匹配后,年龄,性别,和糖尿病诊断,我们获得一个群128 942患者,其中64 471 处方口服CAI和局部CAI 64 471规定。两组相似在大多数基线特征(表1)。组间差异存在于青光眼患者的比例,重复视野测试,最近的眼科手术和住院。(SD)的平均年龄为75(6.6)年,71 958(55.8%)是女性,和25 058(19.4%)诊断为糖尿病。CCI分数的患者的比例3或更高3.7%口服CAI组(n = 2355)和2.0% (n = 1259)的局部CAI组。大约一半(64 394[49.9%])的诊断青光眼发起CAI在前一年。最常见的口服剂乙酰唑胺(59 554[92.4%]),规定的意思(SD)的初始时间8.4(11.1)天。最常见的局部CAI是dorzolamide或组合代理涉及该代理(45 505[70.6%]),规定的意思(SD)的初始时间23.0(18.0)天。

主要分析基于15 317 879总patient-days随访(中值(差),120(120 - 120)天)和确认321疤痕事件。病人处方口服CAI占187年疤痕事件(绝对风险,每1000例2.90;数量需要伤害,1每345名患者)。规定病人局部CAI占134年疤痕事件(绝对风险,每1000例2.08;数量需要伤害,1每481名患者)。差异达到40%的相对风险增加的疤痕事件对患者口服CAI(无与伦比的χ规定²测试:95%置信区间,12 - 74;P= .003)。需要伤害数量疤痕事件口服和局部之间的差异中美国际学校是1 1220名患者。McNemar检验法匹配测试占了40%的相对风险增加的疤痕事件对病人处方口服CAI(95%可信区间,12 - 74;P= 04)。疤痕的风险事件与时间成正比的口服和局部CAI组(图1)。

基线风险和温和的相对风险较低的疤痕事件与口服相对于局部中美国际学校扩展到最相关的患者亚组。模式是一致的对年轻和老年患者,男性和女性,在整个范围的社会经济地位(图2)。同样,结果是一致的对病人不管诊断为糖尿病,高血压、抑郁,或青光眼。进一步的分析基于CCI得分、总药物、诊所接触,急诊,住院之前也产生了与主分析发现是一致的。子群未显示出明显的风险更高疤痕事件后局部较口服中美国际学校。所有子组至少有160总疤痕事件显示发现复制的主要分析。患者的总体模式的结果是类似的远程期间(1995 - 2007)和近年来(2008 - 2019)。

疤痕的风险事件主要是与病人的特点。该模式是一致的,不管年龄、性别、和社会经济地位(表2)。生活在一个农村位置风险略低的单变量和多变量分析。病人诊断为糖尿病风险降低了略微多变量分析。相比之下,患者更高的CCI分数或那些诊所接触风险增加。总药物的使用是一个创伤事件的危险因素单变量分析;然而,没有明显的协变量调整后对其他协会。否则,个人医疗诊断和整体利用率没有疤痕事件的预测因子。协变量调整所有测量提出了一个相对创伤事件的风险增加51%病人处方口服和局部中美国际学校(95%可信区间,15 - 98;P= .003)。

口服和局部中美国际学校之间的区别也与其他不良结果相关。正如所料,皮肤的绝对风险事件(即sj, 10)超过再生障碍性贫血的绝对风险;此外,与口服治疗扩展到风险增加(表3)。同样,急性肾损伤的绝对风险巨大,风险增加观察口服与局部治疗。2的口服药物,methazolamide比乙酰唑胺的风险相对较高。最初的处方的持续时间并不是一个不良事件的预测。与心律失常的关系,随后的急诊和总体住院是适度的。口服和局部之间没有显著性差异在中美国际学校总药品不良反应的风险,肾结石或精神错乱。

当考虑备用时间范围评估的疤痕组织之间的事件之间没有显著性差异比较器在考虑事件在1周或1个月初步处方。适度更高的相对风险口服中美国际学校发现了6个月和1年(表3)。

这个匹配的纵向队列研究探讨严重不良反应的发生率后处方口服或局部中美国际学校。总的来说,病人处方口服CAI的绝对风险每1000名患者的疤痕2.90事件。这是与绝对的风险相比,每1000名患者的疤痕2.08事件后局部CAI的处方。这些发现被复制在不同类型的患者亚组分析。我们还观察到一个直接成比例协会疤痕的风险事件随着时间的推移,与传统的认为疤痕事件集中治疗开始后不久。可能是这个协会直接成比例反映了病人的潜在基线维持这些事件的风险。

sj的发生率、十和多形性红斑被估计为0.04每1000人每年在考虑具体案件ICD-9-CM695.1的代码。²⁷再生障碍性贫血的发病率据估计在0.01到0.03年度为成人1000例60岁以上使用ICD-9代码284。^28,29日综上所述,这表明每年发病率0.05到0.07‰人每年疤痕事件,相应的累积发病率为1.2每1000人-1.8例整个25年时期的研究。这表明14%到39%和38%到56%的疤痕事件可能归因于外用和口服CAI的处方,分别。疤痕的风险事件的局部CAI群不是反映人口的基线风险。局部中美国际学校已经涉及病例sj / 10^30.,可以检测到血液中,引起的不良事件,特别是在那些可怜的肾功能。^31日

过去的出版万博ManBetX网页物从口腔中美国际学校实验室生理不良反应研究中,动物研究,病例报告,小系列。^{32- - - - - -35}更大的调查发现的86例不良事件的风险增加的紧张,肠胃、代谢、肾脏器官系统与安慰剂相比,乙酰唑胺患者颅内高血压。³⁶乙酰唑胺与一个可接受的安全性和耐受剂量是每天4 g。另一项研究对75例青光眼患者报告说,病人服用乙酰唑胺有疲劳的风险更高,腹泻、呕吐、电解质异常和耳鸣的患者相比,接受局部dorzolamide。⁶研究报告任何疤痕在后续事件。每一个最近的系统回顾,乙酰唑胺的唯一不良事件已经被证明是剂量依赖的是味觉障碍和感觉异常。³⁷因此,我们的研究是第一次,据我们所知,让疤痕比较事件,代表重要的CAI治疗后不良事件。

避免了口服中美国际学校一些磺胺类药过敏的患者的临床医生。斯特罗姆和他的同事们的研究³⁸得出结论,个人与磺胺类抗生素有过敏协会与过敏反应磺酰胺nonantibiotics由于一般倾向而不是大。34的回顾性病例系列记录了磺胺类药过敏的患者得到乙酰唑胺,仅2例(7%)有经验的荨麻疹,没有经历过严重的过敏反应。³⁹磺胺类药过敏已被证明是更经常归因于以外的分子结构₂nh₂中美国际学校的一部分。⁴⁰然而,局部之间的关联和口服中美国际学校和sj /十已经证明,无论配方。⁴¹

的强度分析,人口是异构诊断,从而提高研究结果的普遍性。其他迹象表明口服中美国际学校是充血性心力衰竭的恶化,药物引起的水肿,centrencephalic癫痫病,特发性颅内高压,高原反应。^42,43局部中美国际学校所示的囊状的黄斑水肿治疗色素性视网膜炎,可以减少非青光眼患者的眼内压。⁴⁴我们的分层分析仅限于青光眼(图2)复制主分析更具包容性。

我们的研究还应该考虑的局限性。我们的分析仅限于病人年龄比65年可用的处方数据在安大略省。考虑到特定的ICD-9代码并不可用,695年的更一般的代码是用于表示sj或10。的结果就是,真正的创伤事件的发生率可能低于报道。此外,某些潜在的混杂因素,不良事件的严重程度,规定剂量,特定的端点和病人依从性不是在可用的数据库。所有不良事件加权以同样的方式在疤痕终点。我们无法评估混杂的迹象,医生可能会避免处方口服中美国际学校那些疤痕事件的风险最高。此外,疤痕事件的估计没有比人口基准利率。尽管匹配特征,3日有一些基线参数差异治疗组。端点1年的随访,分析和长期并发症仍然不确定。鉴于中美国际学校口语往往是管理的短期目的,是不可能区分治疗停药由于医生建议不宽容与耐心。磺胺类药过敏和小调药物反应药品不良反应没有评估。

最后,这个群体的分析表明,口服中美国际学校是一个安全的治疗严重不良事件的发生率低。与局部中美国际学校相比,有一个适度的差异在疤痕的风险事件,并没有增加一般药物不良反应的风险。中美国际学校口语不应该随便开始,和适当的知情同意讨论必须与病人启动这些代理。同时,这个群体分析支持重新考虑不愿对处方口服中美国际学校,考虑到低风险的严重不良事件。

发表:2021年12月2日。

网上发表:2022年1月27日。doi:10.1001 / jamaophthalmol.2021.5977

通讯作者:唐纳德·雷德梅尔博士MSHSR,新宁保健科学中心,海景区的大街2075号,房间G1 51,多伦多,加拿大M4N 3 m5 (dar@ices.on.ca)。

作者的贡献:redelmeler博士和Thiruchelvam女士完全访问所有的数据研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。

概念和设计:瑞尔,Schlenker redelmeler。

数据的采集、分析或解释:瑞尔Thiruchelvam redelmeler。

起草的手稿:瑞尔,redelmeler。

关键的修订手稿的重要知识内容:所有作者。

统计分析:Thiruchelvam redelmeler。

获得资金:Schlenker redelmeler。

行政、技术或材料的支持:瑞尔,redelmeler。

监督:redelmeler。

利益冲突的披露:瑞尔博士报道赠款在青光眼研究加拿大社会研究的开展和PSI基金会以外的提交工作。Schlenker博士报道个人费用从爱尔康,爱力根,博士伦健康,强生视力,光物质相互作用,Thea-Labtician, Santen外提交的工作。没有其他信息披露报告。

资金/支持:这项工作是支持的青光眼研究协会的资助加拿大和加拿大研究主席医疗决策科学。这项研究是由冰,这是由安大略省卫生部和长期护理。

资助者的角色/赞助商:资助者没有参与这项研究的设计和实施;的收集、管理、分析和解释数据;准备、审查或批准的手稿;并决定提交出版的手稿。

免责声明:的分析、结论、观点和语句所表达的作者,不一定和加拿大健康信息研究所。万博manbetx平台首页

额外的贡献:我们感谢加拿大IQVIA解决方案公司使用他们的药物信息文件。万博manbetx平台首页这种材料的部分是基于数据和信息提供的编译和加拿大健康信息研究所。万博manbetx平台首页