协会Pegcetacoplan进展的不完整的视网膜色素上皮和外层视网膜在年龄相关性黄斑变性萎缩:小母马的事后分析随机临床试验

要点

问题pegcetacoplan与延迟相关进展的不完整视网膜色素上皮(RPE)和外层视网膜萎缩(iRORA)眼睛与地理萎缩(GA)二级年龄相关性黄斑变性(AMD) ?

发现这事后分析阶段2的随机临床试验的167 GA次要AMD患者接受了pegcetacoplan每月(n = 41)或每隔一个月(n = 56)或虚假的注入(n = 70)建议的进展率从iRORA完成RPE和低的眼睛是外层视网膜萎缩治疗intravitreal pegcetacoplan每月或每隔一个月vs骗局,排除参与者发达渗出性AMD或缺失的数据。

意义这些结果表明潜在作用pegcetacoplan治疗过程中。

重要性变化区域的不完整的视网膜色素上皮(RPE)和外层视网膜萎缩(iRORA)眼睛与地理萎缩(GA)可能反映了类似的变化眼睛黄斑但没有GA。

客观的评估潜在的协会pegcetacoplan iRORA的进展与GA次要AMD的眼睛。

设计,设定和参与者这事后分析阶段2的多中心、随机、single-masked,假对照的小母马试验intravitreal pegcetacoplan 12个月发生从2月2日到7月7日,2020年。参与者包括167 GA次要AMD患者接受了pegcetacoplan每月(n = 41)或每隔一个月(n = 56)或虚假的注入(n = 70)的小母马试验,完成了12月访问研究,没有出现渗出性老年性黄斑病变。

干预措施Intravitreal pegcetacoplan、15毫克或虚假的注入,每月或每隔一个月12个月。

主要结果和措施蒙面读者分析spectral-domain光学相干断层扫描以外地区的周长500μm GA边界根据萎缩会议的分类标准。主要结果措施进展从iRORA完成RPE和外层视网膜萎缩(cRORA)从基线到6和12个月。

结果研究中的167名患者中,基线,iRORA出现在45.0%的研究眼睛40 (18)pegcetacoplan月度集团61.8%的研究眼睛55岁(34)pegcetacoplan每隔一个月组,和50.7%的研究眼睛67年(34)虚假的组。在12个月,从iRORA cRORA发生在50.0%的研究进展眼睛18 (9)pegcetacoplan月度集团(P=。02vs sham), 60.6% of study eyes (20 of 33) in the pegcetacoplan every other month group (P=。06vs sham), and 81.8% of study eyes (27 of 33) in the sham group. Compared with sham treatment, the relative risk of progression at 12 months from iRORA to cRORA was 0.61 (95% CI, 0.37-1.00) for eyes in the pegcetacoplan monthly group and 0.74 (95% CI, 0.54-1.02) for eyes in the pegcetacoplan every other month group.

结论和意义眼睛接收intravitreal pegcetacoplan拥有较低的发展从iRORA cRORA与控制相比,显示一个潜在的角色pegcetacoplan治疗早期AMD之前的发展通用航空的发展。

试验注册ClinicalTrials.gov标识符:NCT02503332

地理萎缩(GA)的高级阶段干燥年龄相关性黄斑变性(AMD)和视网膜感光细胞的损失,视网膜色素上皮(RPE)和choriocapillaris。地理萎缩病变可能最初出现在相对正常的中心视力的窝,但视力丧失不可避免的进展与GA的眼睛;一旦受到影响,中央凹视力丧失的速度急剧增加。^{1- - - - - -4}GA的患病率增加指数随着年龄增长,影响全世界估计有500万人,约占四分之一的法定失明的人在英国和美国。⁵英国的回顾性研究发现,16%的GA患者没有盲人在他们最初访问最终发展到失明,与时间的平均6.2年(差,3.3 - -8.5年)。⁶

尽管GA的原因是多因子的而不是完全理解,一些证据表明补体级联功能障碍的病理生理学GA中扮演了重要的角色。⁷地理萎缩与特定的基因变异有关complement-associated蛋白质,和高浓度的补充蛋白质和激活产品在等离子体和玻璃疣患者标本。^{7- - - - - -11}几个临床试验研究补体抑制剂的能力减少现有GA病变的扩张。尽管2 3期研究(针对因子D)未能显示的优越性补体抑制剂和虚假的GA损伤增长1年,¹²2最近的研究(针对C3或C5)展示了补体抑制剂的疗效降低GA损害经济增长。^13,14小雌马试验评估pegcetacoplan的影响,补体C3抑制剂,在现有的增长放缓GA病变间隔超过12个月的治疗。Intravitreal pegcetacoplan给每月或每隔一个月显著降低GA病变的增长速度29%(95%可信区间,9% - -49%;P= .008)和20%(95%可信区间,0% - -40%;P= . 07),分别与虚假的治疗。¹³

尽管他们的好处,临床试验的治疗,防止或减少发展中间AMD GA稀缺。¹⁵短缺的原因之一可能是结构和功能的局限性进展的标志。促进发展的措施,结果可用于临床试验的治疗潜力缓慢的进展,萎缩会议(CAM)项目的分类,组成的国际专家组,成立。^15,16他们发表了一个分类系统和光学相干断层扫描(OCT)标准定义解剖变化出现在AMD和后续发展的早期阶段。这个分析是特别感兴趣的GA的前兆的定义,分为不完全RPE和外层视网膜萎缩(iRORA)没有新血管形成。地理萎缩是归类为完整的RPE和外层视网膜萎缩(cRORA)没有新血管形成。

小母马试验,符合先前的GA处理试验和管理指导,主要结果测量指标是GA病变区域的变化来衡量使用串行眼底自发荧光图像。^{12- - - - - -14,17,18}此外,spectral-domain 10月(SD-OCT)获得的图像,允许GA进展评估使用当前凸轮AMD登台的定义。这种事后分析的目的是评估协会pegcetacoplan iRORA cRORA在区域的发展主要GA以外的视网膜病变。

这是一个小母马的事后分析试验,第二阶段,18个月,前瞻性、多中心、随机、假对照临床试验注册参与者在美国,澳大利亚和新西兰。所有参与者AMD,没有收到奖励或补偿参与这项研究。审判与ClinicalTrials.gov注册(NCT02503332),研究设计和研究结果发表之前¹³(试用协议补充1和统计分析计划补充2)。

总之,小母马试验评估pegcetacoplan 2方案的有效性和安全性,由intravitreal注入,在246年与GA次要参与者年龄在50岁以上,AMD在2:2:1:1比随机接受pegcetacoplan每月15毫克,15毫克的pegcetacoplan每隔一个月,或虚假的注入每月或每隔一个月12个月。参与者被随机使用阻塞调度,确保平衡治疗分配在每个站点。所有参与者提供书面知情同意,研究方案被批准在这项研究开始的新英格兰机构审查委员会,迈阿密大学机构审查委员会,梅奥诊所的机构审查委员会,克利夫兰诊所基金会制度审查委员会,杜克大学卫生系统机构审查委员会,斯坦福大学研究合规办公室,犹他大学机构审查委员会,Bellberry有限公司机构审查委员会和北部健康与残疾伦理委员会、新西兰卫生部。如果患者符合研究标准的双眼,眼睛视力较差的筛选被指定为研究;如果两只眼睛满足入选标准,相同的视力,右眼被指定为研究。研究符合赫尔辛基宣言的原则,¹⁹国际会议协调良好的临床实践指南,和所有适用的法规。本研究遵循统一的标准报告试验(配偶)报告指南。参与者包括在分析满足以下预定的入选标准:完成12月访问学习,收到所有的研究治疗,没有出现渗出性AMD (eAMD) (图1)。

iRORA 10月和cRORA被定义在这个分析使用标准建立了凸轮。iRORA标准如下:(1)地区的信号hypertransmission脉络;(2)一个相应的衰减区或RPE的破坏,有或没有持久性的假定基底层流存款;和(3)上覆光感受器变性的证据(即沉降内部核层和外网状层,存在hyporeflective楔的亨利纤维层,薄的外核层,外部限制膜的破坏,disintegrity椭球的区域,或者当这些标准不符合cRORA)的定义。¹⁵cRORA标准如下:(1)地区hypertransmission 250μm直径或更多,(2)衰减区或中断的RPE直径250μm或更多,和(3)上覆光感受器变性的证据,所有发生在缺乏RPE撕裂的迹象。¹⁶

已经远离的体现RPE或光感受器变性,区域外500 -μm周长的GA边界进行了分析,和iRORA损伤识别。病变选择基于图像质量和能力明确识别iRORA (iRORA可疑病变被排除在外);超过5病变存在时,第一个5年级定iRORA损伤识别的选择。

iRORA损伤识别在基线观察进展cRORA在随后的时间点。Spectral-domain OCT图像获得的基线,12月6日和月(使用蔡司卷或海德堡Spectralis 10月)使用7-line光栅扫描(30×5;240毫米间距、7部分,自动实时设置为25,1536 a)和容积扫描(20×20;120毫米间距,49个部分,自动实时设置为16,512 a)被2凸轮后分级标准独立蒙面读者在晨练的图像阅读和研究实验室在洛杉矶,加利福尼亚。总共4年级学生(包括S.B.V.,S.L.,一个nd A.K.) served as first graders, with a single senior second grader (either M.G.N. or S.B.V.) reviewing all cases in a masked fashion; any differences between the 2 graders were adjudicated by the department director (S.S.), who made the final determination. Interobserver and intraobserver reproducibility data were not collected for this analysis. Readers had access to both baseline and follow-up images, with baseline images graded first (independent of follow-up data). Grading for the primary FILLY trial outcomes was performed by another reading center.

iRORA被定义为一个地区hypertransmission脉络,衰减或中断的RPE(< 250μm)有或没有基底层流存款,和上覆光感受器变性的证据(图2)。cRORA或GA被定义为一个地区的损失RPE乐队250年μm直径或更多,与相关hypertransmission脉络直径250μm或更多,并伴随着光感受器变性的特征组成的内部核层和外网状层的沉降和破坏的内部限制膜和交错接合区,椭球体区和外光感受器乐队(图3)。每个治疗组的结束点是研究眼睛的比例至少1 iRORA基线,进展cRORA 6和12个月的比例个人基线iRORA病变进展cRORA病变6和12个月。

使用描述性统计基线特征进行了综述。连续的变量,比如GA病变大小、使用数量的观察总结,意思是,和SD值。分类变量,如iRORA病变的存在在基线(s),总结了使用计数和百分比。iRORA cRORA是总结的发展在6个月和12个研究眼睛和损伤水平。研究与总结,眼睛的子集包括至少1 iRORA病变在基线。如果至少1 iRORA病变,出席基线进展cRORA病变在随访期间,眼睛便算有进步。研究眼睛的比例达到cRORA每个pegcetacoplan组之间相比,使用皮尔逊χ虚假的对照组²测试。对于每个不同比例,相应的95%置信区间P价值。事后分析,P值并没有调整的多个分析,但是是双向的;结果被认为具有统计学意义P< . 05。风险率和相应的95%计算CIs眼睛的比例发展从iRORA cRORA pegcetacoplan组除以眼睛的比例发展从iRORA cRORA虚假的组。lesion-level总结的过程,每个iRORA病变出现在基线评估分别发展为cRORA病变;病变的比例发展比较每个pegcetacoplan组和假对照组之间使用描述性统计(计数和百分比)。

参与者的小母马试验(n = 246)分为月度pegcetacoplan (n = 86),每隔一个月pegcetacoplan (n = 79)、和虚假的(n = 81)组。根据预定的标准包含在这个事后分析,研究眼睛选择评分只有没有错过pegcetacoplan治疗,一个完整的可分级的图像是可用的,和eAMD没有在研究开发的。每月pegcetacoplan组的86名参与者中,79名参与者在每隔一个月pegcetacoplan集团和虚假的组的81名参与者,16日5和1的参与者,分别被排除在分析由于eAMD发展;42岁,16日和0参与者分别被排除在分析因为错过注射;14日和19日和11个参与者,分别被排除在分析之外,因为丢失的图像数据(个体参与者可以排除由于多个原因)。共有167名参与者符合这事后分析的标准:41收到pegcetacoplan每月56收到pegcetacoplan每隔一个月,和70接受假(图1)。

在基线,那些可评价的数据,iRORA出现在45.0%的眼睛(18 40)pegcetacoplan月度集团61.8%的眼睛(34 55)pegcetacoplan每隔一个月组,和50.7%的眼睛67年(34)虚假的组。没有GA病变的主要群体之间的差异大小,位置,和focality (eTable补充3)。

观察进展从iRORA cRORA 6月27.8%的眼睛18 (5)pegcetacoplan月度集团40.6%的眼睛(32)13日pegcetacoplan每隔一个月组,和53.1%的眼睛(32)17日假组(图4)。从虚假的差异pegcetacoplan月度集团6月为25.4%(95%可信区间,−1.6%到52.3%;P=。08),从虚假的差异pegcetacoplan每隔一个月组为12.5%(95%可信区间,−11.8%至36.8%;P=收)。进展的相对风险从iRORA cRORA在6个月时为0.52 (95% CI, 0.23 - -1.18)眼睛pegcetacoplan月度组为0.76 (95% CI, 0.45 - -1.30)的眼睛pegcetacoplan每隔一个月组。月度pegcetacoplan治疗导致的风险减少48%发展为cRORA在6个月而虚假的和治疗减少了24% pegcetacoplan每隔一个月。

发展从iRORA cRORA观察在12月50.0%的研究眼睛18 (9)pegcetacoplan月度集团60.6%的研究眼睛的33)(20 pegcetacoplan每隔一个月组,和81.8%的研究眼睛(33)27日在虚假的组。从虚假的差异pegcetacoplan月度集团在12月为31.8%(95%可信区间,5.2% - -58.4%;P= .02点),从虚假的差异pegcetacoplan每隔一个月组为21.2%(95%可信区间,−0.03%到42.5%;P= 0。06)。进展在12个月的相对风险为0.61 (95% CI, 0.37 - -1.00)的眼睛pegcetacoplan月度集团和0.74 (95% CI, 0.54 - -1.02)的眼睛pegcetacoplan每隔一个月组。月度pegcetacoplan治疗导致的风险减少39%发展为cRORA在12个月内与虚假的和治疗减少了26% pegcetacoplan每隔一个月。

病变级别,发展为cRORA 6月29眼)的(6 20.7% pegcetacoplan月度集团19.8%的81眼(16)pegcetacoplan每隔一个月组,和39.1%(69眼)27日在虚假的集团(图5)。pegcetacoplan月度集团的区别骗局在病变级别6月为18.4%,从虚假的差异pegcetacoplan每隔一个月组为19.4%。病变进展的相对风险从iRORA cRORA pegcetacoplan月度集团6月是0.53和0.50 pegcetacoplan每隔一个月。月度pegcetacoplan治疗,病变,导致恶化的风险减少47% cRORA在6个月而虚假的和治疗减少了50% pegcetacoplan每隔一个月。

在12月,病变进展的水平37.9%(11眼)29日pegcetacoplan月度组87眼(33)37.9% pegcetacoplan每隔一个月组,和64.3%的70眼)(45虚假的集团(图5)。的区别骗局pegcetacoplan每月和每隔一个月组为26.4%。进展的相对风险iRORA病变在12月在病变级别是0.59 pegcetacoplan每月和每隔一个月组,导致恶化的风险减少41%在12个月内cRORA与骗局。

假对照,第二阶段小雌马试验表明,治疗intravitreal pegcetacoplan显著放缓的速度GA损伤肿大。¹³在这小母马的事后分析数据集,区域之外的iRORA GA区域发展到GA以更低的利率在那些收到pegcetacoplan每月或每隔一个月注射与虚假的对待。使用SD-OCT萎缩的分类框架建立的凸轮组,^15,16这项工作亮点pegcetacoplan作为第一个干预,据我们所知,大幅减缓增长的现有遗传算法以及遗传算法的发展在这一小部分的事后分析各组随机分配的眼睛。

我们的研究结果支持这样的角色,补体系统在AMD的发病机制复杂。^{7- - - - - -11,20.}通过测试区域的视网膜在过渡区,通常延长大约500μm GA的边界,^20.,21我们提供的证据的生物学基础的治疗结果pegcetacoplan与GA的眼睛。Katschke等^20.发现增加补体激活的特点是C3和C4疣状局部视网膜GA过渡区和大约500μm外围地区。激活补体是发现在光感受器外段和相邻的过渡区,过渡区和GA进步,有人建议,补体激活与细胞变化先于发展萎缩。因为我们假设pegcetacoplan视网膜会保护不受影响地区,我们选择排除这种分析的过渡区。我们的数据提供了证据表明C3抑制可能采取行动,防止出现萎缩的工作在较早的阶段,这事后分析支持这一假说的进一步研究的必要性。

在定义的顺序发展从中间AMD GA, 1凸轮组的目标是识别和验证的生物标记物可以应用到试验的治疗目标延迟进展从早期AMD GA。^15,16这个目标是符合美国食品和药物管理局努力识别健壮和临床相关的端点,可以使用在GA预防试验。¹⁷为了更好地理解这种疾病的自然历史和评估代理可能推迟其开发和发展,它可能是有益的应用,进一步验证凸轮标准iRORA和cRORA患者的纵向研究。最近的一项研究发现,93.1%的事件iRORA病变在眼睛中间AMD已经升级到了cRORA病变通过24个月(包括27.5%,在12个月内进展和65.5%进展从12到24个月),平均14个月的时间转换。²²在我们的研究中,64.3%的虚假的组病变进展从iRORA cRORA在12个月内,更高的利率可能与入学标准之间的差异2研究(眼睛中间AMD与GA)。这些研究的结果暗示,但本身不能验证使用的进展iRORA cRORA作为代理研究终点。

我们的研究有一些局限性,包括样本量相对较小,在眼睛的比例失衡与iRORA基线的3组中研究和回顾性事后分析。选择导致一小部分(35.0% 246年[86])的眼睛从原始随机分配组的小母马审判在组织可能是不平衡的,因此与混杂因素可能占看到的差异,独立的眼睛是否收到骗局,pegcetacoplan每隔一个月,或pegcetacoplan每月。

我们排除了眼睛,发达最近诊断为eAMD,因为一旦他们收到eAMD的诊断,这些参与者停止研究治疗。pegcetacoplan持续3期研究的,最近诊断为eAMD被监控和治疗,和参与者继续接受研究药物。因此,这些研究将提供一个机会来评估iRORA意向处理人口,这是超出了我们的存活率存在研究的范围。最后,intraobserver和interobserver再现性数据没有收集分析;然而,大量评估iRORA interreader协议,cRORA,用于定义的特性建立了凸轮组和团队参与目前的分析。^23,24这项研究也有一些优势,包括数据的质量随机临床2期试验中,与图像分级蒙面读者在一个独立的阅读中心指定的假设和分析计划。

事后分析的随机临床介入试验识别和量化级数从iRORA cRORA并提供一个额外的线的证据pegcetacoplan治疗的潜在有效性,展示一个可能与疾病的结果在早些时候。

发表:2021年12月6日。

网上发表:2022年2月3日。doi:10.1001 / jamaophthalmol.2021.6067

通讯作者:斯Sadda医学博士,晨练的图像阅读研究实验室,晨练的眼科研究所,1355年圣,圣巴勃罗DVRC 211年洛杉矶CA 90033 (ssadda@doheny.org)。

作者的贡献:Sadda博士已经完全访问所有数据的研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。

概念和设计:Metlapally、Ip Chakravarthy, Waheed Karamat,里贝罗。

数据的采集、分析或解释:所有作者。

起草的手稿:Nittala Metlapally, Ip、Chakravarthy Karamat,凯斯特。

关键的修订手稿的重要知识内容:Metlapally、Ip、Chakravarthy霍尔兹、Staurenghi, Waheed, Velaga, Lindenberg, Karamat,凯斯特,里贝罗,Sadda。

统计分析:Nittala Metlapally, Ip、Velaga Karamat,凯斯特。

行政、技术或材料支持:Metlapally。

监督:Ip、Chakravarthy Holz, Waheed,里贝罗。

利益冲突的披露:Metlapally博士报道与此手稿相关的专利申请中。Ip博士报道收到诺华的个人费用,基因泰克,爱力根,Regeneron, RegenexBio, Apellis,猛禽,Alimera,安进,细胞谱系疗法,Clearside, OccuRX外提交的工作。Chakravarthy博士报道收到付款或酬金讲座、演讲、演讲者的局,稿件写作,或从Apellis教育事件,Iveric生物,诺华和罗氏公司;和参与的椅子在数据安全监测委员会以外的试验由拜耳提交工作。博士霍尔兹收到Apellis赠款和个人费用报告和海德堡工程在进行研究的;赠款Genentech /罗氏、诺华、拜耳Pixium愿景,光电子,Iveric生物和陀螺仪疗法;和个人费用从Genentech /罗氏、诺华,拜耳,Iveric生物外提交的工作。Staurenghi博士报道收到Apellis个人费用和Iveric生物进行研究的;接收个人费用和赠款从诺华、拜耳和Centervue;勃林格殷格翰集团的个人费用,海德堡工程,基因泰克/罗氏,Topcon,和奥拉; and grants from Carl Zeiss Meditec, Canon, Nidek, and Optovue outside the submitted work. Dr Waheed reported receiving personal fees from Apellis Pharmaceuticals and Nidek; personal fees and equity from Gyroscope Therapeutics; and nonfinancial support from Carl Zeiss Meditec, Optovue, and Heidelberg Software outside the submitted work. Mr Koester reported receiving personal fees from and being a shareholder in Apellis Pharmaceuticals during the conduct of the study. Dr Sadda reported receiving grants from Apellis Pharmaceuticals during the conduct of the study; personal fees from Apellis Pharmaceuticals, Iveric Bio, Amgen, Allergan/AbbVie, Regeneron, Novartis, Roche/Genentech, 4DMT, Janssen, Nanoscope, Optos, Centervue, and Heidelberg; and nonfinancial support from Carl Zeiss Meditec, Nidek, Topcon, Optos, and Heidelberg outside the submitted work. No other disclosures were reported.

资金/支持:本研究支持Apellis药品。

资助者的角色/赞助商:Apellis制药要求学习和参与了数据的分析和解释。Apellis制药是参与设计的研究在某种程度上,但没有在数据的收集和管理中的作用。Apellis制药参与了准备,审查,决定提交出版的手稿。

会议介绍:本文提出了EURETINA会议的欧洲社会的视网膜专家;2020年10月3日;虚拟的;黄斑协会的年度会议;2021年2月6日;虚拟的;和协会的年度会议上研究在视觉和眼科学;2021年5月7日;虚拟的。

数据共享声明:看到补充4。

额外的贡献:卡尔Torbey博士代表理念公司提供医学写作手稿上的支持;补偿他的贡献。Sowmya斯、OD女士,Dartmouth-Hitchock医疗中心提供image-reading在受雇于晨练的眼科研究所的支持。