要点
问题是视网膜神经纤维层(RNFL)厚度和神经节细胞层(GCL)中年与认知功能有关,从童年到成年吗?
发现在这个队列研究,薄RNFL和GCL在中年时降低全球认知得分在童年和45岁,但不是与全球认知衰退从童年到成年。薄RNFL在中年时处理速度下降会导致更多的从童年到成年。
意义RNFL可能是一个有用的生物标志物早期认知能力下降,但还需要进一步的纵向研究来确定视网膜变薄先于认知能力下降。
重要性视网膜神经纤维层(RNFL)和神经节细胞层(GCL)已经被提议作为阿尔茨海默病(AD)的潜在的生物标记物。尽管一些研究已经表明,知道RNFL厚度和GCL可以帮助区分AD患者和健康对照组,但是目前尚不清楚这些攻击是否关联是人生的可观察到的早些时候。
客观的检查GCL和RNFL厚度是否与全球认知能力在中年和童年和认知能力下降的从童年到成年和GCL和RNFL厚度是否与特定认知域同期下降。
设计,设定和参与者这个纵向队列研究涉及的成员达尼丁多学科健康与发展研究,纵向代表出生队列从新西兰(n = 1037)。参与者出生于1972年到1973年,直到45岁,仍然以94%的生活群体参与。
主要结果和措施认知能力(全面智商、处理速度、知觉推理和语言理解能力)以7岁9和11年(平均值),45岁,和GCL和RNFL厚度测量通过光学相干断层扫描(OCT),享年45岁。
结果2020年8月和2021年4月之间的数据进行了分析。来自865个参与者的数据包括在本研究(男性50.2%,女性49.8%;92.2%的938年的研究成员在45岁)。的73名参与者被排除在外,63年10月被排除在外,因为问题扫描和10被排除在外,因为影响视网膜疾病。薄RNFL和GCL降低全面智商在童年和45岁。薄RNFL也关联到一个更大的处理速度下降从童年到成年。
结论和意义RNFL厚度和GCL在中年时在童年和成年与认知能力有关,和薄RNFL童年和成年之间的处理速度的下降。这些数据强调10月措施作为生物标志物的潜在效用的认知功能;然而,还需要进一步的纵向研究来确定视网膜变薄之前认知能力下降以及是否其他混杂因素可能解释这种关联。
识别风险的人尽早阿尔茨海默病(AD)对优化疾病管理很重要,但是区分早期病理认知变化从正常认知老化是很困难的。全球流行的广告越来越多,相关的人员伤亡和经济负担。1考虑到临床试验的失败将先进的广告,研究重点已经确定人们在临床前阶段,干预可能更有效。2临床前阶段可能开始之前的症状达到诊断阈值,3neurostructural变化表明临床前期广告的轨迹发散的正常认知老化轨迹几十年前诊断。4阿尔茨海默病诊断通常是基于临床症状的评估,这意味着它的疾病必须足够先进的区别与年龄相关的认知能力下降。5然而,这种级别的症候学表明重要的和不可逆转的损害已经发生。6,7
视网膜显示承诺作为生物标志物的广告,因为它分享了很多特征与大脑。8,9是中枢神经系统的一部分,它的股票类似的大脑发育和发展途径,直接对大脑和视网膜神经节细胞突触。10视网膜的优点是容易和无创成像用光学相干断层扫描(OCT)。11在这个相对较新的领域,研究表明,视网膜神经纤维层(RNFL)和神经节细胞层(GCL)更薄的个人广告和轻度认知障碍,12- - - - - -14虽然视网膜变薄的证据在临床前的广告是复杂的。15- - - - - -24目前尚不清楚在疾病过程中的哪个阶段RNFL或GCL厚度的差异变得明显在那些将继续开发广告,与正常老化同行。
视网膜变薄和认知能力下降的时间顺序也不清楚。纵向研究表明,视网膜变薄可能会先于并预测认知衰退和老年痴呆症诊断。15- - - - - -21,25相比一个纵向研究认知能力在童年和成年和报告结果与其他研究(即厚RNFL与贫穷有关功能)。26认知功能在不知不觉中开始,逐步的恶化年前诊断与广告。27虽然许多研究倾向于使用标准的临床评估测试,如细微精神状态检查或蒙特利尔认知评估,它们可能不是特别有效,检测人的早期阶段认知衰退。28,29日一些研究包括全面的神经心理学测试一系列认知领域,尽管有证据表明,一些领域可能会更明显的影响在早期认知能力下降。30.
重复认知评估整个生命历程使我们量化个体内的认知变化,提供一个更微妙的认知老化的照片和GCL和RNFL厚度的关系。因此,我们的研究的目的是首先检查是否RNFL和GCL是与全球认知能力横向比较中年(45岁)和童年。第二,我们调查是否RNFL和GCL是与智商从童年到成年的变化,假设人们展示认知恶化(即降低认知能力在整个生命历程,说明广告的风险增加31日)也会薄RNFL和GCL。我们的第三个目标是调查特定认知能力下降是否与GCL和RNFL厚度有关,享年45岁。我们假设流体智力的措施(即知觉推理和处理速度)对认知能力下降会更敏感比衡量固定智力(言语理解)在我们中年人群,因此,改变知觉推理和处理速度将与GCL和RNFL厚度有关。
参与者达尼丁多学科健康与发展研究的成员,代表出生组(n = 1037;91%的合格生产,51.6%的男性)4月1日之间出生的,1972年3月31日,1973年,在新西兰。群体代表的各种社会经济地位在新西兰的普通人群,主要是新西兰欧洲/ Pākehā(93%)。研究设计和参与者特征在别的地方有详细的描述。32评估进行了出生时和年龄3,5,7,9,11,13,15日,18日,21日,26日,32和38年,以及最近在45岁(2017 - 2019),997年94%的生活研究成员参加。奥塔哥伦理委员会批准的每个阶段的研究中,和书面知情同意了所有研究的成员。研究成员提供了一个小的时间和差旅费用报销。
光学相干断层扫描测量是在45岁。早上扫描进行了训练有素的技术人员使用10月spectral-domain机(卷HD-OCT,型号5000;卡尔蔡司Meditec制造)。测量计算意味着RNFL厚度和厚度4象限(优越,颞、劣质和鼻)和平均厚度神经节细胞内网状层(缩写为GCL GCIPL)和厚度6段(temporal-superior、优越、nasal-superior nasal-inferior,低劣,和temporal-inferior)。样品扫描每一层eFigure 1和eFigure 2所示补充。
训练有素的年级所有扫描检查质量。扫描被从最终数据集如果有10月机器问题(例如,信号强度低于6,扫描不正确定位,扫描倒,或图像工件)。7的数据研究成员被删除,因为他们影响视网膜疾病(多发性硬化症、色素性视网膜炎、脑部肿瘤、糖尿病激光pan-retinal凝固,和一个异常视神经头)。九个研究成员评估2眼科医生有青光眼;青光眼的眼睛从数据集合中删除数据,和nonglaucomatous眼数据保留。当数据从1眼,眼睛被使用;双眼可用时,测量的均值从双眼使用。
认知功能评估在童年时代7,9,11年,在45岁成年。所有测试都是由训练有素的卫生专业人员根据标准协议。智商是韦氏智力量表的Children-Revised (WISC-R)33和韦氏成人智力量表(WAIS-IV),34标准化意味着(SD) 100 (15)。平均计算的儿童智商在三个时间点,因为智商的不稳定特性测量的童年。35全面智商(FSIQ)是一个衡量全球认知来自WISC-R或WAIS-IV的所有子。三大股指从WISC-R WAIS-IV被使用,每个测量一个特定的认知域:言语理解(VCI)知觉推理(PRI)和处理速度(PSI)。这些索引计算根据测试手册。全部细节eMethods这些测试是可用的补充。36
从儿童认知能力下降(平均值从年龄7、9和11年)在FSIQ成年期(45岁)和特定领域使用统计调整方法,计算了一个residualized改变分数计算通过测量偏差在一个参与者的实际分数从成人分数预测是基于他们的童年分数,如前所报道。37负的成绩表明认知能力下降。
分析了SPSS进行版本26 (IBM . n:行情))2020年8月至2021年4月。多变量线性回归模型被用来测试是否认知功能与GCL和RNFL厚度有关。回归模型首先采用FSIQ,衡量全球认知。接下来,回归分析是重复与认知领域的变化预测。因为高RNFL和GCL变量之间的相关性,我们单独为每个视网膜测量回归模型。所有模型都是调整性别、眼压、轴向长度和视神经盘(eMethods的大小补充提供这些变量的详细信息)。所有P价值观是双向的,P值并没有调整为多个分析。由一个独立的统计分析是检查再现性,重新创建和输出的代码使用的手稿和一个一成不变的拷贝数据集。尽管视网膜厚度会随着年龄的增长而减少,38所有与会者都按时间顺序相同的年龄,所以年龄是不包括在任何模型作为协变量。报告准则从加强流行病学的观察性研究报告(选通脉冲)随访。
从这些研究,最终确定数据集成员RNFL数据(n = 865;女,n = 431 (49.8%);男,n = 434[50.2%])分析使用RNFL变量,和那些对GCL研究成员的数据(n = 861;女,n = 430 (49.9%);男,n = 431[50.1%])分析使用GCL变量。
磨损分析显示,参与者10月数据被排除在外的45岁(因为问题影响视网膜的扫描或疾病)的童年略低FSIQ(10月包括:意味着FSIQ (SD), 101.3 (13.8);10月排除:意味着FSIQ (SD), 95.7 (20.9);t67.1= 2.14;P= .04点)。没有童年的社会经济地位的差异来衡量6个规模(包括:10月(SD), 3.8 (1.1);10月排除:意味着(SD), 3.8 (1.2);t74.8=−0.2,P=点)。(细节在eMethods规模补充。)
的范围residualized FSIQ−39.92更改为31.54,和消极residualized FSIQ改变分数为50.5%的参与者记录,至少表明许多研究成员正在经历一些认知下降45岁。
在45岁,较低的FSIQ薄意味着RNFL厚度(B= 0.202,P<措施),以及薄鼻象限(B= 0.118,P= . 01),伪劣象限(B= 0.115,P=措施)(表1)。
降低FSIQ 45岁也与薄意味着GCL厚度(B= 0.178,P= .04点),以及薄temporal-superior段(B= 0.216,P= . 01),下段(B= 0.187,P= .02点),temporal-inferior段(B= 0.224,P= .008)(表1)。
较低的童年FSIQ薄意味着RNFL 45岁(B= 0.213,P<措施),以及薄RNFL鼻象限(B= 0.117,P= .008),伪劣象限(B= 0.140,P<措施)(表1)。
较低的童年FSIQ薄意味着GCL厚度(B= 0.247,P= .003),以及薄temporal-superior GCL (B= 0.255,P=措施)、高级(B= 0.201,P= . 01),nasal-superior (B= 0.169,P=),03 nasal-inferior (B= 0.191,P= . 01)、差(B= 0.221,P= .003)和temporal-inferior段(B= 0.271,P=措施)。
协变量线性回归控制对性和眼透露FSIQ residualized变化之间没有显著关联和任何测量RNFL或GCL(所有P> 0。,表1)。
降低处理速度与薄意味着RNFL厚度(B= 0.292,P= .04点)和薄RNFL时间(B= 0.403,P= . 01)和劣质象限(B= 0.590,P= .02点)(表2)。减少言语理解或知觉推理并不与任何测量RNFL或GCL有关。
我们发现RNFL和GCL在45岁FSIQ在成年和童年。RNFL和GCL厚度与全球认知能力下降有关。然而,薄整体RNFL中年与处理速度的下降从童年到成年,但不是与知觉推理的下降在同一时间框架。
这些发现表明,视网膜是一个生物相关的认知功能。它一再发现,智商高的人往往活得更久,比低智商的人更健康,但是这种联系的机制可能是多方面的和复杂的。39,40我们的研究表明,RNFL可以整体大脑健康的指标,智商可能反映了健康和大脑运转良好。这一发现也支持认知储备假说:高智商的人或更多的教育保留更高层次的运作时间尽管大脑病理学。41
尽管全球认知能力下降明显在这个中年样本,这种下降趋势似乎并未反映在RNFL或GCL厚度。流体智力的措施被认为是更敏感的标记物早期认知能力下降的比晶态智力的措施或全球认知,27,30.,42我们推测,处理速度和知觉推理会与GCL和RNFL厚度有关。这个假设在一定程度上支持,因为更大的处理速度下降(但不是知觉推理)与薄RNFL(但不是GCL)。与我们的假设一致,我们观察到之间没有联系语言理解能力下降,固定智力的一个标志,RNFL或GCL。
我们预期,人们在认知衰退的早期阶段将经历恶化认知能力在某些认知领域优先,而不是在他们的全球认知能力。处理速度可能会特别敏感的病理的差异和正常轨迹,因为它被认为是第一个认知域显示正常认知老化可衡量的下降,43和第一个域在临床前的广告的影响。30.,44- - - - - -46处理速度上表现不佳的任务可能预测痴呆和功能下降。47与我们的研究结果一致,最近的一项研究发现,RNFL厚度与精神运动速度和visuomotor跟踪。48降低处理速度与白质病变有关,49海马体积小,50和地区脑血流量的赤字。51这些结构和功能相关的处理速度表明,处理速度下降可能表明大脑失去完整性与AD病理相关。
发现RNFL与处理速度,但GCL是与全球认知功能,并非完全出人意料。薄GCL与普遍痴呆有关,但薄RNFL与大事件发生痴呆的风险在鹿特丹的研究中,16表明RNFL稀释之前发生痴呆的临床表现,而GCL稀释后变得明显症状进展超出临床阈值。然而,视网膜变薄的模式还不清楚。52纵向研究与重复10月和认知诊断评估之前的几十年里任何潜在的广告可能会阐明视网膜变薄是否先于认知能力下降。
目前尚不清楚在广告可测量的认知衰退开始时,它可能是正常的认知老化和认知差异的人将继续开发广告尚未检测到。也有可能我们发现的认知变化是不相关或预测的广告。解释视网膜变薄和认知能力下降在中年时不要假定人将继续开发广告,包括物质/酗酒、创伤性脑损伤和神经退行性疾病如帕金森病。53,54这些解释不排除存在其他混杂变量。因为这是一个以人群为基础的出生队列,我们不排除任何参与者健康状况的基础上,除了那些疾病直接影响视网膜层。
特定强度的这项研究是神经心理学测试所使用的电池。许多研究使用短痴呆筛选试验,如细微精神状态检查或蒙特利尔认知评估,天花板的影响在一个健康的人口和不能提供细致入微的照片的数量和类型改变纵向观察。29日在公元最初阶段临床前可能需要更具体的认知测试来检测差异在一个人口。这项研究的一个限制是,10月进行了测量只在一个时间点(45岁)。可能随着时间的推移,视网膜变薄是一个更好的预测广告比视网膜厚度在一个时间点。
总而言之,我们的研究使用一个独特的生命的方法来显示RNFL,和一定程度上的GCL,在中年时可能反映了终身全球认知个人间的差异。此外,RNFL可能在处理速度的变化特别敏感的中年。RNFL稀释可能是一个有用的生物标志物识别这些经历认知衰退的早期阶段,在全球认知衰退变得明显。然而,纵向研究需要进一步阐明视网膜变薄是否预测广告。
发表:2021年12月6日。
网上发表:2022年2月10日。doi:10.1001 / jamaophthalmol.2021.6082
通讯作者:阿希利Barrett-Young博士(ashleigh.barrett-young@otago.ac.nz),里奇Poulton博士(richie.poulton@otago.ac.nz),达尼丁多学科健康与发展研究中心,奥塔哥大学心理学系362利思圣,9016年但尼丁,新西兰。
作者的贡献:Barrett-Young博士已经完全访问所有数据的研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。
概念和设计:Poulton Barrett-Young、Tham Wong。
数据的采集、分析或解释:Kokaua Barrett-Young Ambler,加盖,冈比亚河,斯特普托,Wilson Wong Poulton。
起草的手稿:Barrett-Young,黄。
关键的修订手稿的重要知识内容:Kokaua Barrett-Young Ambler,加盖,冈比亚河,斯特普托,Tham, Wilson Wong Poulton。
统计分析:Ambler, Barrett-Young Kokaua Tham。
获得资助:Poulton。
行政、技术或材料支持:Ambler,加盖,斯特普托、Tham Poulton。
监督:Poulton Ambler, Wilson Wong。
利益冲突的披露:没有报道。
资金/支持:达尼丁多学科健康与发展研究中心是由新西兰健康研究委员会(批准号16 - 604),同时也收到了来自新西兰的资金业务、创新、和就业。资金支持也收到了来自美国国家老化研究所(格兰特数字R01AG069936, R01AG032282和R01AG049789)和英国医学研究理事会(批准号/ P005918/1先生)。Kokaua博士的工作是由托马斯爵士戴维斯Te Patu风筝让依Ariki卫生研究奖学金(HRC20/115)和太平洋格兰特(HRC20/116)健康研究委员会。奥塔哥大学的心理学系为10月机提供了资助。
资助者的角色/赞助商:资助者没有参与这项研究的设计和实施;的收集、管理、分析和解释数据;准备、审查或批准的手稿;并决定提交出版的手稿。
额外的贡献:我们感谢达尼丁的研究和他们的家庭成员和朋友的长期参与。我们也感谢所有单位研究人员,教授特蕾·e·莫菲特和教授Avshalom Caspi收集成人认知数据,但尼丁研究创始人菲尔·a·席尔瓦博士。
33。
韦氏D。Children-Revised韦氏智力量表(WISC-R)。心理公司;1974年。
34。
韦氏D。韦氏成人智力Scale-IV (WAIS-IV)。心理公司;2008年。
36。
Elley WB,欧文JC。新西兰的社会经济指数基础上的教育和收入水平从1966年的人口普查。
N Z J建造螺栓。1972;7 (2):153 - 167。
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