的关系标记炎症和内皮功能障碍的患病率和糖尿病性视网膜病变的进展:威斯康辛州糖尿病性视网膜病变的流行病学研究

客观的确定的关系血糖、血压、血清总胆固醇水平的系统性标记炎症和内皮功能障碍的患病率和发病率糖尿病视网膜结果与长时间的1型糖尿病人。

方法纵向以人群为基础的研究1型糖尿病的人接受照顾他们的糖尿病在威斯康辛州中南部从7月1日,1979年,1980年6月30日。这个调查得到的数据从1990 - 1992到2005 - 2007年的后续检查。主要结果的措施包括糖尿病性视网膜病变(DR)的严重程度和黄斑水肿(我)。

结果患病率在1990 - 1992年数据,可溶性血管细胞粘附分子,肿瘤坏死因子,同型半胱氨酸水平与更严重的几率增加有关博士(优势比(最高和最低四分位数),3.95(95%置信区间,1.66 - -9.39),5.46(2.38 - -12.52),和7.46(2.91 - -19.16),分别)在那些肾病相关控制混杂因素。类似的几率被发现仅供增生性博士总同型半胱氨酸水平与我的几率增加(3.80(95%置信区间,1.91 - -7.54)),无论肾病。所有的标记与增生的发病率有关博士,我,或者15年后博士的进展。

结论有限数量的标记与普遍的几率增加视网膜相关联的结果在1型糖尿病和肾病。只有同型半胱氨酸水平与我那些没有肾脏疾病。没有肾病,标记不添加到博士的更传统的描述符和预测与1型糖尿病人。这可能反映了博士的密切联系,在糖尿病肾病的人。

流行病学研究和临床试验的数据显示关联的血红蛋白_{1 c}水平、血压、血清总胆固醇水平与患病率,发病率和视网膜病变的进展。^{1- - - - - -6}然而,这些因素只能解释一小部分的存在和14年累积发展视网膜病变(R²= 9%)和增生性视网膜病变的发生率与1型糖尿病(人R²= 10%)(上面,unpublished data from the 14-year follow-up of the Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy cohort, February 1995 to June 1996).

增加系统性炎症标记物的水平在患有糖尿病的人发现了。^7,8然而,很少有数据检查了全身炎症在糖尿病性视网膜病变(DR)的作用与1型糖尿病人。^{8- - - - - -12}在2病例对照研究中,患者糖尿病黄斑水肿(我)¹²或增生性博士(PDR)¹¹有较高的血管内皮生长因子和细胞因子或PDR玻璃比那些没有我。血压正常的人的横断面研究1型糖尿病,血清c反应蛋白(CRP)和纤维蛋白原水平与博士的严重程度和病程呈正相关。⁸

内皮功能障碍可能导致血管通透性增加,血流改变,氧化应激,血管生成,博士。^{13- - - - - -19}内皮功能障碍的特点是高浓度的可溶性血管细胞粘附分子(sVCAM-1)和可溶性细胞间粘附分子(sICAM-1)。此外,同型半胱氨酸(Hcy)水平,已被发现是高架与1型糖尿病人,已经被证明通过生成过氧化氢损伤内皮细胞。^20.,21同型半胱氨酸和其他标记的内皮功能障碍已被证明预测macrovascular疾病在糖尿病和非糖尿病的人,但是他们没有统一与博士联系在一起。^{8,22- - - - - -29日}白细胞坚持视网膜内皮细胞可能会引起毛细血管闭塞和博士的发病机理的一个重要因素。^30.依从性白细胞毛细血管和小动脉的内皮发生的过程包括粘附分子的表达(如selectins和sICAM-1)和sVCAM-1。^{31日- - - - - -38}sVCAM-1水平已被证明是高在1型糖尿病患者视网膜病变更严重。^30.,39但是,没有潜在的或以人群为基础的数据表明,这些分子浓度升高之前博士的进展或发病率我还是这些协会仍然在控制了血红蛋白_{1 c}水平、血压、糖尿病肾病的迹象。此外,阿司匹林疗法已被证明,以防止一些组织病理学博士的迹象(如非细胞毛细血管形成和视网膜出血)在狗实验诱导糖尿病。⁴⁰郑等⁴¹水杨酸盐的有益影响视网膜病变在糖尿病大鼠模型可能与抑制核转录因子κβ有关。我们调查协会选择标记的炎症通常与全身性疾病有关(高灵敏度CRP (hsCRP)、白介素6 (il - 6)、肿瘤坏死因子(TNF))和内皮功能障碍(sVCAM-1、sICAM-1 Hcy)与糖尿病视网膜结果良好的大群人1型糖尿病人长期跟踪和报告我们的发现。

样本选择的人口由135糖尿病患者接受初级保健在威斯康辛州南部一个11个县级区域从7月1日,1979年,1980年6月30日。^{1,42- - - - - -47}这份报告的分析仅限于组患者发病的疾病在年轻的时候,所有人都服用胰岛素和被诊断为1型糖尿病在30岁之前。1210个这样的人,996年参加了基线检查(1980 - 1982),⁴³903 4年随访检查(1984 - 1986),⁴⁶816年10年的随访检查(1990 - 1992),⁴⁷667年14年随访检查(1994 - 1996),¹567年20年的随访检查(2000 - 2002),⁴⁵在25年的随访检查和520 (2005 - 2007)。⁴⁸不参加的原因和参与者之间的比较,未参加者在其他地方提供的各种考试。^{1,43,45- - - - - -48}冰冻的血清样本可以从10年考试的时间。分析在本报告仅限于疾病患者出现在年轻的时候曾冻结血清样本可以从考试,视网膜病变或视网膜病变的进展信息普遍14年和/或25年的随访检查。万博manbetx平台首页由于资金的限制,没有照片在20年的考试。

考试进行移动检查货车或参与者居住的城市附近。所有考试类似机构批准的协议,它是人类被试委员会威斯康辛大学的和符合赫尔辛基宣言的原则。的相关部分眼部和体格检查包括测量体重,身高,和血压⁴⁹;扩张的学生;以立体彩色眼底照片7标准的领域⁵⁰在20年的随访检查(不执行);和蛋白质含量进行半定量的测定尿液中使用试剂条(Labstix;艾姆斯、印第安纳州的埃尔德哈特)。

进行结构化面试的问题,包括使用特定的药物控制血糖和血压,定期使用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药),和吸烟史。如果有任何关于药物使用的问题,病人被医生的验证报告。面试考试和管理是由训练有素的考官。在每个研究阶段质量控制监测。

全血的整除用于血红蛋白A的决心_{1 c}水平通过亲和色谱法(俄亥俄州Isolab、合并)。^{51- - - - - -53}血红蛋白的正常范围_{1 c}水平是4.6%到7.9%(转换为总血红蛋白的比例,乘以0.01),与一个intra-assay变异系数为2.4%。我们测量血清总和高密度脂蛋白胆固醇的水平。^54,55剩下的血清样本存储没有防腐剂在低温瓶−80°C与o型环长达16年,直到瓶都装上干冰明尼苏达大学的实验室分析报告。从冷冻标本在1990 - 1992考试,获得一个整除的血清用于测定血清hsCRP, il - 6, sVCAM-1, sICAM-1, TNF,血清Hcy总(血浆总高半胱氨酸水平)和半胱氨酸蛋白酶抑制物C。

hsCRP水平测量化学分析仪(日立911;罗氏诊断,印第安纳波利斯,印第安纳州)使用particle-enhanced immunonephelometric化验(c反应蛋白[2]K-ASSAY;Kamiya生物医药公司,西雅图,华盛顿)。期望值的hsCRP正常健康的人5 mg / L或更少(改nanomoles每升,乘以9.524),与interassay变异系数从2.1%到4.5%不等。我们使用酶联免疫吸附检测与定量夹心酶免疫测定技术(研发系统公司,明尼阿波利斯,明尼苏达州)来衡量的il - 6水平,sVCAM-1, sICAM-1和肿瘤坏死因子。il - 6水平测量使用Quantikine HS人类白介素免疫(研发系统公司)。实验室这测定的变异系数为6.1%。每个制造商的预期正常范围是0.24到12.5 pg / mL。使用QuantiGlo TNF水平测定化学发光酶联免疫吸附试验装备(研发系统公司)。interassay的变异系数为9.1%,和一个正常的范围从0到9.0 pg / mL。 The sICAM-1 level was measured using the Quantikine human sICAM-1 immunoassay kit (R&D Systems Inc). The laboratory coefficient of variation was 6.7%, with an expected normal range of 115 to 306 ng/mL. The sVCAM-1 level was measured using the Quantikine human sVCAM-1 immunoassay kit (R&D Systems Inc). The laboratory coefficient of variation was 4.5%, with an expected normal range of 349 to 991 ng/mL. Serum tHcy level was measured by a fluorescence polarization immunoassay (IMx homocysteine assay; Axis Biochemicals ASA, Oslo, Norway) using an automated analyzer (IMx analyzer; Abbott Diagnostics, Abbott Park, Illinois). The laboratory coefficient of variation was 6.7%, with an expected normal range of 5 to 12 μmol/L (to convert to milligrams per liter, divide by 7.397).

半胱氨酸蛋白酶抑制物C水平确定在浊度计使用半胱氨酸蛋白酶抑制物C工具包(BN100浊度计和N乳胶设备;戴德贝林GmbH,马尔堡,德国)。实验室的变异系数为4.8%,预计0.53到0.95 mg / L的正常范围。

照片是由经过培训的人员使用分级博士修改早期治疗糖尿病性视网膜病变的研究适应修改后的艾利房子博士的分类。^{46,56- - - - - -58}正在进行质量控制的分级进行检查(2000 - 2002年的考试除外)。^46,56,58,59

对于每一个眼,最高年级7标准的任何摄影领域的决心的损伤和用于定义早期治疗糖尿病性视网膜病变视网膜病变研究的水平。^47,58

参与者的严重性是派生的水平连接2的眼睛,让眼睛与更高层次更大的重量。该方案提供了一个15-step规模(视网膜病变级别:10/10,21 / < 21日21/21,31日/ < 31日31/31,37 / < 37岁的37/37,43 / < 43岁的43/43,47个/ < 47岁的47/47,53 / < 53岁,53/53,≥60 / < 60岁和≥60 /≥60)当所有级别的PDR分组为一个单一的水平。

黄斑水肿视网膜增厚被定义为黄斑区根据早期治疗糖尿病性视网膜病变的研究分类协议。我的15年累积发病率估计从所有人没有我在1990 - 1992年的考试,参加后续考试。

发展为PDR估计从所有人都自由的并发症在基线检查。仅供无PDR人或者nonproliferative博士,发展被定义为第一个实例的严重程度的增加通过2步或多个博士从基线水平的任何后续检查。

年龄被定义为年龄在1990 - 1992年的考试。岁年龄的诊断糖尿病被定义为当时诊断首先由医生对病人的医疗记录图表或在医院记录。糖尿病的持续时间是年龄在1990 - 1992之间的差异检查和诊断的年龄。收缩期和舒张期血压的平均值的最后2 3测量采取根据高血压检测和跟踪项目的协议。⁵⁰身体质量指数被定义为用体重(公斤)除以身高(米平方。蛋白尿是定义为一个尿蛋白浓度的0.03 g / dL或更高(转换为克每升,乘以10)与试剂条来衡量。肾脏疾病在1990 - 1992年的考试被定义为接受透析或肾移植的收据,蛋白尿的0.03 g / dL或更高版本,或半胱氨酸蛋白酶抑制物C水平在第四象限。只有43(17%)例肾病所定义只包括半胱氨酸蛋白酶抑制物C的基础上水平最高(0.97 - -9.18 mg / L)。

在这些分析中,我们认为视网膜炎症标志物的结果及其关联的横断面和发病率分析。统计方法包括计算方式,频率,相关性和多元模型。我们使用商用统计软件(SAS 9.1版本;SAS研究所有限公司、北卡罗来纳州卡里)分析。

在横断面分析,我们认为3的结果。博士的严重程度分为5组是基于水平糟糕的眼睛(31-37 10日,21日,利润率达到≥60)。这一结果与比例优势模型进行了分析。另2结果,PDR患病率和我,二分和逻辑回归分析。

在发病率分析,我们认为以下3结果:PDR的发生率,两步或更大的进展,博士和我的发病率。我们使用广义线性模型对这些二进制结果考试间隔期间(发病率)互补的双对数链接函数来评估一个潜在的连续时间比例风险模型,而会计之间的不同随访时间考试(4年从1990 - 1992到1994 - 1996考试从1994 - 1996年和11年考试2005 - 2007考试)。这些分析,糖尿病是时间变量,时间和基线风险被认为是分段常数在5年的糖尿病持续时间从20年,继续超过40年。风险比估计的计算是通过求幂的估计系数。我们使用统计软件(PROC NLMIXED SAS 9.1版本;这些分析SAS研究所有限公司)。

标记的分布高度倾斜(数据没有显示)。因此,我们将分布分成四分位数(表1)。为了空间,我们对比象限4(最高)和四分位数1(最低)。在几乎所有情况下,中间四分位数的对比并不重要。我们只包括1标记在每一个模型,因为我们的兴趣评估分别。同时,许多标记高度相关(例如,血清hsCRP和il - 6水平,r= 0.56 (P<措施]),因此人们可能会掩盖的相对效应的影响。因为在那些患有糖尿病肾脏疾病是与博士的严重程度密切相关,因为它也与炎症和内皮功能障碍相关的标记,我们分析肾脏疾病状态对分的数据。

因为他们的协会与视网膜病变在以前的出版物,我们认为血红蛋白万博ManBetX网页_{1 c}水平、体重指数、收缩压,血清高密度脂蛋白胆固醇水平,总比和持续时间的糖尿病在基线作为潜在的混杂因素。额外的模型控制了非甾体抗炎药的使用。为便于空间,我们只提供multivariate-adjusted模型。

病人的特点提出了在1990 - 1992年的考试表2。肾脏疾病的高流行反映了糖尿病的长期(意思是,22.9年),这一群人,一样的高患病率(96.1%)和博士的发病率(22.0%)和我的视网膜病(16.0%)(57.3%)的15年随访。

我们检查了标记和视网膜之间的横向联系的结果,包括糖尿病,期间血红蛋白_{1 c}水平、身体质量指数、血清高密度脂蛋白胆固醇水平,总比和收缩压在1990 - 1992年的考试(表3)。我们测试的关联通过对比四分位数4中值与四分位数1。结果显示一个sVCAM-1协会、TNF和血浆总高半胱氨酸水平,水平与一个更严重的风险增加博士在肾脏疾病患者而不是在那些没有它。一个协会sICAM-1与降低风险水平也被发现。PDR也出现了类似的模式,从以前的小差异分析的优势比为每个标记。对我来说,只有血浆总高半胱氨酸水平,水平与风险增加有关的有或没有肾病。

PDR的发生率相似分析,博士的进展,发病率我2005 - 2007考试(表4)。没有证据表明这些端点的风险增加与任何这些标记的结果。博士有降低的风险增加血清il - 6、TNF和肾脏疾病患者的血浆总高半胱氨酸水平,水平和增加那些没有肾病sICAM-1水平。

在1990 - 1992年的考试,27.5%的人与肾脏疾病服用非甾体抗炎药相比,18.1%的人没有肾脏疾病(P= .005)。我们重复了多元分析包括使用非甾体抗炎药(只有41服用非甾体消炎药没有服用阿司匹林)与其他变量。有最小的变化比值比(或风险率)的发病率数据没有统计学意义的变化较模型(数据未显示)。

人在长期的1型糖尿病和肾脏疾病的证据,我们发现血清sVCAM-1, TNF,和血浆总高半胱氨酸水平水平有很强的横向联系越来越严重的博士,在控制了重要的,终点之前已知的危险因素。这一发现也反映在横断面与PDR。这些结果是重要的,因为它们表明,即使在那些有肾脏疾病,本身与高架标记相关的并发症系统性炎症和内皮功能障碍,⁶⁰相对高水平的血清sVCAM-1、肿瘤坏死因子、血浆总高半胱氨酸水平与显著升高的优势比(PDR)博士正变得越来越严重。我们发现一个重要的协会的血浆总高半胱氨酸水平,水平跟我在那些有无肾脏疾病。这表明有不同的病理生理过程与视网膜增厚与特定病变手术的博士与1型糖尿病人,无论肾脏功能。

的发现血清sICAM-1似乎矛盾的发现血清sVCAM-1,肿瘤坏死因子、血浆总高半胱氨酸水平。其他的研究表明,sVCAM-1启动动脉粥样硬化中起着主导作用。^61年在我们的人口,适度sICAM-1值升高,而sVCAM-1值更明显升高。同时,血浆总高半胱氨酸水平值高。这些发现符合最近的研究,证明sVCAM-1但不是sICAM-1 TNF-stimulated平滑肌细胞中表达^62年这Hcy刺激sVCAM-1但不是sICAM-1表达式。^63年因此,我们的发现支持早期的发现,尽管sVCAM-1和sICAM-1都是内皮细胞粘附分子的免疫球蛋白基因总科,sVCAM-1刺激更加敏感的肿瘤坏死因子,可能在动脉粥样硬化中发挥更重要的作用。类似的生理特征也可能适用于微血管疾病。

没有明显关联的标记我们测量方向假设对视网膜的发生率结果15年后。我们确实发现视网膜病变恶化的几率降低il - 6、TNF和肾脏疾病患者的血浆总高半胱氨酸水平,水平和sICAM-1水平无肾脏疾病。这些结果可能与惊人的死亡率在整个群体整体,尤其是在那些有肾病肾脏疾病患者(45%和12%无肾病)。那些生存可能不同于那些死有关的标记,这些标记事件视网膜的关系结果。或者,这可能表明,这些标记是没有参与的发展博士,或者他们可能会通过一些未知的机制,防止恶化。

因此,我们的研究结果加强系统性的概念标记sVCAM-1 TNF,和血浆总高半胱氨酸水平,水平同博士的发病率和严重程度紧密相关的肾脏疾病,但这并不是所有的标记我们类似的相关测试。虽然我们可以推测为什么发生这种情况,还需要更多的研究来了解是否标记本身,或许更有可能的是,这些标记水平升高的系统性原因,例如与博士的严重程度有关,虽然肾病蛋白尿或半胱氨酸蛋白酶抑制物C水平升高,它也涉及系统性酸中毒、氮血症、贫血等。这些可能是参与博士的发病机制,而不是标记我们测量。

尽管我们期望的效果根据他人的工作,^40,41我们发现微不足道的或没有变化的风险结果与非甾体抗炎药的使用。然而,我们的数据不理想的试验效果,我们缺乏信息非甾体抗炎药治疗的持续时间或非甾体抗炎药的剂量。万博manbetx平台首页这些数据将进一步的理解可能修改这样的准备工作对视网膜病变的影响。

我们的研究虽然有许多优点,也有局限性。队列被确定在1979年到1980年,当血糖和血压控制不严格的与当前的管理实践。我们后续的变化发生在早期(从1980 - 1982年基线检查),开始影响我们的队列前1990 - 1992考试。这是可能影响肾脏疾病和标记我们测量的水平。我们不能评估管理的变化可能造成的影响,我们发现糖尿病的关系,虽然我们确实为当前的血糖和血压控制在我们的分析。此外,我们的群有糖尿病,平均22.9年的时间1990 - 1992考试。因此,肾脏疾病很常见,并发症并不占的时间在这些分析。我们不知道这是否会影响我们的结果。这组与肾脏疾病相关的高死亡率(标记的和已知的关系感兴趣的死亡率)有限的能力来检查标记的范围对视网膜的影响结果。然而,其他一些数据描述这些关系与长期的1型糖尿病人。

最后,我们的标本被冻结在−80°C约15年来在实验室化验。尽管有一些恶化在此区间,我们发现患病率显著关联的数据。我们会因此将找到发病率数据是否存在重要关系。因此,我们怀疑区间图测定物质上我们的发现的影响,但我们无法确定这一点。

总之,我们发现横向关联的一些炎症和内皮标记与严重性博士和我的个人长期的1型糖尿病。的积极关联标记博士发现在流行数据仅限于那些肾病。没有证据表明这些标记与长期发展的风险增加相关的博士PDR的发生率上升或我。

通信:芭芭拉·e·k·克莱因博士英里每小时,眼科及视觉科学,威斯康辛大学医学与公共卫生学院610 N胡桃木圣,四楼威斯康辛校友研究基金会,麦迪逊,WI 53726 (kleinb@epi.ophth.wisc.edu)。

投稿:2008年10月20日;最终修订收到2009年1月8日;接受了2009年1月30日。

作者的贡献:b . e . k . Klein博士已经完全访问所有数据的研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。

财务信息披露:没有报道。

资金/支持:这项研究是EY03083赠款支持和EY016379从美国国立卫生研究院(Drs b·e·k·克莱因和r . Klein)在整个研究中,包括收集和分析的数据,和部分高级科学研究员奖从研究防止失明(Drs b·e·k·克莱因和r . Klein)进行数据分析。

额外的贡献:纳奥米•汉森女士,CLS (NCA)太(ASCP)(明尼苏达大学),与手稿修改提供了优秀的技术支持和援助。玫琳凯Aprison, BS,协助手稿准备。这些人都没有收到任何补偿他们的贡献。