个人风险预测早产出生使用影响视觉性视网膜病变的特征

要点

问题预测模型可以构造视网膜病需要治疗早产的出生只使用特征数据和应用先进的统计方法?

发现队列研究的6947名婴儿出生在妊娠24岁到30周,预测模型将只有产后年龄、孕龄、性别和出生体重为视网膜病变提供了预测能力的需要治疗早产与当前模型要求产后数据(不总是可用的)。需要治疗早产儿视网膜病变的风险有增加了12周的产后年龄不管婴儿的胎龄。

意义这个预测模型识别高危患儿早日发展中影响视觉疾病可能改善的条件优化筛选。

重要性防止失明,重复执行婴儿眼睛检查发现严重的早产儿视网膜病变(ROP),但只有一小部分那些需要治疗的筛选。早期的个人风险分层筛选时间和效率的提高和可能减少失明的危险。

目标创建和验证一个易于使用的预测模型只使用生育特点和描述一个连续风险函数罗普治疗。

设计,设定和参与者在这个回顾性队列研究中,瑞典国家病人注册中心数据从婴儿筛查罗普(出生于2007年1月1日,8月7日,2018)与泊松回归分析了时变数据(产后年龄、孕龄(GA),性别、出生体重、和重要的交互)来开发一个个性化的预测模型罗普治疗(称为DIGIROP-Birth[数字罗普])。模型验证内部和外部(在美国和欧洲军团)并与4发表预测模型。

主要结果和措施这项研究结果是罗普的治疗。措施估计瞬时和累计风险,风险比率为95% CIs,接受者操作特征曲线下面积(以下简称AUC),敏感性,特异性,阳性预测值(PPV)以及阴性预测值(NPV)。

结果7609名婴儿(54.6%男孩;意味着(SD), 28.1(2.1)周;意味着(SD)出生体重,1119 [353]g), 442(5.8%)治疗罗普,包括142(40.1%)354年出生在不到24孕周。无论GA、接受罗普治疗的风险增加在产后8至12周和减少。验证DIGIROP-Birth 24到30周的GA显示高为模型预测能力整体(AUC), 0.90(95%可信区间,0.89 - -0.92)内部验证,为0.94 (95% CI, 0.90 - -0.98)时间验证,为0.87 (95% CI, 0.84 - -0.89)我们外部验证,和0.90 (95% CI, 0.85 - -0.95)为欧洲外部验证)日历时间和种族。敏感性,特异性,PPV和NPV数值至少高达那些来自CHOP-ROP Philadelphia-ROP(儿童医院),OMA-ROP (Omaha-ROP) WINROP(新生儿体重,insulinlike生长因子1日,罗普),和CO-ROP (Colorado-ROP),模型需要更复杂的产后的数据。

结论和意义本研究验证了一个个性化的预测模型在24到30周的婴儿GA,使早期风险预测罗普的治疗根据出生特征数据。产后时代而不是postmenstrual时代是一个更好的预测变量颞罗普治疗的风险。模型是一个可访问的在线应用程序,似乎可概括的,至少有一样好的测试统计其他模型需要纵向新生儿数据并不总是容易获得眼科医生。

早产儿视网膜病变(ROP)是一种潜在的致盲疾病,需要治疗和检测影响视觉ROP筛查项目在世界范围内已经建立了。^1,2婴儿较低胎龄(GA)有更高的风险影响视觉罗普;在瑞典,建议是屏幕与GA不到31周婴儿重症婴儿如果老。数据是在瑞典国家注册中心注册的视网膜病变早产(SWEDROP)。从2008年到2015年,只有5.7%的婴儿在瑞典是治疗ROP的筛选。³筛查包括视网膜检查由受过专门训练的眼科医生和婴儿通常是压力⁴;没有风险的预测,一些婴儿可能无法在适当的时间检查和治疗。个性化的风险估计将允许优化的时机和频率从卫生保健和经济学的角度筛选过程。提高筛选的时间访问可以避免不必要的考试低风险的婴儿和优化识别高危人群。

罗普的危险和严重程度随产前及产后因素,⁵包括可怜的产前及产后体重增加。出于这个原因,预测算法WINROP(新生儿体重,insulinlike生长因子1日,罗普),基于累积产后体重增加,已验证和广泛应用。^{6- - - - - -9}类似的工具基于纵向产后体重增加也被开发出来。^{10- - - - - -13}本研究的目标是创建、内部和外部验证,和描述的临床影响个人瞬时和累计风险的预测模型罗普治疗仅根据出生的特征,包括婴儿出生在GA不到31周。

婴儿出生于2007年1月1日,8月7日,2018年,在GA不到31周和罗普筛查在SWEDROP注册完成¹⁴作为瑞典的一部分包括新生儿质量登记,¹⁵从2007年开始,大约97%的覆盖率和围产期包含数据,筛选结果,和治疗的信息。万博manbetx平台首页³所有数据通过标准化的协议注册,在大多数设置由一个训练有素的小儿眼科医生进行筛查的检查。2018年验证随机选取的85名婴幼儿正确显示,100%报道值变量用于这项研究。这个回顾性队列研究伦理委员会批准的乌普萨拉大学,乌普萨拉,瑞典,他也放弃了书面知情同意,因为所有数据鉴定。

总共数据8784名婴儿出生在1月1日2007年10月31日,2017年,从SWEDROP检索发展的预测模型。其中,数据为1372年的8784名婴儿(15.6%)被排除在外的GA至少31周出生,8784年和126年婴儿对缺失的数据(1.4%)被排除在外。这造成7286 8784名婴儿(82.9%)有资格为模型开发集团。其中,6947年的7286名婴儿(95.3%)有GA 24到30周(图1)。

集团用于时序验证包括婴儿出生在11月1日,2017年8月7日,2018年,在SWEDROP注册。GA 24到30周时出生的婴儿中,308年的323(95.4%)都有资格和作为验证时间组(图1)。

验证组包括1485 1535合格的婴儿(96.7%)出生在佐治亚州24到30周从12我们中心在2005年和2010年之间(图1)。¹⁶验证欧洲组包括329 354合格的婴儿(92.9%)出生在佐治亚州24到30周从弗莱堡,德国与回顾性收集筛选数据,在2011年和2017年之间(图1)。¹⁷

遗传算法的估计是基于胎儿超声的结果。时间(产后)时代,postmenstrual年龄和GA定义根据美国儿科学会发布的政策。¹⁸SD评分(SDS)预计参考重量(出生体重SDS [BWSDS])计算了基于GA,性,和出生体重健康单件出生在乔治亚州至少24周在1990年和1999年之间在瑞典和在医学出生登记注册(800 000健康出生的婴儿约100万)。¹⁹因此,BWSDS没有计算GA不到24周时出生的婴儿由于缺乏参考这个人口极度早产。婴儿出生在佐治亚州不到24周的风险高严重罗普需要治疗,部分由于更大比例的无血管的视网膜区域出生时,^20.预测模型并不是那么有用在这个队列。因此,这一组的简单预测模型的开发和呈现结果eAppendix 1(引用eFigures 9 - 11和eTables 7和8)补充。小的遗传算法¹⁹被定义为BWSDS不到−2。

的预测模型是估计风险的治疗影响视觉罗普。早产的国际分类视网膜病变²¹和早产的早期治疗视网膜病变(ETROP)²²标准治疗。

数量和百分比为分类变量;对于连续变量,的意思是,SD,值,范围,提供和四分位范围,适用。两组之间的比较,我们使用的Fisher精确检验二分变量,Mantel-Haenszelχ²为有序分类变量趋势检验和Mann-Whitney测试连续变量。Jonckheere-Terpstra测试申请识别趋势之间的有序分类和连续变量。罗普的原油week-specific风险治疗的婴儿婴儿的事件数量除以风险)分析基于产后年龄和postmenstrual年龄(出生时遗传算法GA +产后年龄)。(1)预测模型的建模过程包括开发,(2)内部和外部验证,和(3)的临床意义。²³罗普治疗的预测模型,称为DIGIROP-Birth(数字罗普),开发利用泊松回归对于时变数据,我们得到一个连续的风险函数,h(t罗普治疗),描述的风险。^24,25从风险函数,生存函数

及其补充,累积的风险函数F(t)= 1−年代(t),估计。的95%置信区间F(t)获得通过重复抽样样本(1000)从一个多元正态分布模型的参数使用协方差矩阵估计的泊松回归模型。参数估计、SEs和风险比率(小时)与95% CIs。连续累积风险的预测能力是检查和被发现同样高的产后15岁周后(eFigure 1的补充)。鉴于这种信息和知识研究万博manbetx平台首页了风险函数,累积的风险需要罗普的治疗在20产后周被用于解释。

以上测试是2-tailed和0。意义层面上进行的,没有调整为多个比较。所有使用SAS统计软件分析,版本9.4 (SAS研究所有限公司)。

基于原油GA罗普治疗随着时间的推移,分层的风险,我们发现产后年龄是最合适的时间轴。GA 24到30周的最终模型包括以下:分段线性电流产后年龄(破发点,8 - 12周),分段线性连续GA在几天,甚至几个星期(断点,27周),性别、分段线性BWSDS(断点,−1 SDS),产后年龄×分段线性GA交互,性别×GA互动、和产后年龄×分段线性BWSDS交互。破发点的变量选择是基于图形的单变量风险函数。最后一个模型是由逐步扩大模型,开始只有产后年龄和进一步保持互动P< .10。

内部,外部验证进行了时间和地理。描述的模型符合和适应接受者操作特征曲线下的面积(以下简称AUC)总的来说,日历时间和种族。我们进行了交叉验证和评估校准块;计算敏感性,特异性,阳性预测值(PPV)以及阴性预测值(NPV);和比较DIGIROP-Birth 4其他发表预测模型(CHOP-ROP Philadelphia-ROP儿童医院的,¹¹OMA-ROP [Omaha-ROP],¹²WINROP[新生儿体重,insulinlike生长因子1日,罗普),⁷和CO-ROP [Colorado-ROP]¹³)使用GA、出生体重和体重增加变量算法不同,更详细地描述eAppendix 2补充。

出生的特点对整个SWEDROP队列模型发展集团和验证时间,以及最大罗普阶段,eTable 1中列出补充。7609名患者中,4155(54.6%)男孩,GA (SD)的平均值为28.1(2.1)周,出生体重和平均(SD)是1119年[353]g。那些出生在乔治亚州至少24周,1510年的7255(20.8%)小。7609年总共有354(4.7%)出生在佐治亚州不到24周,7609年和2806年(36.9%)出生在GA 24不到28周。出生特征进行数值模型之间的平衡发展集团和验证时间。出生的特点为我们验证组和验证欧洲组eTable 2中列出补充。

共2427 7609名婴儿(31.9%)开发任何罗普,7609年1985年自发退化(26.1%)和442年治疗的7609 (5.8%)(eTable 3补充)。婴儿与GA不到24周,142 354(40.1%)治疗,287 2806(10.2%)与GA 24人中不到28周和4449年13(0.3%)与GA至少28周。罗普治疗婴儿的发病率在GA 24到30周是125 1485(8.4%)329年验证美国集团和17(5.2%)在验证欧洲组。

图2A和B显示原油week-specific罗普SWEDROP人群治疗的风险。表1列出了观察时机罗普治疗应用产后年龄和postmenstrual年龄随着时间轴。罗普治疗风险达到产后12周无论出生时遗传算法,但没有具体的模式通过GA被postmenstrual年龄。

从泊松回归模型基于SWEDROP总人口,包括产后年龄和遗传算法调整,罗普治疗的风险增加了54% (HR 1.54;95%可信区间,1.39 - -1.70)每周从产后8至12周。后来,它减少了30% (HR 0.70;每周(95% CI, 0.67 - -0.74)图2C和eTable 4补充)。

表2总结最后DIGIROP-Birth模型罗普治疗婴儿出生在GA 24到30周。估计累积风险分别为60.0%和35.1%,分别为一个女孩BWSDS−3和0出生在佐治亚州24周,分别为27.8%和14.2%,分别,如果她出生在佐治亚州25周(图3和eFigure 2和eTable 5补充)。相应的数据一个男孩拥有相同的背景数据分别为57.7%和33.4%,分别为32.5%和16.9%,分别。观察更大的减少风险的女孩比男孩增加遗传算法(P与小时互动= .02点),0.83(95%可信区间,0.64 - -1.07)在25周和0.50 (95% CI, 0.33 - -0.76)在27周(原油发生率eFigure 3所示补充,并预测eFigure 4所示的累积风险补充)。累积的风险估计有95% CIs网上公共使用,²⁶需要输入的GA在几天,甚至几个星期,性别和出生体重婴儿。

eFigure 5的补充显示了auc的内部和外部验证,表明模型是否接受或不接受治疗之间的歧视。模型发展集团的AUC为0.90 (95% CI, 0.89 - -0.92),和交叉验证模型的AUC是0.90 (95% CI, 0.89 - -0.91)。不同的auc日历时间从0.87到0.92不等。标定块,检查高估或低估的风险在不同的区域,显示该模型作为整体适应(eFigure 6补充)。时间的验证DIGIROP-Birth显示AUC为0.94 (95% CI, 0.90 - -0.98)。地理外部验证导致了AUC为0.87 (95% CI, 0.84 - -0.89)验证我们组和一个AUC为0.90 (95% CI, 0.85 - -0.95)验证欧洲集团。分层分析的auc种族分类验证我们组是0.79拉美裔婴儿,亚洲婴儿0.85,0.86非西班牙裔婴儿,0.90 0.88白色婴儿,和黑色的婴儿。

的比较DIGIROP-Birth vs CHOP-ROP、OMA-ROP WINROP,和CO-ROP进行验证美国集团,使纵向重量数据的使用。这些结果总结在eFigures 7和8 eTable 6补充。

应用CHOP-ROP算法(AUC, 0.89;95%置信区间,0.87 - -0.92)和分类的概率的基础上,推荐截止0.0140,类似的预测能力观察与DIGIROP-Birth (AUC, 0.88;95%置信区间,0.86 - -0.91),截止0.0083获得相同的灵敏度(95 96 (99.0%)CHOP-ROP和DIGIROP-Birth。特异性是598 1346 (44.4%)vs 658 1346(48.9%),分别为。应用相同的截止完成SWEDROP数据库,模型显示,97.7%(95%可信区间,95.3% -99.1%)敏感性和59.5%(95%可信区间,58.4% -60.7%)特异性。截止0.00083申请100%(95%可信区间,98.8% -100%)队列的敏感性,特异性为19.0%(95%可信区间,18.1% -20.0%)。

而OMA-ROP (AUC, 0.77;95%置信区间,0.72 - -0.82),截止每天23克的体重增加,与相应的截止0.0200 DIGIROP-Birth (AUC, 0.90;95%可信区间,0.87 - -0.92),灵敏度为90 92 (97.8%)。特异性是173 771 (22.4%)OMA-ROP DIGIROP-Birth vs 448 771 (58.1%)。

而WINROP (AUC, 0.81;95%置信区间,0.78 - -0.84),报警类别的WINROP得分2或3提供了一个121的125(96.8%)的敏感性,与相应的截止0.0089 DIGIROP-Birth (AUC, 0.87;95%可信区间,0.84 - -0.89)。特异性是487 1360 (35.8%)WINROP DIGIROP-Birth vs 671 1360 (49.3%)。

1341(10.5%)的特异性是141 CO-ROP算法DIGIROP-Birth 1341年和642年(47.9%)。124年都有122的敏感性(98.4%)。

基于罗普治疗时机SWEDROP队列(2007 - 2018)和DIGIROP-Birth模型,我们比较结果与目前美国的建议,基于研究20多岁,²对产后年龄和postmenstrual年龄初始检查(表1)。估计风险的最大年龄小于0.001对应观察到的最小年龄罗普治疗,除了GA 24周,有些在年轻的时候估计风险更高。建议最初的考试应该开始1周之前最早观察到罗普治疗/ GA星期在我们的队列可能避免了867 135  061人次(11.0%),假设1每周访问。GA的至少27周,罗普治疗33发病率为5398(0.6%),我们建议,本研究之间的差异导致了14 066 93 052考试(15.1%)可能被避免。

我们创建和验证DIGIROP-Birth预测模型,在线免费的²⁶基于6947名婴儿出生在佐治亚州24到30周,估计个人瞬时和累计风险罗普治疗。模型只使用可用数据在出生但更先进的统计方法是准确至少4罗普的预测模型在使用基于纵向体重测量,这并不总是容易获得眼科医生。

令人惊讶的是,罗普的瞬时风险达到12周的治疗产后年龄不管出生时遗传算法,而没有具体的模式观察postmenstrual年龄。这个观察是特别有趣,因为ETROP研究²⁷发现的进展prethreshold罗普高度与postmenstrual年龄有关,类似于发现在CRYO-ROP (ROP)冷冻疗法的研究²⁸15年前。然而,它应该强调婴儿中CRYO-ROP出生在更高的GA学习,和没有GA-specific风险函数研究了罗普的结果。其他瑞典研究^29日,30.报道,低出生时遗传算法GA在治疗较低有关,但瞬间的风险与产后年龄和postmenstrual年龄没有分析。最近,在一个大型北美队列,罗普治疗的时机提出了只postmenstrual年龄的关系而不是产后的年龄。^31日

最高风险的识别在产后12周与GA不到31周的婴儿可能是临床上有用的,因为它是最近表明,检查或治疗不足被发现在11 17例与失明罗普(64.7%)。³²因此,临床医生和家长可以提醒在此期间确保及时筛选发生减少失明的危险。

国家评估治疗的病人登记是有价值的来源的风险。,DIGIROP-Birth模型与验证我们组和验证欧洲组和显示出高度的预测能力和普遍性两个人具有相同和不同种族/民族报道。

罗普预测模型也可以用来减少婴儿筛查频率较低的风险。最新的美国政策声明罗普筛选²在2018年发行。第一次考试的时机的建议是基于CRYO-ROP研究²⁸出版于1991年,LIGHT-ROP(光减少罗普)研究³³出版于1998年。在这些时期,少极早产儿存活,更成熟的婴儿治疗和治疗标准不同于今天。基于我们的研究的结果,如果执行最初的考试1周之前最早观察到产后罗普治疗,年龄14 867 135 061压力考试(11.0%)可以避免(假设1每周检查)相比,我们建议。²GA的至少27周,罗普治疗发生率均低于1%,066 93  052考试(15.1%)是可以避免的,而捕捉所有病例罗普治疗敏感性(100%)。值得注意的是,此类模型的灵敏度达到100%真实,大型数据集是伴随着低特异性。基于大约一样大的一群在我们的研究中,更新后的CHOP-ROP¹¹模型,它使用纵向重量数据和生产数据,实现了11.2%的特异性,敏感性100%,特异性36.4% 98.5%的敏感性;DIGIROP-Birth(出生仅使用容易获得数据)显示,19.0%特异性,敏感性100%,特异性53.8% 99.0%敏感。

我们研究的优势包括独特的和完整的早产儿出生在瑞典2007年1月至2018年8月。另外,我们的统计模型包括三个基本测量(GA、性别和出生体重)。罗普的产后年龄治疗或审查(停止后续)包含在风险函数作为输入变量估计但不是必需的。因此,输入数据简单,促进他们的普遍使用,即使方法更先进,考虑潜在的风险函数和异质性的重要的相互作用,有助于调整,罗普小说的研究。内部的DIGIROP-Birth显示强大的预测能力,时间和地理外部验证。如果将来发现不可接受的人群中验证,subgroup-specific模型设计的最优预测,人口可能使用我们的开发方法。最后,DIGIROP-Birth已被证明是等于或优于4其他罗普预测模型和在线访问。²⁶

我们的研究有一些局限性。一个限制是使用注册中心回顾性数据。然而,注册表显示高覆盖率和成功的验证数据在2018年为随机选取的85名婴幼儿。此外,婴儿出生在佐治亚州不到24周不能包括在预测模型由于缺乏参考算法为出生体重,防止BWSDS计算。由于小样本大小,只有一个简单的模型可以开发这些婴儿,导致较低的预测能力。密切监测这些婴儿是强制性的计算不考虑风险,使得这一组预测模型不那么重要。

我们创建和验证DIGIROP-Birth模型,一个个性化的婴儿早期预测模型GA 24到30周,估计瞬时和累计风险接受罗普治疗出生基于简单特征。一个令人惊讶的发现是,产后年龄是最好的预测变量颞罗普治疗的风险。DIGIROP-Birth模型是一个可访问的在线应用程序,似乎可概括的,至少有一样好的测试数据需要纵向新生儿数据的其他模型,这并不总是容易获得眼科医生。

发表:2019年9月15日。

网上发表:2019年11月7日。doi:10.1001 / jamaophthalmol.2019.4502

开放:这是一个开放的分布式根据文章CC-BY许可证。©2019 Pivodic et al。JAMA眼科。

通讯作者:安·赫尔斯医学博士,神经学和生理学研究所眼科学系萨尔格学院,哥德堡大学瑞典哥德堡s - 416 85 (ann.hellstrom@medfak.gu.se)。

作者的贡献:Pivodic女士与赫尔博士已经完全访问所有的数据研究和负责数据的完整性和数据分析的准确性。

概念和设计:Albertsson-Wikland Lofqvist Pivodic,硬,史密斯·约翰逊,赫尔。

数据的采集、分析或解释:Lofqvist Pivodic,硬,吴、Brunder Lagreze,斯塔尔,Holmstrom, Albertsson-Wikland,约翰逊,尼尔森,赫尔。

起草的手稿:Pivodic,困难,Albertsson-Wikland。

关键的修订手稿的重要知识内容:所有作者。

统计分析:Pivodic,约翰逊,尼尔森,赫尔。

获得资助:Albertsson-Wikland,赫尔。

行政、技术或材料支持:吴,Lagreze赫尔斯特尔。

监督:Stahl Albertsson-Wikland,约翰逊,尼尔森,赫尔。

利益冲突的披露:斯塔尔报告博士接受赠款或个人费用(谢礼咨询工作和旅费)从诺华,拜耳,Recordati罕见疾病。没有其他信息披露报告。

资金/支持:这项研究得到了瑞典研究理事会(授予2016 - 01131),哥德堡医疗社会,政府拨款在阿尔夫协议(赠款alfgbg - 717971和alfgbg - 812951)。这项工作也支持的克努特和爱丽丝瓦伦堡家族基金会和德Blindas淘选带无限制的格兰特(赫尔博士),EY024864, EY017017 EY017017-13S1和1 u54hd090255从美国国立卫生研究院(史密斯)。

资助者的角色/赞助商:的资金来源没有参与这项研究的设计和实施;的收集、管理、分析和解释数据;准备、审查或批准的手稿;并决定提交出版的手稿。

额外的贡献:名誉教授安德斯•奥登(没有归属的研究)最初的泊松回归方法开发时变数据和安东Martensson,二元同步通信(Statistiska konsultgruppen,哥德堡,瑞典),该方法翻译成一个SAS宏。Aimon Niklasson,医学博士(哥德堡儿童发展研究中心(GP-GRC),儿科,临床科学研究所,瑞典哥德堡大学萨尔格学院,哥德堡,瑞典),提供了有价值的讨论关于婴儿增长模式,和瑞典国家注册视网膜病变早产(SWEDROP)集团成员的许多Granse,医学博士,博士(部门临床科学、眼科、史大学医院,隆德大学,隆德,瑞典),克里斯蒂娜Tornqvist,医学博士,博士(部门临床科学、眼科、史大学医院,隆德大学,隆德,瑞典),阿巴斯Al-Hawasi,医学(临床和实验医学,林雪平大学,林雪平,瑞典),Pia Lundgren,医学博士,博士(部分眼科,临床神经科学、神经科学和生理学研究所萨尔格学院,哥德堡大学,哥德堡,瑞典),和Agneta沃林,MD(圣Erik眼科医院,斯德哥尔摩,瑞典),协助临床数据收集。他们没有补偿他们的贡献。我们感谢所有的早产儿视网膜病变筛查眼科医生在瑞典工作日报与婴儿包含在我们的研究中。