近视和眼压协会在欧洲血统与视网膜脱离英国生物库组的参与者:一个孟德尔随机化研究

要点

问题近视和眼压与视网膜脱离相关吗?

发现在这个2-sample孟德尔随机化分析包括近500 000名参与者在英国生物库队列,遗传近视之间的关联和眼压与视网膜脱离的风险被发现。

意义这些结果加重现有证据表明近视预防措施可能有助于防止视网膜脱离。

重要性一个潜在影响视觉孔源性条件。近视的作用或眼内压(IOP)在视网膜脱离仍不清楚。

客观的以确定近视或眼压与视网膜脱离相关风险利用基因数据。

设计,设定和参与者观察分析和2-sample孟德尔随机化是用来评估之间的关联近视,眼内压,视网膜脱离的风险在欧洲血统参与者从英国生物库(UKBB)组(n = 405 692)。视网膜脱离,全基因组关联研究4257例和181年39 UKBB进行控制。遗传变异与意味着球形等效(MSE)屈光不正(n = 95 827)和眼压(n = 101 939)使用独立的参与者来自视网膜脱离的全基因组关联研究。招聘UKBB发生在2006年和2010年之间,和数据分析从2019年2月至2020年3月发生。

主要结果和措施比值比(或)引起的视网膜脱离单位增加MSE屈光不正(度[D])和眼压(毫米汞柱)。

结果405年 UKBB队列692人,平均为56.87(7.96)岁(SD),平均(SD) MSE−0.31 D(2.65),平均(SD) corneal-compensated眼压是16.05(3.49)毫米汞柱,4253名参与者(1.0%)和视网膜脱离。基因分析和39 181控制确认的4257例病例2小说视网膜脱离的基因:COL22A1(单核苷酸变异rs11992725铅;P= 4.8×10⁻¹⁰),FAT3(单核苷酸变异rs10765568铅;P= 1.2×10⁻¹⁵)。遗传评估MSE屈光不正与视网膜脱离相关负面(增加单位[D] MSE屈光不正:或者,0.72;95%置信区间,0.69 - -0.76;P= 3.8×10⁻⁴⁴)。为每个6 d降低MSE屈光不正(代表屈光不正的移动正视眼高度近视),视网膜脱离的风险增加7.2倍(95% CI, 5.19 - -9.27)。单位(毫米汞柱)基因评估增加眼压,视网膜脱离的风险增加了8% (OR, 1.08;95%置信区间,1.03 - -1.14;P=措施)。

结论和意义这项研究提供了遗传支持断言近视和眼压与视网膜脱离的风险有关,近视预防措施可能有助于防止视网膜脱离。

裂孔性视网膜脱离(RRD)是一种潜在影响视觉条件,需要及时的干预。时体现的感觉神经的视网膜脱离底层视网膜色素上皮细胞由于休息或撕裂的感觉神经的视网膜。^1,2RRD的发病率是100年在6.3和17.9之间 每年000人,患病率约为1%,尽管这些变化在不同的种族/民族和地理区域。³流行病学研究已经确定了近视,年龄和白内障手术RRD的重要危险因素。^{3- - - - - -5}例如,RRD的风险是近视患者增加了三倍。⁶

一些观察性研究表明协会的近视视网膜脱离。^{5- - - - - -7}然而,协会不等于因果关系,有许多例子观察性研究的结果冲突与因果推论的判据标准,随机临床试验。^8,9先前研究协会的近视与视网膜脱离病例分析或病例对照研究样本量相对较小,可以驳倒其他危险因素,如性别、年龄、和白内障手术。³

孟德尔随机化(先生)是一种统计方法,它使用一个工具变量探讨潜在的危险因素和结果之间的因果关系。^10,11先生分析,遗传变异(G)与曝光相关(X,比如近视)是随机分配的概念。如果基因变异也会影响结果的风险(Y,视网膜脱离等),这有助于提供证据支持一个潜在的因果推论曝光和结果之间的联系(图1)。¹¹先生分析依赖于3个假设:(1)基因变异的相关性假设相关的接触;(2)独立性假设基因变异并不是与混杂因素有关;(3)排除限制基因变异影响结果只有通过曝光。^10,11

在这项研究中,我们使用先生调查基因数据是否支持一个潜在的因果推论的近视和视网膜脱离风险之间的联系。一些先前的研究表明,眼内压(IOP)视网膜脱离手术后升高。^12,13然而,协会与RRD眼压仍不清楚。我们也使用先生方法评估协会眼压与视网膜脱离。这样的评估这些风险因素可能直接公共卫生和预防视网膜脱离的临床意义。

这项研究是国家科研伦理服务委员会批准West-Haydock北部,所有参与者提供通知书面同意,所有的研究程序进行符合世界医学协会赫尔辛基宣言的医学研究中的伦理原则。患者不提供任何补偿或奖励参与这项研究。

我们首先进行了一系列的全基因组关联研究(gwas)视网膜脱离,屈光不正,眼压在英国生物库(UKBB)队列。然后我们使用2-sample先生框架探讨折射误差之间的关系,眼压,视网膜脱离。屈光不正及眼压gwas,我们删除了所有视网膜脱离的情况下,控制,和他们的亲属(pi-hat > 0.2;身份的血统决定基于常染色体标记),以确保样本独立的2-sample先生的方法。¹¹我们的协会进行了观测分析近视或眼压与视网膜脱离比较基因派生(先生)估计。招聘UKBB发生在2006年和2010年之间,和数据分析从2019年2月至2020年3月发生。

我们确定了视网膜脱离病例使用以下标准:(1)国际疾病分类(ICD)诊断的情况下使用ICD- - - - - -10诊断代码H33(视网膜脱落和断裂)ICD- - - - - -9诊断代码361(视网膜脱落和缺陷)或(2)自我报告的视网膜脱离病例从自我报告的非癌疾病(UKBB代码1281,视网膜脱离;20002年UKBB数据字段)。我们排除了参与者基于主成分与英国非白人血统。¹⁴最后,对于我们的视网膜脱离GWAS分析,我们选择包括4257例视网膜脱离病例和39 181控制眼睛没有任何问题或障碍从6148年UKBB数据字段。

对于我们的观察分析,我们确定视网膜脱离病例使用相似的标准和使用UKBB参与者没有视网膜脱离控制。然后删除相关样品内部和之间的视网膜脱离病例和控制(pi-hat > 0.2)。最后,我们包括4253例视网膜脱离病例和401年 439年控制在我们的观察分析。

在UKBB,折射误差是衡量一个rc - 5000设备(Tomey)。我们排除了屈光计检查结果被表示为不可靠(屈光计检查结果错误在5090年和5091年UKBB数据字段)。然后计算球面力量的平均值(UKBB数据字段5084和5085)和圆柱(UKBB数据字段5086年和5087年)在左和右眼睛,分别。意味着球形等效(MSE)屈光不正使用公式计算球面力量+(0.5×圆柱形权力)。平均均方误差值(在左和右眼睛)被用于我们的分析。我们删除个人历史的患眼手术或眼科并发症,包括眼科手术(5181年UKBB数据字段),白内障手术(5324年UKBB数据字段),屈光激光眼科手术(5325年UKBB数据字段),手术治疗青光眼或高眼压(5326年UKBB数据字段),激光治疗青光眼或高眼压(5327年UKBB数据字段),和角膜移植手术(5328年UKBB数据字段)。

MSE GWAS的分析,我们删除了视网膜脱离病例,控制,和他们的亲属(pi-hat > 0.2),以避免样本与视网膜脱离GWAS重叠。这导致95 827人的英国白人祖先MSE屈光不正全基因组关联分析数据。

在敏感性分析中,我们评估是否高度近视或近视与视网膜脱离二歧的MSE的测量。高度近视病例定义为MSE−5度(D)或更少(n = 5824)和控制MSE大于−0.75 D (n = 66 627);近视病例定义为MSE−0.75 D或少29 (n = 200)和控制MSE大于−0.75 D (n = 66 627)。¹⁵

在UKBB corneal-compensated IOP可供127 455个人(UKBB数据字段5262和5254)的眼部反应分析仪(Reichert)。¹⁴corneal-compensated IOP表型数据给出了详细描述。¹⁴简而言之,我们计算均值corneal-compensated眼压在左右两个眼睛和删除测量超过60毫米汞柱或小于5毫米汞柱。我们也排除青光眼病例或参与者手术治疗青光眼或高眼压,防止反向因果关系。

作为IOP GWAS分析的一部分,我们删除了视网膜脱离病例,控制,和他们的亲属(pi-hat > 0.2),以避免样本重叠。最后,101年与corneal-compensated IOP 939人被包含在GWAS分析。

视网膜脱离GWAS的UKBB,我们使用广义混合模型(R包SAIGE版本0.29.6)占样本亲缘和病例对照不平衡比率。¹⁶协会的分析,我们调整为性,基线年龄(年龄招聘),和前10的主要组件。MSE和眼压GWAS分析、线性混合模型(2.3.2 BOLT-LMM软件版本)¹⁷被用来占人口分层和样本亲缘性,基线年龄和前10主成分进行调整。

连锁不平衡(LD)得分回归法估计性状之间的遗传相关高于只使用GWAS汇总统计。¹⁸校准仪器分析先生,我们获得的遗传工具近视和眼压从上面的gwas和选择独立的全基因组显著的变异(意义2-tailedP< 5×10⁻⁸以及单核苷酸变异之间的LDr²< 0.05)为每个感兴趣的特征。遗传工具评估的力量F统计和方差解释(R²)。¹⁹然后我们进行2-sample先生为近视和眼压与视网膜脱离中实现MendelianRandomization和TwoSampleMR R包。^20.,21反变量加权回归估计(IVW)被报道为主要分析,我们验证了使用加权平均和MR-Egger先生回归估计方法。²²的拦截MR-Egger回归是用来评估水平的基因多效性。²¹我们也使用了MR-PRESSO方法和漏斗图评估偏见从局外人和评估遗传异质性的仪器。^21,23评估协会眼压与视网膜脱离风险,我们进行了多变量分析,先生回归方法,调整为屈光不正的效果。^{24- - - - - -26}观察分析,我们使用逻辑回归模型来调查MSE的协会或眼压与视网膜脱离调整性和基线年龄。分析R软件版本3.4.1 (R基金会)。

在我们的观察分析,405年UKBB 692名参与者,(SD)的平均年龄为56.87(7.96)年,意味着(SD) MSE−0.31 (2.65) D,意味着(SD) corneal-compensated眼压是16.05(3.49)毫米汞柱,4253名参与者(1.0%)和视网膜脱离(表1)。视网膜脱离的风险与MSE减少或增加眼压线性增加(图2)。平均每增加单位(D)的MSE,视网膜脱离的风险下降了28%(优势比[或],0.82;95%置信区间,0.79 - -0.84;P= 1.1×10⁻⁴⁷);为每个单位(毫米汞柱)眼内压增加,视网膜脱离的风险增加了10% (OR, 1.10;95%置信区间,1.08 - -1.12;P= 6.6×10⁻³⁵)。基本持平的关联为性别和年龄调整后(表2)。之间有一个小但重要的关联眼压和MSE(表型皮尔逊相关系数,−0.076;P= 8.3×10⁻¹¹⁵)。在观测逻辑回归模型中,每1毫米汞柱或视网膜脱离的IOP风险增加为1.05 (95% CI, 1.02 - -1.09;P= 2.5×10⁻⁴)。MSE的调整后,效果降低,但仍显著(每增加1毫米汞柱:或者,1.03;95%置信区间,1.00 - -1.06;P= .04点)(表2)。

我们进行了视网膜脱离GWAS通报了4257起病例和181年39 控制和确定2小说视网膜脱离的基因:COL22A1(单核苷酸变异rs11992725铅;P= 4.8×10⁻¹⁰),FAT3(单核苷酸变异rs10765568铅;P= 1.2×10⁻¹⁵)(eTable 1和eFigures 1和2补充)。从LD得分回归,我们发现很弱的证据基因组通货膨胀在我们的视网膜脱离GWAS(基因组控制λ,1.04;LD得分回归拦截,0.98)(eFigure 1的补充)。遗传相关性视网膜脱离对MSE和眼压−0.45 (P= 1.3×10⁻¹⁵)和0.28 (P= 1.6×10⁻⁶),分别。这些结果表明高比例的共享基因之间的关联视网膜脱离和近视或眼压。

近视是衡量使用MSE屈光不正。MSE GWAS的,我们选择了224个独立的单核苷酸变异的遗传工具(eTable 2补充)。F统计和variance-explained的比例R²仪器是54和0.12,分别。总共10近视变异与视网膜脱离相关风险Bonferroni-corrected P值P< 2.2×10⁻⁴(P< .05/224)(eTable 3补充)。平均而言,MSE-decreasing等位基因与视网膜脱离(风险增加相关图3)(表2)。每一维的MR-IVW或视网膜脱离增加为0.72 (95% CI, 0.69 - -0.76;P= 3.8×10⁻⁴⁴在基因预测均方误差。加权中值和MR-Egger先生估计方法符合重叠的CIs (eTable 4 95%补充)。没有证据表明定向基因多效性夸大我们的估计基于MR-Egger拦截测试(eTable 4补充)。MR-PRESSO测试还建议没有水平的多效性的异常值扭曲我们的结果。不对称的漏斗图显示,没有证据表明(eFigure 3中补充)。

在敏感性分析中,我们也将持续MSE高度近视或近视特点。这些结果表明,高近视遗传易感性与视网膜脱离(eTable 4和eFigure 4补充)。二进制接触(即高度近视),估计先生代表一个单元增加日志(或)接触(exp[1] = 2.72),这意味着平均结果的变化每增加2.72倍的患病率曝光。²⁷这使得解释先生估计高度近视无与伦比的或从观测分析。但是,如果我们假设之间存在线性关系MSE和视网膜脱离的风险(图2),我们可以推出基于MSE先生估计或高度近视(exp(日志(1/0.72)×6)= 7.2 (95% CI, 5.19 - -9.27), 0.72是每一维的或增加的基因预测MSE和6表示,此举折射误差从正视眼高度近视)。

从眼内压,我们选择99个单核苷酸变异的遗传工具(eTable 5补充)。F统计和variance-explained的比例R²分别由仪器51和0.05。眼压风险等位基因与视网膜脱离的风险增加相关的平均(图3)(表2)。为每个单元(毫米汞柱)的基因预测IOP升高,视网膜脱离的风险增加了8% (OR, 1.08;95%置信区间,1.03 - -1.14;P=措施)。没有任何证据表明定向基因多效性偏置我们的发现基于MR-Egger测试和MR-PRESSO全球测试。

在敏感性分析中,我们将MSE位点从IOP遗传工具(单核苷酸变异P<。001in MSE GWAS), but our results were essentially unchanged (eTable 4 in the补充)。先生,我们也进行了多变量分析来评估协会与视网膜剥离调整后眼压均方误差的影响。协会眼压与视网膜脱离本质上并没有改变调整后的均方误差(OR, 1.06;95%置信区间,1.01 - -1.12;P=)(03表2)。先生多变量分析的结果也类似于一个观测逻辑回归模型调整MSE的影响表现出重叠95% CIs (表2)。

我们先生进行了观察和分析,探讨近视之间的关联和眼压视网膜脱离的风险。先生分析提供支持的潜在因果推论近视和眼压与视网膜脱离的联系;视网膜脱离是线性增加的风险更高层次的近视或眼压。我们的敏感性分析支持我们的主要结果,提供支持潜在的因果关联近视和视网膜脱离。

全球近视是一个视力损害的主要原因,及其患病率迅速增加。²⁸近视通常被认为是良性的,因为它可以很容易地纠正与隐形眼镜,眼镜,或手术。^29日临床上,病理性近视与病理性近视黄斑病的迹象,近视的新月,后葡萄肿,或者近视视神经病变通常是在高度近视的眼睛,而不是在眼睛轻度至中度近视的程度。^28,30.以往的流行病学研究表明协会的近视视网膜脱离。^{5- - - - - -7}然而,这些研究要么是病例分析报告或病例对照研究样本量相对较小。在我们的研究中,大样本大小和有效度量MSE屈光不正数据表现出线性的近视程度之间的联系和视网膜脱离的风险。在传统的观察性研究中,近视的协会与视网膜脱离可以驳倒其他危险因素,如性别、年龄、眼创伤和白内障手术。例如,在我们UKBB观测分析,参与者与高度近视白内障的风险增加2.5倍相比,参与者没有近视。因为白内障手术也在视网膜脱离的危险因素,协会的高度近视白内障与视网膜剥离一部分抱愧蒙羞的观察分析。本研究的优势在于我们使用方法调查协会的先生近视视网膜脱离。从几个近视遗传工具代理相关的强劲特征产生了类似的结果。这些结果强调近视不是一个良性的条件,可以用眼镜非常固定,甚至轻度至中度近视程度可能会引起严重的眼部并发症。

据我们所知,没有先前的研究调查协会的眼压与视网膜脱离。然而,一些研究表明,眼压升高后视网膜脱离手术。^12,13在这项研究中,我们使用了基因数据来评估协会IOP成年人视网膜脱离的欧洲血统。我们的观察和结果显示更高水平的IOP先生与视网膜脱离。在灵敏度分析,我们调整的MSE或删除MSE-related单核苷酸变异,眼压的影响大小在视网膜脱离风险减毒略微(多变量每增加1毫米汞柱先生:或者,1.06;95%置信区间,1.01 - -1.12;P= 03)。一项研究表明,眼压升高可能会增加巩膜的拉伸应力,脉络膜和视网膜。^31日然而,进一步功能研究是必要的调查之间的潜在的生物机制(s)眼压和视网膜脱离。

先生分析关注的一个问题是,一个有效的因果推理依赖于3先生的假设。在这项研究中,我们调查了这些假设使用生物知识和各种统计方法。首先,我们进行的gwas屈光不正及眼压与大样本大小,和强劲的遗传变异的遗传工具(相关性的假设)。据我们所知,没有其他生物通路,可以影响基因工具和视网膜脱离风险的关联(生物知识)。先生我们也用各种方法(MR-PRESSO MR-Egger,加权值,多变量方法)先生给出一致的估计存在无效的仪器灵敏度分析来满足我们的因果推论。值得注意的是,我们发现很弱的证据(独立性假设限制和排斥)多效性的影响。这些分析表明,我们的发现被违反先生不太可能有偏见的假设。

我们的结果应该被解释根据它们的局限性。在我们的视网膜脱离,我们确定了视网膜脱离病例使用医院的健康记录和自我报告的视网膜脱离病例,和视网膜脱离病例可能包括不同亚型病例。然而,2020年的一项研究³²显示,自我报告的视网膜脱离病例显示类似的流行病学特点ICD定义的用例。当我们限制视网膜脱离病例ICD定义的情况下,结果先生基本持平(eFigure 5补充)。我们进一步用例确定为ICD- - - - - -10代码H330(视网膜脱离视网膜打破)。MR-IVW或视网膜脱离(只包括情况下使用ICD- - - - - -10代码H330)为0.69 (95% CI, 0.64 - -0.74;P= 5.6×10⁻²⁴)单位(D)基因预测均方误差的增加。为每个单元(毫米汞柱)的基因预测IOP升高,RRD的风险增加了10% (OR, 1.10;95%置信区间,1.03 - -1.19;P= .007)。先生估计基本持平,尽管预期较低的权力(和必然地,置信区间被广泛)。第二,我们只进行了近视,眼内压,视网膜脱离gwas欧洲血统的参与者;因此,我们的研究结果的普遍性其他种族/民族仍然需要进一步调查。第三,水平基因多效性的存在(遗传仪器影响结果通过另一途径而不是暴露)可能违反先生的一个假设。¹¹然而,在我们的灵敏度分析,我们进行了MR-Egger拦截测试和MR-PRESSO全球测试,并没有发现证据定向水平基因多效性夸大我们的估计。考虑到巨大的影响大小之间的关系近视RRD和近视,眼内压之间的弱相关,它仍然是可能的效应大小协会眼压和RRD抱愧蒙羞的协会与RRD近视。先生我们的多变量分析表明近视的IOP协会是独立的协会,虽然我们不能排除IOP协会受近视(或另一个未知的糊涂)。进一步具体限制的多变量方法先生是近视,眼内压之间的关系被假定为线性;因为这是很难评估,我们不能确定,近视和眼压与视网膜脱离的联系是真正独立的。

我们的研究提供了证据支持一个潜在的因果关联的近视和眼压视网膜脱离的风险。这样的评估这些风险因素可能直接公共卫生和预防视网膜脱离的临床意义。需要进一步的研究来确定减少近视进展的个人通过局部阿托品等干预措施³³或户外活动时间³⁴将修改视网膜脱离的风险。

发表:2020年3月15日。

通讯作者:据汉,MSc,统计遗传学、QIMR伯格霍夫别墅医学研究所,300 suyinn chong Rd,布里斯班,澳大利亚昆士兰4006 (xikun.han@qimrberghofer.edu.au)。

网上发表:2020年4月30日。doi:10.1001 / jamaophthalmol.2020.1231

作者的贡献:韩先生已经完全访问所有的数据研究和负责数据的完整性和数据分析的准确性。

研究概念和设计:汉族,克雷格·休伊特,麦格雷戈。

数据的采集、分析或解释:克雷格,汉族,Ong Gharahkhani,麦格雷戈。

起草的手稿:汉族,Ong麦格雷戈。

关键的修订手稿的重要知识内容:所有作者。

统计分析:汉族,Ong Gharahkhani,麦格雷戈。

获得资助:克雷格·休伊特,麦格雷戈。

行政、技术或材料支持:Ong休伊特。

研究监督:克雷格,Gharahkhani休伊特,麦格雷戈。

利益冲突的披露:麦格雷戈博士已经收到了来自澳大利亚资助国家卫生和医学研究理事会进行的研究。没有其他信息披露报告。

资金/支持:这项工作进行了使用英国生物库资源(申请号25331)。Drs克雷格·休伊特,麦格雷戈支持澳大利亚国家卫生和医学研究委员会奖学金。韩先生是由昆士兰大学的研究培训奖学金和QIMR伯格霍夫别墅博士最高奖学金。我们承认澳大利亚国家卫生和医学研究理事会资助拨款1116360,1150144,1123248。

资助者的角色/赞助商:资助者没有参与这项研究的设计和实施;的收集、管理、分析和解释数据;准备、审查或批准的手稿;并决定提交出版的手稿。

额外的贡献:我们感谢所有的参与者参加了英国生物库和支持员工使得这一研究成为可能。