要点
问题SB11,提出之初推出产品,都具有相同的最佳矫正视力(BCVA)和光学相干断层扫描中心子域厚度(CST)结果和类似的安全性引用之初产品新生血管性年龄相关性黄斑变性患者?
发现这等效随机临床试验发现,功效SB11证明了等价为主要终点:治疗组之间的差异调整在预定义的等价利润率意味着从基线8周后BCVA和春秋国旅在星期4。安全性和免疫原性概要文件之间的相似SB11和之初。
意义这些结果表明,SB11类似于其参考产品,之初。
重要性新生血管性年龄相关性黄斑变性是导致失明的人年龄超过50岁。初生物仿制产品的可用性(SB11)可能有助于获得一个有效的替代治疗。
客观的为了演示等价的功效,类似的安全,和类似的免疫原性SB11之初与参考。
设计,设定和参与者这个随机,双盲,与这些相应平行的组织阶段3等效研究中心在9个国家从75年3月14日,2018年12月9日,2019年,在705名50岁以上和新生血管性年龄相关性黄斑变性和活跃subfoveal脉络膜新生血管病变。在intent-to-treat基础上进行分析。
干预措施Intravitreous注入SB11或之初,通过48周0.5毫克,每4周。
主要结果和措施预先计划的临时分析所有参与者完成了24周后评估的主要疗效终点在第八周改变基线的最佳矫正视力(BCVA)和星期4中央子域厚度(CST),使用预定义的等效利润调整治疗的差异−3字母3字母BCVA和−36μm 36μm春秋国旅。
结果基线和疾病特征在705随机参与者(403名妇女(57.2%);平均(SD)的年龄,74.1[8.5]年)治疗组间可比性(SB11, 351;之初,354年)。最小二乘均值(SE)的变化从基线BCVA 8周后是6.2(0.5)字母SB11组vs 7.0(0.5)字母之初集团的调整治疗不同−0.8信(90%可信区间,1.8−0.2字母)。最小二乘均值(SE)春秋国旅从基线的变化在星期4 108(5)−μm SB11组vs 100−(5)μm初组的差异调整治疗−8μm (95% CI,−19 3μm)。治疗诱发的不良事件发生率(231 350 (66.0%)vs 237 354[66.9%]),包括治疗诱发的严重不良事件(44 354 350(12.6%)和44[12.4%])和停药后治疗诱发不良事件导致的研究(8 354 350(2.3%)和5[1.4%]),类似SB11和初组。免疫原性低,反麻醉品的抗体的累积发病率高达24周的3.0% (10 330)SB11组和3.1%(10 327)之初组。
结论和意义这些发现的同等效力和类似的安全性和免疫原性资料与之初相比,支持使用SB11新生血管性年龄相关性黄斑变性患者。
试验注册ClinicalTrials.gov标识符:NCT03150589
血管内皮生长因子a (VEGF-A)的主要目标治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)和VEGF-A抑制剂是目前新出现的标准的照顾大多数情况下,nAMD症状。1- - - - - -7重组之初,人性化,单克隆抗体片段结合VEGF-A中和活跃的亚型,1,3被批准用于治疗nAMD由美国食品和药物管理局(FDA)自2006年以来8和欧洲药品局(EMA)自2007年以来。9然而,初的相对较高的成本和其他批准的代理可能会限制一些病人提供治疗。1,10生物仿制产品非常类似于一个批准参考生物产品;也就是说,没有临床意义的差异在疗效方面,安全性和免疫原性。11- - - - - -16FDA提供了解释生物仿制产品,包括生物仿制和可互换的产品之间的差异和在生物仿制产品和仿制药。17即使推出产品和仿制药批准通过不同的途径来证明等价的疗效和可接受的安全性根据监管机构人员,为产品不同于仿制药仿制药的活性成分是各自品牌的相同药物,而批准生物仿制产品高度相似或相当于他们的参考产品除了细微的差别在临床上不活跃的组件。17
提议雷珠单抗SB11生物仿制产品展示相似的参考产品广泛的分析和临床前分析。第一阶段研究并没有因为有限的相关性的药物动力学(PK)和intravitreous政府有限的吸收进入体循环。这三期随机临床研究相比SB11参考之初产品功效、安全性和免疫原性。
与这些相应平行的组织这个随机,双盲,多中心三期等效研究中心在9个国家从75年3月14日,2018年12月9日,2019年执行临时分析2019年5月。综述了临床研究协议和协议修正案通过一个独立的伦理委员会或机构审查委员会在每个临床网站(eAppendix 2补充1)。本研究进行了符合国际协调委员会和良好的临床实践指南和赫尔辛基宣言。18签署书面知情同意形式是每个患者进入研究之前文档同意的过程。试用协议,包括统计分析计划,是可用的补充2;没有协议的修正研究开始后发生。研究参与者没有收到任何补偿或奖励参与。
本文报告预先计划的结果分析的主要功效的结果,二次功效的结果,通过周24 PK数据和免疫原性数据。安全包括数据分析52周,可用。
参与者年龄超过50岁,未经处理的subfoveal,脉络膜新生血管(CNV)年龄相关性黄斑变性(AMD)的二次研究,与活动的证据记录在光学相干断层扫描的视网膜下液,intraretinal液体,视网膜色素上皮脱离,或者,或者,泄漏CNV检测荧光素血管造影。最佳矫正视力(BCVA)(近似Snellen当量)信得分是73(20/40)34(20/200)使用原始系列早期治疗糖尿病视网膜病变的研究(ETDRS)图表。病变总面积是9.0圆盘区域或更少(近似等价的,22.9毫米2或更少),包括血液、疤痕和新血管形成。个人被排除在外,如果他们有视网膜下或intraretinal出血包括超过50%的整个病变或存在subfoveal血1盘区域或更多的大小;有疤痕、纤维化或萎缩,包括中央研究眼睛的中心;CNV的眼睛由于AMD以外的原因;有任何并发研究以外的眼AMD黄斑异常;之前收到任何intravitreous注入nAMD anti-VEGF-A治疗的眼睛;或与光动力治疗前治疗或其他治疗方法在研究期间不允许。如果两只眼睛是合格,1眼被指定为研究眼调查员选择的研究参与者的同意。eAppendix 1合格标准的完整列表补充1。
研究参与者收到了intravitreous注入的眼睛SB11 0.5毫克(三星Bioepis;提供一个现成的公式)或0.5毫克的初(Lucentis;Genentech) 0.05毫升每4周通过48周(共13剂量对于那些完成了研究)。如果必要,同伴的眼睛可以接受anti-VEGF-A治疗作为标准治疗的一部分。如果那家伙眼睛收到初nAMD随机化后在研究期间,反麻醉品的抗体(ADA)和中和抗体在治疗后结果的眼睛是上市但排除在汇总统计。
参与者被随机1:1接收SB11或初通过一个随机产生的验证列表,交互式网络识别系统。随机化块(固定大小= 4)被分配给每个研究网站,没有使用分层,参与者注册网站调查员和分配给干预通过交互式网络识别系统。参与者,调查人员,现场人员仍然掩盖整个研究除了人员被指定临时的报告分析。
FDA,韩国食品药品安全、和其他监管机构的视力(VA)作为主要终点指标,主要终点是改变基线在BCVA第八周。视力是由一个认证评估审查员在临床实验的网站使用原系列ETDRS图表或2702系列图表数量的参与者在研究开始的距离4米,必要时重复1米。视力测试之前执行扩张的学生,眼底摄影或荧光素血管造影,光学相干断层扫描评估。教育津贴和其他监管机构的解剖参数,主要终点是改变基线中部分区厚度(CST)星期4。中央子域厚度与光学相干断层扫描测量设备由中央阅读注册中心,集中分析。
次要疗效终点包括从基线BCVA通过24周和参与者的比例失去了不到15 15字母或字母和获得更多的BCVA基线在24周。次要疗效终点包括从基线CST和中央视网膜病变24周后厚度,以及改变基线CNV的大小和比例与活跃的参与者CNV泄漏在24周。最佳矫正视力评估在临床实验的网站;春秋国旅,中央视网膜病变厚度、CNV大小和集中渗漏进行了评估。
报道不良事件(AEs)研究中包括眼部AEs和同伴的眼睛以及nonocular AEs,基于医学字典编码的监管活动,20.1版本,19记录签名的知情同意,直到52周(研究结束访问)或提前终止访问。不良事件的特殊利益是任何情况下眼压超过21毫米汞柱对治疗除了瞬态压力增加后1小时内观察intravitreous注射研究药物;任何情况下眼压的35毫米汞柱以上任何时候;任何情况下的眼内感染,如眼内炎;任何情况下的眼内炎症如虹膜炎、vitritis,虹膜睫状体炎;动脉血栓栓塞事件,定义为非致命性中风、非致死性心肌梗死或血管性死亡(包括死亡原因不明);和医源性创伤性白内障。
免疫原性分析进行血液样本采集前intravitreous注射的临床实验的产品周0,1、4、8、16、24、36岁和52岁。single-assay方法SB11标记被用来评估免疫原性。使用验证桥接反麻醉品的抗体测定电化学发光免疫测定,并使用竞争中和抗体测定配体结合试验。20.
等效利润运用历史数据通过计算确定的固定影响的荟萃分析码头(最低限度经典/神秘试验的抗vegf抗体初治疗新生血管性AMD)21和焦点(RhuFab V2眼部治疗结合使用Visudayne评估安全)22研究BCVA和码头21和码头(阶段希望,多中心、随机、双盲、虚假Injection-Controlled之初的有效性和安全性的研究主题与Subfoveal CNV有或没有经典CNV次要AMD)23春秋国旅的研究。BCVA,计算加权平均变化在24周12.4字母字母(95% CI, 10.3 - -14.5), 4.9对应字母在24周时调整到预先定义的等价的极限−3 - 3字母的90%可信区间为最小二乘均值差异组8周后从基线。春秋国旅,计算加权平均数中科110−μm变化(95%可信区间,146−−73μm),据估计等价的极限−36μm 36μm在星期4。
基于历史数据,选择等效利润,和一个随机的参与者承担5%的损失,每治疗组352参与者被计算为每个主要终点达到5%的显著性水平和80%的力量建立等价。
全分析集(FAS)包括所有随机参与者,扣除1无意中随机的参与者没有收到这项研究药物。按方案集(PPS) BCVA (PPS-BCVA)包括参与者收到了第一个2研究药物注射和8周后完成的程序没有任何重大协议BCVA偏差影响评估。中科PPS (PPS-CST)包括参与者收到了第一个研究注入和程序完成在4周没有任何重大协议中科测量的偏差。次要结果在24周BCVA和中科通过分析在FAS和PPS-BCVA FAS和PPS-CST,分别。中央视网膜病变厚度、CNV大小和CNV泄漏,以及参与者的比例失去了不到15字母BCVA并获得15个或多个字母BCVA与基线相比,FAS中进行了分析。安全设置由所有参与者接受至少1管理研究药物期间随机化之后。PK分析集包括参与者至少1 PK示例分析。
统计评价的主要终点是基于协方差分析,与基线BCVA或春秋国旅作为协变量和地区(国家)和治疗组的因素。等效宣布如果调整的双向的90%或95% CIs治疗不同BCVA或春秋国旅,分别是在预定义的等价的利润率。所有P值来自双向测试,结果被认为具有统计学意义P<。05,with no adjustments for multiple analyses. Analyses were performed using SAS software, version 9.3 (SAS Institute Inc) between July 19 and September 2, 2019.
2018年3月14日至11月29日,1095名参与者筛选;705年被随机分配接受SB11 (n = 351)或初(n = 354)。intent-to-treat分析的主要结果包括所有但1参与者无意中随机SB11组但随后认为不合格的,不接受注射。因此,704名参与者收到至少1 intravitreous注入和671(95.2%)参与者完成了24周(SB11, 334;之初,337年)。研究药物的原因中止所示图1。数据截止(2019年5月24日),112年(15.9%)参与者完成了52周(SB11, 53岁的351 (15.1%);354年之初,59 [16.7%])。
基线人口统计学和疾病特征相似的治疗组(eTable 5之间补充1)。(SD)的平均年龄为74.1(8.5)年,大多数参与者(597[84.7%])是白人,和403年(57.2%)是女性。均值(SD) BCVA信分数为58.3(10.6)字母(近似Snellen当量= 20/80)和平均(SD)春秋国旅是408(118)μm。总的来说,55个参与者(7.8%)经典CNV没有神秘CNV, 239名(33.9%)经典和神秘CNV的特点,和410年(58.2%)有神秘CNV没有经典的CNV荧光素血管造影。均值(SD) CNV区在基线为8.1(- 5.1)毫米2。
最小二乘均值(SE) BCVA变化(图28周后)从基线是6.2(0.5)字母SB11组(n = 351)和7.0(0.5)字母之初组(n = 353);调整治疗组之间的区别是−0.8字母(90%可信区间,1.8−0.2字母)。最小二乘均值(SE)春秋国旅的变化(图2在星期4)从基线−108(5)μm SB11组(n = 342), 100(5)−μm初组(n = 338);调整治疗差异−8μm (95% CI,−3μm 19日)。从基线一致的结果在8周后BCVA PPS-BCVA人口(eTable 1补充1在春秋国旅)以及改变基线星期4在FAS (eTable 2补充1)实现。
次要疗效终点在24周治疗组变化之间显示出类似的结果从基线BCVA (FAS),春秋国旅的变化从基线(PPS-CST),中央视网膜病变(FAS)厚度的变化,并从基线总共CNV (FAS) (表1和表2)。变化在BCVA FAS和中科PPS-CST随时24周治疗组间可比性(eFigure 1和eFigure 2补充1)。此外,类似比例的参与者失去了不到15信件,获得15个或多个字母,或活跃的CNV泄漏在24周(表1和表2)。
接触之间的相似SB11 (n = 350)和初(n = 354)组,包括均值(SD)的研究药物管理(10.0 [2.6]vs 10.3[2.5])和平均持续时间的研究药物暴露(254.0天(至少1天;最大,351天)vs 278.5天(至少1天;最大,361天)。AEs的发生率,包括治疗诱发的AEs(流泪)和严重的流泪导致研究药物停药和死亡,SB11之间的相似和初组(流泪,231 350(66.0%)和237年的354 (66.9%);严重的流泪,44 354 350(12.6%)和44 (12.4%);和停药后流泪领先的研究和死亡,8 350(2.3%)和5 354 [1.4%])(表3)。大多数流泪都是轻度和考虑与研究药物无关。唯一的眼部TEAE研究眼发生在≥5%的参与者是“眼压增加”(SB11, 22 350(6.3%)与之初,354年21 [5.9%]);没有最近诊断为研究参与者SB11组眼压超过21毫米汞柱相比,3(0.8%),参考产品之初。最常见的nonocular流泪是鼻咽炎(SB11, 33 350(9.4%)与之初,354年34[9.6%])和高血压(SB11, 16 350(4.6%)与之初,354年23 [6.5%])。AEs的发生率治疗组之间的特殊利益相当;最常用的AEs特殊利益增加眼内压(SB11 1 (0.3%);之初,6[1.7%])和虹膜睫状体炎(SB11 3 [0.9%])。
ADAs 24周的累积发病率很低,治疗组之间的相似(SB11 10的330 (3.0%);327年之初,10 [3.1%])。少数ADA-positive参与者中和抗体(eTable 4补充1)。ADAs的发病率和中和抗体访问24周治疗组(eTable 4之间的相似补充1)。PK分析(SB11, 25个参与者;之初,29岁的参与者)总结了eFigure 3和eTable 3补充1)。只有3组PK分析ADA是积极的参与者,防止在PK评估免疫原性的影响。
本研究主要终点相遇,证明等价之间的有效性提出生物仿制产品intravitreous SB11之初当每4周治疗nAMD管理。两治疗组之间的差异调整治疗8周后从BCVA基线和改变从基线春秋国旅在星期4在预定义的等价的利润率。次要终点评估在24周一贯支持等效功效SB11和初之间。此外,敏感性分析的主要终点显示类似的健壮的等价结果从基线BCVA 8周后,从基线春秋国旅在星期4。
此外,安全、PK、和免疫原性配置文件出现治疗组之间的可比性。观察到流泪符合之初的安全性,包括眼流泪相关月度intravitreous政府以及一些nonocular AEs与系统性VEGF-A抑制包括高血压、动脉血栓栓塞事件,nonocular出血和蛋白尿。ADAs的累积发病率与之初的经验是相一致的。21,24,25之初的最大血清浓度在两个治疗组通过周52个人参与者(SB11 6.67 ng / mL后24周剂量;之初,剂量后8周后2.78 ng / mL)低于初浓度范围的必要抑制VEGF-A 50%的生物活性(11-27 ng / mL)。25考虑到低系统性接触SB11和符合参考产品,有限预计由于系统性VEGF-A抑制意想不到的效果。
功能性终点VA是常用的临床研究与nAMD个人,尽管它与一些变化在个人疾病进展相关。意味着从基线在第八周检测VA改善和恶化的疾病状态,使分析功效达到高原之前,因此代表了一个敏感的主要终点检测2治疗之间的电位差。解剖终点变化从春秋国旅的基线与内皮增殖,血管渗漏和新血管形成,从而反映了药效学VEGF-A抑制活性。此外,结果表明,平均减少春秋国旅与后续的改善意味着VA,虽然视觉复苏后个体解决黄斑流体可能取决于许多变量。26,27
与主要终点,相当于功效SB11之间,初了,导致biosimilarity的全部证据。药代动力学分析玻璃的玻璃没有执行,因为取样流体被认为是不可行的。
从这个研究结果的普遍性是支持之初的一致性与先前的研究。具体来说,意味着从基线变化BCVA 6.5星期24 9.3字母与字母在码头的研究中,2110.6信锚(抗vegf抗体治疗主要经典脉络膜新生血管形成的AMD)的研究中,246.6信土(年龄相关性黄斑变性治疗的比较试验)研究中,28港,大约9个字母(第三阶段,双盲,多中心、随机、活性Treatment-Controlled疗效和安全性的研究0.5毫克和2.0毫克之初管理每月或根据需要(打印)患者Subfoveal新生血管性年龄相关性黄斑变性)的研究。29日此外,意味着从基线变化春秋国旅在24周与约160−−100μmμm在港学习。29日
临床实践设置nAMD,证据显示,患者可能注射anti-VEGF-A疗法治疗和接受少于推荐是否遵循一个固定剂量,需要,或treat-and-extend方案,导致疗效低于临床试验中观察到的设置。30.- - - - - -33生物仿制产品有助于节约成本在卫生保健系统和促进患者获得治疗。34- - - - - -37因此,安全有效的生物仿制产品之初可能会减少一些限制,目前由卫生保健提供者或类股,让患者有更大的机会获得一个有效的治疗方案。
这项研究有一些局限性,包括主要结果和安全结果从一个相对较短的时期通过24周。长期的数据是必要的。我们打算报告最终的分析,包括次要疗效和安全性结果通过52周。目前,正在进行的数据分析,这些结果将另行公布。
提出之初推出产品SB11证明了等价的功效与之初与nAMD参与者。此外,SB11展示类似的安全性和免疫原性资料,支持它的使用作为一个提出之初推出产品。
发表:2020年9月23日。
网上发表:2020年11月19日。doi:10.1001 / jamaophthalmol.2020.5053
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