夜间下身负压对脉络膜充血的模型Spaceflight-Associated Neuro-ocular综合症:一个随机交叉试验

要点

问题夜间(8小时)下体负压(LBNP)减弱microgravity-induced脉络膜充血,眼部的早期标志改造相关空间neuro-ocular综合症?

发现随机交叉研究的10个人,隔夜LBNP重新静压梯度在睡眠中不影响血流动力学稳定,显著减毒脉络膜充血观察到在模拟微重力的3天。

意义这些结果表明夜间LBNP可能是一个有效的对策对早期标志物与空间相关的眼部重塑neuro-ocular综合症。

重要性宇航员从长时间的太空飞行返回经验眼向头部地重构相关微重力流体变化引起的。假设,没有昼夜降低颅内压微重力创建一个低但持续在眼睛后部的压力梯度,导致眼部重构和空间neuro-ocular综合症(SANS)在许多个月。

客观的期间确定的部分重新footward流体变化模拟微重力通过下体负压(LBNP)在睡眠中变弱脉络膜充血,无相关眼部重构的早期标志。

设计,设定和参与者2019年5月到2020年2月,参与者没有主要心血管、肾脏、完成或眼科疾病的仰卧位(0°)卧床休息3天,3天没有8小时的夜间LBNP随机交叉设计。这单中心调查发生在德克萨斯大学西南医学中心。所有条件和时间点进行盲法进行分析。

干预措施八个小时的夜间LBNP(−20毫米汞柱)没有LBNP vs。

主要结果和措施主要结果是脉络面积和体积的变化后卧床休息3天,衡量光学相干断层扫描。

结果10个参与者,5是女性(SD)的平均年龄为29岁(9)年,年龄18岁到55岁。中央静脉压力从坐在仰卧位(增加意味着(SD),坐在:−2.3 [2.0]vs仰卧位:6.9[2.0]毫米汞柱;P<措施),导致脉络膜充血对卧床休息3天(Δ面积:+ 0.09毫米²(95% CI, 0.04 - -0.13);P=措施;Δ卷:+ 0.37毫米³(95% CI, 0.19 - -0.55);P=措施)。夜间LBNP造成持续减少仰卧的中央静脉压力(平均(SD), 5.7[2.2]毫米汞柱1.2(1.4毫米汞柱);P<措施)和减毒的增加脉络膜面积(74%)(Δ:0.02毫米²(95%−0.02到0.06);P= . 01)和体积(53%)(Δ:0.17毫米³(95% CI, 0.01 - -0.34);P= . 05)与控制。

结论和意义夜间LBNP恢复footward流体转变和减轻脉络面积和体积的增加。LBNP睡眠可能是眼重构的有效对策和无在长时间的太空任务。

测验Ref ID宇航员开发spaceflight-associated neuro-ocular综合征(SANS)在长时间的任务,特点是视神经盘水肿,视网膜脉络膜皱褶,全球扁平化、脉络膜增厚,远视屈光不正的转变。^1,2而15%到20%的船员无发展,眼部重构的患病率远高于70%的船员有记录视神经盘水肿。^3,4在某些情况下,结构异常如脉络增厚和全球扁平化返回地球后可能会持续多年。³因为未来的航天任务预计持续时间超过6个月,重要的是要开发安全、有效、实用的对策防止眼部重构无负责。⁴

失去水压梯度在微重力和血管及脑脊液的溯源转变假设是主要的生理应激负责眼部重构。在微重力降低颅内压(ICP)与地球上仰卧位相比,⁵微重力的ICP仍轻度升高而直立的位置。无法降低ICP在微重力结果轻微但持续的海拔在日常ICP和慢性translaminar压力梯度减少,导致视神经重构。^{5- - - - - -8}恢复footward流体变化用下体负压(LBNP)降低ICP敏锐^9,10和变弱脉络膜充血时管理期间每天8小时模拟微重力(为期3天的头倾斜(热变形)卧床休息)。¹⁰因此,LBNP可能是一个潜在的无对策,如果可以使用安全无干扰机组人员活动。^11,12

LBNP夜间在船员管理睡眠是一个策略恢复footward流体变化而不干扰日常活动。这种方法引出的疗效持续一夜之间减少在中央的压力,防止neuro-ocular重构是未知的。本研究的目的是测试专业睡袋的血流动力学稳定性和有效性提供夜间LBNP的能力。在随机交叉设计,参与者完成了懒散的卧床休息3天¹³有或没有夜间LBNP。我们假设夜间LBNP会诱发footward流体转变(测量中心静脉压(CVP)),减弱脉络面积和体积的增加3天期间观察到的模拟微重力在不影响血流动力学稳定。

UT西南医学中心进行了试验,达拉斯,德克萨斯,从2019年5月到2020年2月。参与者提供书面知情同意和补偿他们的时间。调查机构审查委员会批准的,遵循指导方针规定的《赫尔辛基宣言》。¹⁴本研究并不需要资助机构注册,但注册回顾(NCT05016414)符合国际医学期刊编辑委员会的建议。本研究遵循统一的标准报告试验(配偶)为交叉随机试验报告指南。

测验Ref ID试验协议和统计分析计划中可用补充1。志愿者,年龄在18岁到55岁,自由于心血管、肾脏,或眼科疾病2完成为期三天的严格的仰卧位(0°)卧床休息,由至少一个为期十天的惨败。仰卧的卧床休息,而不是6°热变形,因为仰卧的姿势更紧密地模拟ICP的增加有经验的在航天和足以引起脉络改造后3天。^5,13,15参与者被随机(1:1,简单随机化)接受8小时的LBNP(−20毫米汞柱),剂量之前显示出敏锐的脑灌注压的前提下尽可能降低颅内压。⁹LBNP应用隔夜(10点到6我),一个自定义设计的睡袋(eFigure 1补充2)或控制条件。主要结果措施脉络面积和体积的变化从第一天上午到第三天上午,仰卧位的光学相干断层扫描评估。对主要结果、光学相干断层扫描(OCT)评估与LBNP(> 2小时),以避免急性LBNP (eFigure 2的影响补充2)。种族和民族自我报告中收集到的数据。

参与者来到实验室研究的第一个早上的位置周边地插入中央导管测量的CVP和懒散的血液抽样。参与者们被送往医院并承认卧床休息的协议。

坐着休息20分钟后,稳态血液动力学(心率、血压、本量利、脑血流量、end-tidal有限公司₂测量)和光学参数(10月)在90°直立坐姿。参与者然后仰卧位休息20分钟前基线的措施。测量重复每天8点我和8点在仰卧位3昼夜。

参与者花了8个小时每晚在原型睡袋密封在髂嵴的水平。室设计旋转360°,同时保持密封促进自然睡眠姿势。控制会话没有LBNP受到一个相同的协议。通过手指photoplethysmography Beat-by-beat血压¹⁶和LBNP一夜之间连续测量。LBNP水平和生命体征评估护士每2小时记录血流动力学稳定(低血压定义为<血压90/60毫米汞柱)在LBNP和标准化之间的睡眠中断治疗。参与者被允许低LBNP短暂当翻一旦每晚浴室打破持续不超过20分钟。禁止使用枕头,确保头持平在床上(即使吃),和参与者被监控,确保严格遵守LBNP和卧床休息。⁵

正直和懒散的目镜测量进行了右眼一式四份(Spectralis 10月;海德堡工程)如前所述。^10,17收购eMethods的参数进行了概述补充2。脉络膜和视网膜边界,subfoveal层厚度和黄斑视网膜厚度被自动化的软件细分量化(海德堡Spectralis 10月软件HEYEX 6.4.8.116版)由一位有经验的观察者根据需要手动调整蒙蔽所有实验条件。脉络面积和体积的变异系数小于1.1%。区域的典型误差测量为0.028毫米²和体积是0.105毫米³。脉络膜成交量限制为6毫米直径圆集中在中央。在每个位置进行单一subfoveal线扫描测量脉络。HEYEX软件计算后的脉络区域脉络与鼻边界设置为手动划分视神经头部和颞边界设定在3000毫米的小窝。视网膜神经纤维层厚度和布鲁赫膜opening-minimum轮辋宽度(BMO-MRW)通过视神经头部扫描并通过自动化的软件细分量化。

一个充满液体的4 f导管置于肱静脉。¹⁸导管右心房水平先进,和正确的位置确认透视和CVP波形的识别。右心房的位置标记在身体前后的和横向飞机,和压力传感器(Transpac第四;ICU医疗)在右心房夷为平地,零大气压在所有条件。

从3-lead心率监测心电图。动脉血压测量的重复在每个时间点electrosphygmomanometry (SunTechMedical仪器)。通过手指photophlethysmography Beat-by-beat血压监测(Portapres;Finapres医疗系统)。过期的有限公司₂被capnography采样(Novametrix;从鼻插管Criticare系统)。

脑大脑中动脉的血流速度记录使用经颅多普勒超声(Multigon行业)如前所述。¹⁰

基于前一个调查在我们实验室使用LBNP和10月,¹⁰最小样本容量8需要检测一个类似LBNP对脉络膜面积和体积的影响未经调整的α=。05年和.80(1 -β)。确定急性姿势对脉络膜面积和体积的影响,10月和血流动力学测定1天(第一天我正直与第一天我使用成对的仰卧位)和比较t测试。确定急性LBNP对脉络膜面积和体积的影响,测量了最后卧床休息,上午2小时后关闭LBNP(第四天我LBNP vs第四天我使用配对LBNP)和比较t测试。的慢性效应LBNP脉络面积和体积是评估通过比较第一天我和第四天我与LBNP使用双向重复的措施(条件×时间点)方差分析与事后Sidak测试调整。增加脉络膜面积和体积的大小(Δ=第四天我天1我)为每个条件使用成对比较t测试。所有的值表示为意味着(SDs)或(CIs) 95% (GraphPad版本9.0),先天的和意义是未经调整和设置P< . 05。

十一个参与者被随机和10个参与者(5人;意味着(SD)年龄、29[9]年;意思是(SD)高度,171.7(11.5)厘米;意思是(SD)重量,68.4公斤(10.4);平均(SD)体重指数23.1(1.5),计算是用体重(公斤)除以身高(米)的平方)完成干预(图1)。参与者随机分配到第一个接收控制干预撤回之前完成卧床休息的第一天由于胃肠不适。没有报道不良事件相关血流动力学稳定。

与坐在相比,仰卧位诱导溯源流体转变和后续增加CVP(Δ:+ 9.6毫米汞柱(95% CI, 8.8 - -10.5);P<措施)。本量利仍然高企在卧床休息3天的每个条件LBNP时不使用(Δ第四天我:控制:+ 6.4毫米汞柱(95% CI, 4.46 - -8.2);LBNP: + 7.0毫米汞柱(95% CI, 5.1 - -8.9);P= ()(图2)。急性增加本量利从直立到仰卧位与增加脉络膜区(Δ:+ 0.10毫米²(95% CI, 0.05 - -0.13);P<措施)和体积(Δ:+ 0.24毫米³(95% CI, 0.15 - -0.32);P<措施)但没有急性增加在全球BMO-MRW或视网膜神经纤维层(表1)。

测验Ref ID每天晚上LBNP降低CVP敏锐地(Δ:−4.4毫米汞柱(95%可信区间,5.6−−3.1);P<措施)和维护较低的本量利(CVP): LBNP 8个小时点:意思是(SD), 1.3[1.5]毫米汞柱;LBNP上我:意思是(SD), 0.68[1.4]毫米汞柱;P= .98)。血液动力学稳定在8小时暴露在一夜之间没有区别意味着压力或心率之间的条件(表2)。急性LBNP降低脑血速度(大脑中动脉速度:第四天LBNP:意味着(SD), 55 [12];第四天LBNP:意味着(SD), 60 cm / s [13];P= .02点),没有要求终止LBNP低血压的事件。在停止LBNP每天早晨,CVP立即增加(Δ:+ 4.7毫米汞柱[95% CI, 3.4 - -5.9)回到仰卧的水平(图2)。

测验Ref IDCVP下降同样在两种情况下超过3天(第一天我:意思是(SD), 7.4 (1.6);第四天我:意思是(SD), 4.4 (1.7);P=措施),但仍高于直立的姿势(正直:意思是(SD)−2.3[2.0]毫米汞柱;第四天我:意思是(SD), 4.4 (1.7);P<措施)。有一个补偿增加心率(Δ:3.2 bpm[95%可信区间,0 - 6);P= .04点),平均动脉压的维护(Δ:−0.2毫米汞柱(95%可信区间,3.0−−2.6);P=。31),和大脑中动脉的下降速度(Δ:−9.3厘米/秒(95%可信区间,12.68−−5.82);P<措施)和end-tidal有限公司₂(Δ:1.2毫米汞柱(95% CI, 0.2 - -2.1);P= .02点)。在两种条件下的血流动力学相似LBNP时不使用没有组×时间交互。卧床休息没有LBNP脉络面积增加(Δ:0.09毫米²(95% CI, 0.05 - -0.13);P<措施)和体积(Δ:0.37毫米³(95% CI, 0.21 - -0.53);P<措施)。夜间LBNP减毒的大小增加脉络膜面积74%(Δ:0.02毫米²(95%可信区间,0.02−0.06);P=。02control vs LBNP) and volume by 53% (Δ: 0.17 mm³(95% CI, 0.01 - -0.34);P=。004control vs LBNP) (图3)。

三天的仰卧位(0°)卧床休息(spaceflight-associated流体变化建立模型)¹³脉络面积和体积增加,早期标记相关的眼部重塑SANS的发展。部分重新footward流体变化与LBNP(−20毫米汞柱)8个小时在一夜之间没有弯曲的影响在睡眠时血流动力学稳定,减毒眼重构。这些结果首次证明了在睡眠时血流动力学的稳定长期LBNP和支持的可行性LBNP夜间交付作为一个实用和有效的针对无对策。

地球上三分之二的每天花费较低的ICP由于重力静压梯度与直立的姿势有关。^9,10,19在微重力、溯源流体变化导致ICP与正直温和海拔可能持续期间微重力曝光和可能有助于病理眼重构。^1,5,7几乎所有宇航员显示一定程度的眼重构在长时间的太空飞行包括视神经盘水肿、脉络膜增厚,轴向长度缩短。^1,3,4,13这些结构性变化可能是无标记相关的早期发展。

地面航天类似物如卧床休息是用来复制溯源在微重力流体转变。^20.从历史上看,6°热变形卧床休息是通常用于生成一个轻微的脚ICP广州静压梯度和显著增加。⁵但是,先前的调查发现,30天内更广泛的视神经盘水肿引起的热变形卧床休息比观察到的人完成了一个类似的飞行时间。^13,15此外,标志着脉络增厚航天不是一直出现在热变形过程中观察到床上休息。¹³眼的大小和模式重构的差异可能是由于在热变形夸张的ICP卧床休息而仰卧位和微重力环境下的骨质流失。⁵当前调查使用严格的仰卧位(0°)卧床休息没有任何头海拔更紧密地模拟ICP的增加有经验的在太空飞行。

正如所料,从垂直过渡到仰卧的姿势增加CVP(Δ9毫米汞柱)和敏锐地增加脉络膜面积,体积,subfoveal脉络膜厚度的脉络膜血管充血的说明。^6,10,19RNFL相比,全球BMO-MRW,黄斑视网膜厚度是影响急性改变姿势符合视网膜血流量的自动调整短期血流动力学压力。^{10,21- - - - - -24}重要的是,急性脉络膜的充血的大小在仰卧的姿势类似于观察急性暴露在微重力环境下的骨质流失。⁶3天后,脉络膜地区进一步增加,体积,subfoveal脉络膜厚度超出了急性调整仰卧的姿势。这些数据证实发现从床上休息^10,25和航天³脉络膜是容易重塑当暴露于慢性血管堵塞。全球BMO-MRW增加,潜在的早期视神经盘水肿的标志,与6°相比,规模较小的热变形。¹⁰这些发现表明,仰卧位(0°)卧床休息导致持续视装修之外的急性影响仰卧的姿势,可能模仿眼部改造中观察到宇航员的逐步发展。⁴

LBNP是一种很有前途的对策,以抵消溯源流体转变经历了在微重力和直立耐受不能被广泛调查为对策和其他血流动力学不适应太空飞行。^{12,26- - - - - -28}轻度LBNP(−20毫米汞柱)可以降低ICP没有引起明显的血流动力学的调整或损害脑灌注压^9,19,29日和减少应用ICP LBNP时可以保持很长时间(8小时)。¹⁰最近的一项调查发现,LBNP申请白天8小时可以减弱眼部改造期间的早期征兆6°热变形卧床休息。¹⁰然而,船员清醒时管理LBNP大量后勤负担。因此,重要的是要建立的血流动力学稳定,疗效LBNP管理长时间在晚上时叠加在自然发生的夜间血压下降和等离子体体积。

我们的结果表明,LBNP管理−20毫米汞柱8小时睡眠不妥协的血压调节和脑血流量。观察血流动力学稳定在所有三个晚上尽管CVP逐渐减少从晚上1晚上3 (图2)。急性LBNP管理局恢复大约50%的压力梯度观测期间直立坐措施(图2脉络膜夜间的卸货)。3天减毒的重构脉络,卷(图3),并在较小程度上,subfoveal脉络膜厚度(表2)。重要的是,脉络面积和体积的变化与LBNP观察表明LBNP超出其急性效应的影响,可以减弱慢性重构模拟微重力期间观察到的。相比之下,全球的增长BMO-MRW观察在卧床休息3天不是LBNP(持续减毒的表2)。同样,一项研究为期3天6°热变形与每日全球BMO-MRW LBNP显示不一致的影响,¹⁰尽管这两项研究报告一个数值减少。因为视神经盘水肿可能会开发更多逐渐随着时间的推移,还需要进一步的研究来确定LBNP可以减弱的变化在全球BMO-MRW长期持续卧床休息。

未来研究需要确定LBNP可以防止无在长期卧床休息/航天的发展。因为卧床休息并不能消除组织压力量Gx地球上重力梯度,LBNP可能不足以完全解决眼部装修的各个方面有关重力梯度的完全丧失。最后,充分利用夜间LBNP防止无需要确定。考虑,包括应用程序在所有船员对那些被认为风险最高,应用预防性或只针对进化无,和使用夜间LBNP以更低的频率(例如,每一天晚上或每周只有几次),^30.都是合理的方法来研究长期任务。

仰卧的卧床休息3天脉络面积增加,体积,和全球BMO-MRW,潜在的早期眼部重构与无标记。低级LBNP(−20毫米汞柱)减少本量利和敏锐地卸载脉络膜大约50%的正常重力卸,一夜之间持续8个小时。管理LBNP夜间减毒脉络面积的增加,体积,在较小的程度上BMO-MRW没有睡眠时血流动力学不稳定。这些发现表明,夜间LBNP是早期眼部改造的可行的对策。未来研究需要确定LBNP可以用来防止无临床表现在长期持续卧床休息和航天。

通讯作者:本杰明·d·莱文博士锻炼和环境医学研究所以上达拉斯,格林维尔大街7232号,435年Ste,达拉斯,TX 75231 (benjaminlevine@texashealth.org)。

发表:2021年10月16日。

网上发表:2021年12月9日。doi:10.1001 / jamaophthalmol.2021.5200

作者的贡献:Levine博士已经完全访问所有数据的研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。

概念和设计:Hearon,迪亚斯,莱文先生,马歇尔。

数据的采集、分析或解释:所有作者。

起草的手稿:Hearon、二叠纪、公正性。

关键的修订手稿的重要知识内容:Hearon,迪亚斯,先生,马歇尔,彼得斯,莱达,艾维,莱文业务。

统计分析:Hearon、二叠纪、公正性。

获得资助:迪亚斯,莱文。

行政、技术或材料支持:Hearon,迪亚斯,先生,马歇尔,莱达,莱文。

监督:Hearon,莱文业务。

利益冲突的披露:没有报道。

资金/支持:这项研究是由美国国家航空航天局(拨款80 nssc19k0300和80 nssc19k0300-p00001)。

资助者的角色/赞助商:美国宇航局没有参与这项研究的设计和实施;的收集、管理、分析和解释数据;准备、审查或批准的手稿;并决定提交出版的手稿。

数据共享声明:看到补充3。

额外的贡献:我们要感谢所有志愿者奉献他们的时间和精力对这些挑战的实验。我们还要感谢支持运动和环境医学研究所的工作人员包括院长帕默,MS,米切尔•半烧的女士,Teverick Boyd, BS,居鲁士Oufi, BS,拉马纳坦Murugappan,博士,技术支持和谢莉尔·利文斯顿,RN,和玛戈特莫里斯,RN,护理支持。还没有收到任何补偿标准工资以外的。