要点
问题什么是独立和联合协会2最常见的遗传风险基因座的年龄相关性黄斑变性(AMD)染色体1 (CFH-CFHR5)和10 (ARMS2 / HTRA1)- - - - - -与疾病进展?
发现这种情况下系列502人的研究发现,在调整了年龄和基线AMD严重性,比较2的人专门在风险等位基因CFH-CFHR5,时间转换为晚期疾病之间的最短2风险等位基因携带者的每个ARMS2 / HTRA1和CFH-CFHR5位点,紧随其后的是患者2风险等位基因完全ARMS2 / HTRA1。
意义这些结果表明微分协会的两个主要的遗传风险位点与疾病进展可能是实质性的和可能需要考虑在AMD的临床研究。
重要性年龄相关性黄斑变性(AMD)是一个不可逆转的视力丧失的常见原因个体年龄超过50年。虽然取得了相当大的进步在我们对AMD遗传学的理解,主要相关位点的微分影响疾病表现和进展可能不是很透彻了。
客观的阐明的具体关联2最常见的遗传风险基因座AMDCFH- - - - - -CFHR5轨迹1问(Chr1)和染色体上ARMS2/HTRA1轨迹10号染色体上q26 (Chr10)独立,在结合时间转换为晚期疾病和视力丧失。
设计,设定和参与者本系列案例研究包括了502名个人纯合子风险变异Chr1和Chr10(称为Chr1&10-risk)或在Chr1 (Chr1-risk)或Chr10 (Chr10-risk)和曾参加眼疾的遗传和分子研究莎朗·艾克尔斯斯蒂尔转化医学中心2009年9月至2020年3月。AMD分段多通道成像数据进行了综述,包括分级不完整,完整的视网膜色素上皮和外层视网膜萎缩。
主要结果和措施风险率和生存时间转换任何后期AMD,萎缩性或新生血管性,和相关的视力丧失2行或多行。
结果总共317名参与者Chr1-risk组(中位数(差)年龄第一次访问,75.6(69.5 - -81.7)年;193名妇女(60.9%),93名参与者Chr10-risk组(中位数(差)年龄第一次访问,77.5(72.2 - -84.2)年;62名妇女(66.7%)),92名参与者Chr1&10-risk组(中位数(差)年龄第一次访问,71.7(68.0 - -76.3)年;62名女性[67.4%])都包括在分析中。AMD在调整了年龄和年级在第一次访问,与257年相比参与者Chr1-risk组,56 Chr1&10-risk组的参与者(系数为3.3 (95% CI, 1.6 - -6.8);P<措施)和58参与者Chr10-risk组(2.6倍(95% CI, 1.3 - -5.2);P= .007)更有可能转化为一个后期随访期间表型。这种差异主要是与转换相关的黄斑新血管形成,在参与者和Chr1&10-risk Chr10-risk早些时候发生。眼睛Chr1&10-risk组(中位数生存(差),5.7(2.1 - -11.1)岁)为2.1 (95% CI, 1.1 - -3.9;P= 03)倍和眼睛Chr10-risk组(平均生存(差),6.3(2.7 - -11.3)岁)为1.8 (95% CI, 1.0 - -3.1;P= . 05)倍经验的视力损失2个或更多的线条与眼睛Chr1-risk集团(中值(差)生存,9.4[4.1 - *(星号表示事件率没有达到75%)]年)。
结论和意义这些结果表明微分关联的两个主要的AMD-related风险位点结构和功能疾病进展和显示不同的潜在的生物机制与这两个位点有关。这些genotype-phenotype协会可能值得考虑在设计和解释AMD的研究和临床试验。
年龄相关性黄斑变性(AMD)是不可逆转的视力丧失的主要原因在个人年龄超过55岁的西方国家。1尽管有广泛的研究努力和一些大规模的临床试验,还没有有效的治疗可以阻止或减缓感光细胞的进行性变性和萎缩,视网膜色素上皮(RPE)和choriocapillaris发生在所有形式的晚期AMD。2- - - - - -4
潜在的病理机制的临床表现和进展AMD是不完全理解。5,6年龄相关性黄斑变性是一个复杂的多因素相关联的疾病与遗传和环境危险因素。全基因组关联研究已经鉴定出52个基因变异在34个独立位点与AMD有关。7- - - - - -92位点通常与AMD相关补体因子H (CFH)补充因素H-related 5 (CFHR51号染色体上的)扩展区域问(Chr1轨迹)和与年龄相关的黄斑病易感性2 /高温需求因素A1 (ARMS2/HTRA1),2基因位于染色体10 q26紧密相连(Chr10轨迹)。10- - - - - -14其他常见AMD-associated位点(不含罕见变异)不渗透。尽管他们可能调节疾病在某种程度上,当其他位点只有轻微影响缺乏风险评估CFH-CFHR5和ARMS2 / HTRA1。9,15证据表明相关的病理分子途径Chr1和Chr10位点是AMD的临床表现不同,各自的贡献,发展和响应anti-vascular内皮生长因子治疗显著不同。16- - - - - -23有必要了解这些差异更彻底地改善病人护理和结果和对AMD pathway-targeted设计更有效的基因疗法。
在阐明遗传易感性的AMD的同时,在高分辨率的视网膜成像发生的重大进步。24- - - - - -26虽然光学相干断层扫描(OCT)成像常用的临床管理AMD好几年了,大多数基因协会和genotype-phenotype相关性分析仍然是基于彩色眼底摄影或尚未应用最近开发的定义和发现早期萎缩的特征检测到10月和眼底自发荧光。27- - - - - -30.事实上,越来越多的证据表明,多通道视网膜成像允许精确检测特征AMD的表型特征,包括萎缩性晚期AMD的检测转换的能力。28,30.,31日
在这项研究中,我们试图说明的具体关联CFH-CFHR5和武器/ HTRA1位点与AMD患者的病程。这样做,而不是基于表型包括个人,我们选择个人Chr1和Chr10基于遗传风险状态。大,纵向一系列个人与AMD, 3个不同的子组符合入选标准。参与者Chr1-risk和Chr10-risk组织进行专门的风险等位基因2CFH-CFHR5或者是ARMS2 / HTRA1轨迹而不是两个位点,而参与者Chr1&10-risk组进行2风险在每个位点的等位基因。通过应用精制OCT-based登台AMD的表现,我们评估转换后期AMD表型和视力丧失的速度这三个子组(Chr1-risk、Chr10-risk和Chr1&10-risk)。
眼睛疾病的遗传和分子研究的莎伦·艾克尔斯斯蒂尔转化医学中心是一个正在进行的观察研究,员工个人和家庭成员有或没有眼部疾病在约翰·a·莫兰眼科中心诊所,犹他大学,其辅助卫星位置和当地社区。整个队列由大约4500名参与者。目前分析,我们回顾了参与者的数据2009年9月至2020年3月。研究程序包括人口特征的评估、医疗和眼部的历史,多通道视网膜成像数据,为AMD-associated变异和基因分型的结果。Snellen视力记录作为临床常规的一部分。本研究遵循了报告指南对系列案件。研究遵循赫尔辛基宣言的原则32,犹他大学的机构审查委员会批准。每个参与者提供通知书面同意之前登记的研究。没有提供激励或补偿或提供给参与者。
队列是分层分为遗传组使用CFH-CFHR5和ARMS2 / HTRA1diplotype组合。33遗传群体被定义的基础上,致使发现变异rs1061170 (CFH Y402HChr1和rs10490924(上)ARMS2 A69S)Chr10风险隔离的目的基因AMD在1位点或两者兼而有之。10- - - - - -13,34参与者包括在本研究进行风险等位基因2 Chr1和没有风险等位基因Chr10 (Chr1-risk组),2风险等位基因Chr10没有任何风险等位基因所对应1 (Chr10-risk组),或2风险等位基因所对应1和Chr10 (Chr1&10-risk组)(eTable 1的补充)。基因型和表型出现更多细节关于参与者在eMethods提供了选择补充。
眼睛被分级早期AMD如果有中型,圆丘海拔10月发现B-scans对应点直径大于63μm但125μm或更少,而不是显示hyperreflective疫源地。如果点直径大于125μm或眼睛展出hyperreflective焦点对应hyperpigmentary变化,中间AMD的等级确定。在中间AMD队列,我们明确具体的眼睛有大量色素上皮脱落(即由海拔> 1000年基底直径和μm > 100μm最大高度)。我们包括不完整的最近推出了AMD年级RPE和外部视网膜萎缩(iRORA)作为中间AMD品位。28,30.晚期渗出性新生血管性AMD的分类是基于临床文档(即历史intravitreal anti-vascular内皮生长因子注射和相应信号成像数据)。转换的时间被定义为最早的文档分泌由于眼部新生血管性AMD之前诊断早期或中间AMD。存在和转换到晚期新生血管性AMD经审查所有可用的成像数据和基于疾病活动的迹象,包括intraretinal或视网膜下液体或出血。十眼睛晚期新生血管性AMD的发展随着时间的推移被排除在生存分析,因为时间无法确定初始转换的文档。晚期萎缩性AMD最早被称为观察完整的RPE和外层视网膜萎缩(cRORA),最近被萎缩会议的分类组。30.眼睛cRORA的表现,总萎缩性病变大小量化使用半自动的软件评估眼底自发荧光图像(海德堡RegionFinder软件工程)的支持下近红外reflectance-OCT成像。如果没有眼底自发荧光成像数据,病灶大小量化了手册概述了病变边界上串行近红外反射率图像。探索和占分配严重不均的潜在影响访问间隔,我们定义的参数T高手之间的时间间隔转换前的最后一次访问访问和访问第一个记录转换。作为T反对趋向于零,记录日期转换倾向于“真正”的转换(eMethods日期补充)。
所有的数据进行了分析与R软件,版本4.0.1 (R统计计算的基础),使用包生存,survminer, coxme。35- - - - - -38使用Cox比例风险模型进行了分析。协变量对数似统计数据被用来评估之间的联系和生存时间。一个双向P<。05was considered statistically significant. Whenever necessary,P值的多个测试使用Bonferroni调整修正。
有317名参与者Chr1-risk集团(中位数(差)年龄第一次访问,75.6(69.5 - -81.7)年;193名妇女(60.9%)和124人[39.1%]),93名参与者Chr10-risk组(中位数(差)年龄第一次访问,77.5(72.2 - -84.2)年;62名妇女(66.7%)和31人[33.3%]),和92年的参与者Chr1&10-risk集团(中位数(差)年龄第一次访问,71.7(68.0 - -76.3)年;62名妇女(67.4%)和30男人[32.6%])都有资格,包括在这项研究中。他们的人口和表型特征表1和详细描述eResults eTable 2补充。
总共194眼(95.0%)和记录转换满意T5年,监狱和112眼(54.9%)T的12个月。在眼睛的一个子集T反对5或更少的年值(差)的值(1.02[0.27 - -2.05]年Chr1-risk, 0.63(0.27 - -1.26)年Chr10-risk,和0.41(0.26 - -0.78)年Chr1&10-risk;P=点)和一个T反对12或少个月(0.29[0.17—-0.52]年Chr1-risk, Chr10-risk 0.33(0.21 - -0.49)岁,和0.34(0.23 - -0.52)年Chr1&10-risk;P= .60),T反对在三组之间没有显著性差异。在应用的T12或少个月或反对T反对5或更少的年则在随后的生存分析,类似的结果。因此,我们这里的数据报告T反对12月详细,和数据T欺诈提供了5个或更少的年eFigures 1和2补充。最初的总萎缩性病变大小在所有的眼睛转换成萎缩性AMD Chr1-risk之间的相似(中位数(差),0.24 mm (0.16 - -0.39)2),Chr10-risk(中位数(差),0.22 mm (0.15 - -0.49)2)和Chr1&10-risk(中位数(差),0.16 mm (0.14 - -0.29)2)组(P= .30)。
Cox比例风险分析表明,眼睛(选择1眼每个风险)Chr1&10-risk组是3.0 (95% CI, 1.7 - -5.4;P<措施)倍转换为比眼睛Chr1-risk组晚期表型,和眼睛Chr10-risk组是2.0 (95% CI, 1.1 - -3.6;P= 02)倍(中位数(差)的生存时间:4.4(1.4 - -9.4)年Chr1&10-risk;6.3(2.5 - -11.0)年Chr10-risk;(4.6 - -11.7)和10.4年Chr1-risk) (图1)。应用模型调整年龄和精制AMD年级的时候第一次因为对数似统计数据显示,这两个因素与风险相关的转换,而不是做爱。在个体层面(包括一个人的眼睛如果两只眼睛显示早期或中间AMD首次访问),参与者从Chr1&10-risk组(3.3倍(95% CI, 1.6 - -6.8);P<措施)和Chr10-risk集团(系数为2.6 (95% CI, 1.3 - -5.1);P= .007)也更容易转换为晚期较Chr1-risk表型组(表2)。
为评估(包括1眼/个人vs双眼如果风险),Cox比例风险模型表明,遗传背景团体之间的转换时间的差异似乎主要与转换新生血管性AMD有关,而与转换为萎缩性AMD(危害比(小时),2.8(95%可信区间,1.4 - -6.4)和1.1 (95% CI, 0.5 - -2.5) Chr10-risk;4.4 (95% CI, 2.1 - -9.3)和1.5 (95% CI, 0.7 - -3.2) Chr1&10-risk在个体层面)(图1和表2)。相比之下,精制AMD首次访问显示利率风险更高的等级转换为晚期萎缩性AMD控制遗传组和年龄时第一次访问。转换到新生血管性AMD, iRORA只是观察到显著相关(人力资源、4.0 (95% CI, 1.2 - -14.9);P= 03),而大点和/或色素变化(HR 2.7 (95% CI, 0.9 - -4.8);P=。08)和大色素上皮脱落(HR), 3.3(95%可信区间,0.8 - -8.1);P= 13)未达到统计上的显著水平。转换萎缩性晚期AMD,小时达到更高的水平,表明与风险增加一个增加点大小类别和iRORA的存在。值得注意的是,患萎缩性AMD的风险增加12.5倍(95% CI, 2.9 - -53.4;P<措施)眼睛和精制AMD的年级大点或色素变化而眼睛只有中型点在第一次访问。眼睛与iRORA第一次访问的风险增加73.7倍(95% CI, 14.1 - -386.0;P<措施)。此外,AMD在不同等级的风险转换,生存时间最短的眼睛Chr1&10-risk组,其次是Chr10-risk集团与Chr1-risk组相比,而持续更高级的AMD表型也较短生存相关(表3)。例如,累积概率的转换与中型眼睛黄斑Chr1-risk组在随访中没有达到50%,而(差)的生存时间中位数是0.9(0.3 - -4.3)年为一只眼睛iRORA Chr1&10-risk组。
第一次访问中,基于对数似分析,年龄在第一次访问视力,AMD年级第一次访问包含在与协变量Cox比例风险模型。性和视力的眼睛第一次并没有显示出一个重要的协会与视力丧失。生存分析基于最好的眼睛视力的第一次访问表明,与眼睛从Chr1-risk组相比,眼睛从Chr1&10-risk组是2.1 (95% CI, 1.1 - -3.9;P= 03)倍开发一个视力损失2个或更多的行,和眼睛从Chr10-risk组是1.8 (95% CI, 1.0 - -3.1;P= . 05)倍(调整值(差)的生存:5.7(2.2 - -11.1)年Chr1&10-risk;6.3(2.7 - -11.3)年Chr10-risk;和9.4[4.1 - *(星号表示事件率没有达到75%)]年Chr1-risk) (图2;eFigure 2和eTable 3补充)。中值(差)的视力丧失生存时间3行是6.8(3.7 - -11.3)年Chr1&10-risk (P= .20)和7.3(4.4 - *)年Chr10-risk (P= 0。06),而11.1 Chr1-risk(5.4 - *)年。视力丧失的20/200或更糟的是,事件的速度在任何群体中并没有达到50%。
评估视力丧失基于AMD年级第一次访问和控制的基因群,眼睛大点或色素的变化,以及眼睛iRORA首次访问,在风险较高的视力损失2行或多行和3行或多行相比,眼睛中等大小的点在第一次访问(eTable 3补充)。类似的风险转化为晚期AMD,视力丧失的生存时间2行或多行越来越短的眼睛Chr1&10-risk组,其次是Chr10-risk集团,AMD在不同等级的风险转换和Chr1-risk集团(eTable 4相比补充)。例如,中值(差)的生存时间的视力损失2行或多行眼科的中型玻璃疣Chr1-risk组为13.44(11.2 - *)与2.6(1.0 - *)年为一只眼睛iRORA Chr1&10-risk组。
本系列案例研究的结果表明,风险易感性仅仅在AMD-associated Chr10位点与疾病进展更迅速而仅仅在Chr1遗传风险。累积的易感性与该风险在这两个基因座的等位基因不仅是一个更加快速的疾病进展,但同时也与年轻时代的转换(eResults晚期疾病补充)。在眼睛上和一个人水平,Chr1&10-risk和Chr10-risk组有较高频率的晚期表型在第一次访问和相对较高的转换到后期AMD。Cox比例风险率模型,控制了年龄和精制AMD年级第一次表明,眼睛与早期和中间AMD Chr1&10-risk和Chr10-risk组分别为3.3和2.6倍,开发后期AMD,分别。这些结果与视力的数据,显示Chr1&10-risk组中最高的机体功能衰退的风险,其次是Chr10-risk组。总体而言,生物可能看来,个人纯合子风险的两个主要的遗传AMD-associated位点表现比个人更严重的临床疾病模式纯合子风险1轨迹。此外,这些结果表明,这两个主要的潜在的生物机制AMD风险变异本身是与不同的临床疾病表现,发展,和视觉功能。
而Chr1-directed AMD与高水平的补体激活的RPE-Bruch membrane-choriocapillaris接口,Chr10-associated AMD的病理生理学是知之甚少。13,392基因组之间的差异在转换和表现似乎很大程度上与新生血管性AMD可能表明Chr10-risk尤其与血管异常,包括新生血管性AMD的发展。先前的报道也提出了一个更强的趋势ARMS2 / HTRA1轨迹比CFH轨迹发展新生血管性AMD。40,41未来的研究使用10月血管摄影和后期组织学分析可能有助于进一步阐明这些发现。
除了遗传协会,我们证实老年和更严重的AMD首次访问的表型与转换的风险增加有关。42- - - - - -46与大多数先前的分析相比,彩色眼底摄影用于AMD分类,我们应用精制AMD分级基于OCT成像和包括早期萎缩性特性,包括iRORA和cRORA,允许我们检测特征的标志疾病表现和发展更多的细节和精度。这种方法的结果是强调风险的巨大差异之间的转换和平均生存时间精炼AMD的成绩在第一次访问,显示增加相对风险高达73.7 iRORA与中型玻璃疣。此外,平均存活时间范围从没有达到50%的累积概率在随访中尽可能短0.9年。这些发现支持多通道成像的一个关键的角色在未来genotype-phenotype AMD的评估,尤其是对疾病进展的识别高风险的眼睛。
这些分析的局限性,表型数据没有收集的前瞻性多中心研究fixed-visit间隔,但基于单中心,病例分析从临床实践设置访问时间间隔分配不平等。试图解决这些限制包括在我们的统计方法,考虑几个covariables。主要的混杂数据收集被排除在外。这并不适用于一个潜在的抽样偏差,因为眼睛疾病的遗传和分子研究的莎伦·艾克尔斯斯蒂尔转化医学中心不应被视为人口基础而是一宗人口组成的个人寻求眼科保健(由于各种原因)和各自的家庭成员。严格来说,这些潜在disease-ascertainment和家族历史偏见不允许派生的绝对风险AMD发展一般人群。视力损失的分析并不基于标准的早期治疗糖尿病性视网膜病变研究视力评估但依靠Snellen视力记录作为常规临床评估的一部分,后者被认为是健壮的低于前者。47此外,如果眼睛转换为晚期新生血管性AMD,它可以假定的视力将取决于各种因素,很大程度上受到常规病人护理和治疗方案,很难控制在当前数据集。然而,我们表明,Chr1&10-risk和Chr10-risk在除了纯conversion-associated视力丧失的风险更高。此外,本研究集中在三个主要的和独特的基因子组在AMD光谱。虽然我们欣赏,AMD的遗传易感性是复杂的,我们相信这种方法,定义专属遗传风险仅1的两个主要的遗传变异(和没有风险的其他轨迹),使我们能够解释表型AMD特色明显的遗传相关性。我们建议这个方法将引导未来的治疗方法,尤其是那些针对Chr1——或者Chr10-mediated途径和目标。
的一贯genotype-phenotypic协会2主要AMD-associated基因位点与疾病进展和视觉功能下降表明不同loci-specific生物机制存在,这些机制可以临床特点。验证的其他军团和分析这些独立遗传协会与其他AMD diplotypes表现出现。
发表:2021年12月6日。
网上发表:2022年2月3日。doi:10.1001 / jamaophthalmol.2021.6072
开放:这是一个开放的分布式根据文章CC-BY许可证。©2022 Schmitz-Valckenberg年代等。JAMA眼科。
相应的作者:史蒂芬Schmitz-Valckenberg博士(steffen.valckenberg@utah.edu)和格雷戈里·s .接触博士(gregory.hageman@hsc.utah.edu)、眼科及视觉科学部门的约翰·a·莫兰眼科中心,斯蒂尔转化医学中心,犹他大学,65 N马里奥博士,84312年盐湖城,UT。
作者的贡献:Drs Schmitz-Valckenberg Zouache有完全访问所有的数据研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。Drs Schmitz-Valckenburg弗莱克斯坦和贡献同样co-first作者。
概念和设计:Schmitz-Valckenberg,, Zouache,咀嚼、g .接触。
数据的采集、分析或解释:Pfau Schmitz-Valckenberg,, Zouache,帕帕斯,j .接触阿格龙,马利,基南,g .接触。
起草的手稿:Schmitz-Valckenberg,, j .接触接触。
关键的修订手稿的重要知识内容:Pfau Schmitz-Valckenberg,, Zouache,帕帕斯,阿格龙,马利,基南,咀嚼、g .接触。
统计分析:马利Zouache、阿格龙。
获得资助:g .接触。
行政、技术或材料支持:Schmitz-Valckenberg,, Pfau帕帕斯,g .接触。
监督:,接触。
利益冲突的披露:Katairo Schmitz-Valckenberg报道收到AlphaRET授予博士日本久保田公司愿景,Pixium, SparingVision;从Galimedix个人费用,海德堡工程和Oxurion;从Apellis赠款和个人费用,爱力根,Bioeq / Formycon,诺华和罗氏公司/ Genentech;和非金融支持卡尔蔡司Meditec制造Centervue,海德堡工程,光电子在提交工作;STZ年级阅读中心的创始人之一。弗莱克斯坦博士报告收到拜耳个人费用,海德堡工程;赠款和诺华和罗氏的个人费用/ Genentech外提交工作;非金融支持从海德堡工程、光电子和蔡司Meditec制造外提交工作;有一个专利未决US20140303013 A1;和Schmitz-Valckenberg博士的配偶。 Dr Pfau reported receiving personal fees from Apellis Pharmaceuticals outside the submitted work; and nonfinancial support from Carl Zeiss Meditec, Centervue, Heidelberg Engineering, and Optos, outside the submitted work. Mr Pappas reported holding a patent for methods of predicting the development of AMD based on chromosome 1 and chromosome 10; and being an inventor on patents and having patent applications owned by the University of Utah. Dr G.S. Hageman reported having a patent pending for the University of Utah related to AMD as 2 separate genetic diseases; being an inventor on numerous patents owned by the University of Utah and the University of Iowa, receiving consulting fees from Voyant Biotherapeutics outside the submitted work; and being the spouse of J. Hageman. No other disclosures were reported.
资金/支持:这项工作是支持的慈善捐款的莎伦·艾克尔斯斯蒂尔博士g .接触转化医学中心;研究经费从Voyant Biotherapeutics博士g .接触;一种无限制的补助金从研究防止失明,纽约,纽约,美国眼科,犹他大学;美国国立卫生研究院的核心(EY014800)授予的眼科及视觉科学,犹他大学;德国研究基金会PF950/1-1 Pfau博士;和美国国家眼科研究所的美国国立卫生研究院的博士授予R24EY017404 g .接触。
资助者的角色/赞助商:资助者没有参与这项研究的设计和实施;的收集、管理、分析和解释数据;准备、审查或批准的手稿;并决定提交出版的手稿。
免责声明:作者仅负责内容和论文的写作。作者的观点是。
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