要点gydF4y2Ba
问题gydF4y2Ba做大规模的研究角膜阻力系数(CRF)和中央角膜厚度(CCT)增加的理解圆锥形角膜风险?gydF4y2Ba
发现gydF4y2Ba在这个全基因组关联研究英国生物库的105 427名参与者,18 307年从加拿大老龄化纵向研究,和17 803年从欧洲血统有条件现金援助国际青光眼遗传学协会的数据,369 CRF和233有条件现金援助位点(影响角膜的子集)。gydF4y2Ba
意义gydF4y2Ba这些发现表明,多基因风险评分模型圆锥形角膜可以提高使用CRF和有条件现金援助。gydF4y2Ba
重要性gydF4y2Ba圆锥角膜可以衰弱角膜角膜变薄的扩张,膨胀,将趋于陡峭成圆锥形。圆锥形角膜的早期特征包括近视和不规则散光,影响视力,可以用隐形眼镜,胶原蛋白交联,或者,在先进的情况下,角膜移植。最近流行的估计基于结果的圆锥形角膜Scheimpflug成像的年轻人高达1.2%。然而,获得非常大的圆锥形角膜数据集的全基因组关联研究(GWAS)是有问题的,因为一些人口研究包括Scheimpflug成像和因为严重的圆锥形角膜是相对罕见。gydF4y2Ba
客观的gydF4y2Ba识别小说圆锥形角膜位点使用角膜阻力系数(CRF)和中央角膜厚度(CCT)。gydF4y2Ba
设计,设定和参与者gydF4y2Ba这个多项品质GWAS使用欧洲血统CRF来自英国生物库的数据(UKB) 427 (n = 105)和加拿大老龄化纵向研究(CLSA) 18 (n = 307)和欧洲血统有条件现金援助国际青光眼遗传学协会的数据(IGGC) 17 (n = 803)。CRF和有条件现金援助变体发表圆锥形角膜数据集(547年4669例和116 控制)进行了比较。数据集来自UKB编译3月24日,2020;2020年7月从里昂证券发布的数据;和IGGC数据可以从2018年5月1日。gydF4y2Ba
主要结果和措施gydF4y2BaCRF协会和有条件现金援助变体圆锥形角膜的风险。gydF4y2Ba
结果gydF4y2BaGWAS包括4组:105 427 UKB欧洲血统(56 134名妇女(53.2%)和49 293人(46.7%);意味着(SD)时代,[8]57年),5029年UKB南亚祖先(2368名妇女(47.1%)和2661名男性(52.9%);意味着(SD)年龄、54[8]),902年UKB东亚血统(622名妇女(68.9%)和280名男性(31.0%);意味着(SD)时代,53年[8])和里昂证券18 307欧洲血统(9260名妇女(50.6%)和9047名男性(49.4%);意味着(SD)时代,63年[10])的参与者。CRF总共有369和233有条件现金援助位点识别,包括36个小说小说和114有条件现金援助CRF位点。24有条件现金转移支付29 CRF位点与圆锥形角膜有关。多基因风险评分(PRS)构造使用CRF, CCT-associated变异和出版圆锥形角膜变体。PRS的结果表明,添加一个CRF或CCT-based PRS的圆锥形角膜PRS以前公布的变异改进预测接受者操作特征曲线下面积(CRF从0.705到0.756,有条件现金转移支付从0.715到0.755)。gydF4y2Ba
结论和意义gydF4y2Ba这些发现支持多项品质的角膜参数建模的使用相对较大的数据集来确定新的圆锥形角膜风险位点,提高多基因风险评分模型。gydF4y2Ba
圆锥角膜是最常见的角膜扩张以双边、经常不对称畸变的角膜和角膜变薄,向外膨胀,锥形导致不规则散光。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba发病通常发生在青春期,在成年后年初与视力损害的进展。圆锥角膜是角膜移植的主要原因之一,gydF4y2Ba2gydF4y2Ba虽然及时诊断,许多患者现在治疗早期胶原蛋白交联。gydF4y2Ba3gydF4y2Ba报告的圆锥形角膜患病率为1.38每1000年的普通人群。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba4gydF4y2Ba然而,Scheimpflug成像技术的发展和Belin-Ambrosio增强扩张显示分数导致患病率被修订,与年轻人的西澳大利亚的一项研究发现1.2%的发病率。gydF4y2Ba5gydF4y2Ba系统性圆锥形角膜协会包括睡眠呼吸暂停综合症、哮喘、唐氏综合症和眼摩擦提议作为一种机制。gydF4y2Ba6gydF4y2Ba然而,圆锥形角膜的致病生物机制仍知之甚少。gydF4y2Ba7gydF4y2Ba
基于家庭的研究表明,基因是重要的在确定圆锥形角膜的风险,gydF4y2Ba8gydF4y2Ba一级亲属的情况下拥有高达67倍增加相对于一般人群的风险。gydF4y2Ba9gydF4y2Ba遗传贡献圆锥形角膜由双胞胎研究也支持。gydF4y2Ba10gydF4y2Ba,gydF4y2Ba11gydF4y2Ba鉴于证据圆锥形角膜的遗传因素,工作已经开始识别特定基因。gydF4y2Ba11gydF4y2Ba然而,获得足够大的圆锥形角膜数据集的全基因组关联研究(GWAS)是很困难的。先前的努力只使用相对有限的样本大小gydF4y2Ba12gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba14gydF4y2Ba;因此,大多数基因为圆锥形角膜仍未被发现。作为替代直接执行GWAS的圆锥形角膜,最近GWAS量化角膜参数已被证明有助于改善我们的理解生物机械论的底层圆锥形角膜。gydF4y2Ba13gydF4y2Ba,gydF4y2Ba15gydF4y2Ba中央角膜厚度(CCT)广泛测量角膜参数,是一种最人类遗传性的定量特征,遗传估计高达95%。gydF4y2Ba16gydF4y2Ba因为圆锥形角膜患者通常有薄角膜,有条件现金转移支付是一种量化表型直接相关。定量角膜角膜阻力系数(CRF),另一个参数,是指表明的整体弹性阻力或角膜。角膜阻力系数明显降低与圆锥形角膜的眼睛。gydF4y2Ba17gydF4y2Ba先前的研究gydF4y2Ba18gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba表明CRF与有条件现金援助。有条件现金援助,在CRF变异遗传因素起着重要的作用。gydF4y2Ba21gydF4y2Ba先前的研究已经发现,圆锥形角膜的流行不同的祖先gydF4y2Ba22gydF4y2Ba,gydF4y2Ba23gydF4y2Ba有条件现金援助和CRF之间不同的祖先。gydF4y2Ba24gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba26gydF4y2Ba
许多有条件现金援助和CRF位点,但集体他们不占整个遗传特征。确定额外的基因将提供一个更好的理解这些特征和生物学基础可以提供洞察圆锥形角膜的发病机制。这里我们执行GWAS CRF和组合这些发现发表有条件现金援助GWAS结果使用多项品质GWAS的方法。gydF4y2Ba27gydF4y2Ba然后我们评估我们协会CRF和有条件现金援助变体在最近的一次圆锥形角膜GWAS圆锥形角膜敏感性gydF4y2Ba28gydF4y2Ba小说和识别多个圆锥形角膜变异(gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
加拿大老龄化纵向研究(CLSA)和英国生物库(UKB)数据库用于本研究由当地研究伦理委员会批准。所有参与者提供明智的书面同意。研究方法是世界医学协会赫尔辛基宣言的医学研究中的伦理标准gydF4y2Ba29日gydF4y2Ba和加强遗传关联研究的报告(gydF4y2BaSTREGAgydF4y2Ba)报告指南。在eMethods提供更多细节gydF4y2Ba补充gydF4y2Ba。gydF4y2Ba
英国UKB是一个大规模的生物医学数据库包括详细的遗传和表型数据来自500多个 40到69岁的000人。这里使用的CRF测量是指在两只眼睛,应用了rank-based逆正常转换。离群值被定义为CRF值大于4的SDs的意思。我们也排除了圆锥形角膜患者(gydF4y2Ba国际疾病分类和相关的健康问题,十修订gydF4y2Ba、诊断代码H18.6)和他们的家人(n = 145)。我们的数据集(包括应计2020年3月24日)与CRF测量115 671人至少1眼。评估UKB自述种族和民族(数据字段21 000),我们使用k - means聚类排名前20位的主成分为20国集团相比集群和自我报告的种族和民族。UKB个人一致的自我报告的种族和遗传集群的欧洲(主要是英国白人[n = 105 427])、南亚(主要是印度、巴基斯坦和孟加拉(n = 5029)、和东亚(主要是中国(n = 902))的祖先。主要进行了分析使用参与者的欧洲血统,与亚洲集团用于复制。gydF4y2Ba
里昂证券是一个纵向研究51 招生338名45到85岁的加拿大人。我们计算均值CRF在双眼基线和随访研究(2020年7月版)。离群值被定义为CRF读数,读数超过4 SDs的意思。884年总共29日 里昂证券参与者CRF表型数据,和19 669基因数据。GWAS由18 307欧洲血统的人根据他们的祖先的背景和k - means聚类排名前20位的主要组件。gydF4y2Ba
我们获得最新的有条件现金援助GWAS荟萃分析的汇总统计gydF4y2Ba26gydF4y2Ba由国际青光眼遗传学联盟(IGGC)(8107年17 803欧洲和亚洲参与者)。个人研究,描述了遗传质量控制和表型定义。gydF4y2Ba26gydF4y2Ba
GWAS的欧洲和亚洲CRF组UKB和里昂证券(CLSA)的线性混合模型(2.3.2 BOLT-LMM,版本,gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba和GCTA-fastGWA 1.93.2 beta版本gydF4y2Ba31日gydF4y2Ba)使用,调整了年龄、性别、基因分型数组,第一个10个主成分作为协变量,为神秘的亲缘和人口分层正确。单核苷酸变异与归责的质量分数小于0.3和次要的等位基因频率小于0.01的移除。UKB和里昂证券欧洲和亚洲GWAS结果meta-analyzed使用逆方差固定效应模式(金属软件(2020年5月5日))。gydF4y2Ba32gydF4y2Ba
我们进行了多项品质分析CRF的GWAS,有条件现金转移支付使用MTAG软件,版本1.0.8gydF4y2Ba27gydF4y2Ba(gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba)。我们使用了叮铃声(版本1.90 b)连杆disequilibrium-clumping过程识别统计独立的CRF和有条件现金援助变异(gydF4y2BaPgydF4y2Ba阈值,5×10gydF4y2Ba−8gydF4y2Ba;gydF4y2BargydF4y2Ba2gydF4y2Ba阈值,0.05;窗口1 megabase MTAG [m])的输出。gydF4y2Ba
我们开发了一个多基因风险评分(PRS)基于日志的优势比36之前报道的全基因组重要圆锥形角膜前变异。gydF4y2Ba28gydF4y2Ba两个额外的prs基于CRF和有条件现金援助变体也建造,加权CRF和有条件现金援助效果的变异估计。计算PRS之前,我们使用筛选技术来排除少量的变异与一个意想不到的极端不和谐的效果,也就是说,圆锥形角膜角膜thickness-decreasing等位基因与减少风险。消除变异可以有一个很大的影响在圆锥形角膜预测给定的逆转效果。gydF4y2Ba
PRS决心使用叮铃声软件,版本1.90 b6.8。gydF4y2Ba33gydF4y2Ba接受者操作特征曲线下的面积(AUC)和AUC之间的相关性计算使用pROC, 1.17.0.1版本。gydF4y2Ba34gydF4y2Ba
UKB,参与者至少1 CRF测量包括在GWAS由105 427欧洲人,5029年902年东亚和南亚参与者(gydF4y2Ba表gydF4y2Ba)。里昂证券(CLSA) 18 307欧洲与CRF的样品测量被测试。我们进行了GWAS 4组:105 427年 UKB欧洲(56 134名妇女(53.2%)和49 293人(46.7%);意味着(SD)时代,[8]57年),5029 UKB南亚(2368名妇女(47.1%)和2661名男性(52.9%);意味着(SD)年龄、54[8]),902年UKB东亚(622名妇女(68.9%)和280名男性(31.0%);意味着(SD)年龄、53[8]年),307年和18 里昂证券欧洲(9260名妇女(50.6%)和9047名男性(49.4%);意味着(SD)时代,63年[10])参与者(gydF4y2Ba表gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
然后我们独立成群的效应大小变异UKB相比欧洲的参与者在不同的人群(eFigure 1gydF4y2Ba补充gydF4y2Ba)。我们移除罕见变异(较小的等位基因频率,< 0.01)。主要变体之间的高度整合的效果大小UKB里昂证券欧洲和欧洲军团(皮尔森gydF4y2BaRgydF4y2Ba,0.93(95%可信区间,0.91至0.94约))(eFigure 1 cgydF4y2Ba补充gydF4y2Ba)。我们还观察到相关效应大小UKB欧洲和南亚军团(皮尔森gydF4y2BaRgydF4y2Ba,0.59(95%可信区间,0.51至0.66约))(eFigure 1 a - bgydF4y2Ba补充gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
接下来,我们使用MTAG结合CRF和有条件现金援助gwas欧洲参与者(eFigures 2和3gydF4y2Ba补充gydF4y2Ba)。我们观察到一个强大的遗传相关性(0.69 [SE, 0.049])之间的有条件现金援助和CRF的输入数据集。使用MTAG,我们确定了369全基因组显著独立变量CRF有条件现金援助和233 (gydF4y2BargydF4y2Ba2gydF4y2Ba阈值,0.05;gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 5×10gydF4y2Ba8gydF4y2Ba)(eTables 1和2gydF4y2Ba补充gydF4y2Ba)。不包括之前报道的位点,gydF4y2Ba21gydF4y2Ba,gydF4y2Ba35gydF4y2Ba,gydF4y2Ba36gydF4y2Ba36 CRF变异和114有条件现金援助的变异并不在全基因组关联意义(gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 5×10gydF4y2Ba−8gydF4y2Ba与输入数据);MTAG方法利用了高输入特征和遗传相关性表明这些阈下的信号可能是真正的(eTables 3和4gydF4y2Ba补充gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
Cross-Ancestry高级变异的影响gydF4y2Ba
评估CRF的种族影响和有条件现金援助,我们比较欧洲和亚洲参与者之间的尺度效应。我们meta-analyzed UKB东亚和南亚的CRF汇总统计组(n = 5931)。遗传相关性CRF摘要统计信息从UKB亚洲组和有条件现金援助从IGGC汇总统计组(n = 8107)为0.40 (SE, 0.43)。然后执行MTAG分析输入数据集的结果的复制欧洲军团。虽然在亚洲军团能力很低,我们还观察到良好的一致性效果在血统(皮尔森gydF4y2BaRgydF4y2BaCRF, 0.70(95%可信区间,0.53 - -0.82);皮尔森gydF4y2BaRgydF4y2Ba有条件现金援助,0.76(95%可信区间,0.58 - -0.87))(gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba)。Cross-ancestry效应也出现在遗传相关分析(eTable 7中gydF4y2Ba补充gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
CRF,有条件现金转移支付在圆锥形角膜变体gydF4y2Ba
然后抬头欧洲MTAG结果CRF的变体,有条件现金转移支付在最近出版的圆锥形角膜GWAS。gydF4y2Ba28gydF4y2Ba遗传相关(基于MTAG输出)圆锥形角膜与CRF−0.52 (SE, 0.04)和圆锥形角膜和有条件现金援助−0.36之间(SE, 0.06),基于连锁不平衡的回归方法。我们观察到负相关,比较独立的CRF的效果和有条件现金援助变异和圆锥形角膜GWAS (gydF4y2Ba图3gydF4y2Ba)。最高的CRF,有条件现金援助位点354 CRF变异和221有条件现金援助变体在圆锥形角膜GWAS可用。包括基因附近或在29 CRF变异gydF4y2BaFNDC3BgydF4y2Ba(人类gydF4y2Ba611909年gydF4y2Ba),gydF4y2BaTHBS4gydF4y2Ba(人类gydF4y2Ba600715年gydF4y2Ba),gydF4y2BaCRYBA2gydF4y2Ba(人类gydF4y2Ba600836年gydF4y2Ba),gydF4y2Ba发票gydF4y2Ba(人类gydF4y2Ba243305年gydF4y2Ba),gydF4y2BaMAMDC2gydF4y2Ba(人类gydF4y2Ba612879年gydF4y2Ba),gydF4y2BaSEPT9gydF4y2Ba(人类gydF4y2Ba604061年gydF4y2Ba),达到study-wide意义圆锥形角膜后Bonferroni调整但不全基因组意义(即变异gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 5×10gydF4y2Ba−8gydF4y2Ba来gydF4y2BaPgydF4y2Ba< .05/354 = 1.41×10gydF4y2Ba−4gydF4y2Ba全基因组重要位点已经报道在前面的圆锥形角膜GWAS) (eTable 5的gydF4y2Ba补充gydF4y2Ba)。这些变异可能代表小说圆锥形角膜变体。使用相同的方法,我们发现24小说圆锥形角膜变异从有条件现金援助变体(gydF4y2BaPgydF4y2Ba< 5×10gydF4y2Ba−8gydF4y2Ba来gydF4y2BaPgydF4y2Ba< .05/221 = 2.26×10gydF4y2Ba−4gydF4y2Ba)或在附近的基因等gydF4y2BaFNDC3BgydF4y2Ba,gydF4y2BaCCDC80gydF4y2Ba(人类gydF4y2Ba608298年gydF4y2Ba),gydF4y2Ba滑雪gydF4y2Ba(人类gydF4y2Ba164780年gydF4y2Ba),gydF4y2BaCD34gydF4y2Ba(人类gydF4y2Ba142230年gydF4y2Ba),gydF4y2BaZBTB38gydF4y2Ba(人类gydF4y2Ba612218年gydF4y2Ba),gydF4y2BaSMC5gydF4y2Ba(人类gydF4y2Ba609386年gydF4y2Ba),gydF4y2Barp11 - 493 l12.3gydF4y2Ba(人类gydF4y2Ba600138年gydF4y2Ba)(eTable 6gydF4y2Ba补充gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
我们检查了CRF, CCT-associated位点是否附近(< 1 Mb)罕见的孟德尔疾病的基因。CRF和有条件现金援助的位点,我们发现CRF 213和134有条件现金援助位点附近的基因与罕见的角膜或结缔组织疾病相关。我们还发现了几个CRF和有条件现金援助位点存在内1 Mb的孟德尔基因与罕见的角膜或结缔组织疾病相关。这些措施包括gydF4y2BaFECD7gydF4y2Ba(人类gydF4y2Ba613271年gydF4y2Ba),gydF4y2BaTCF4gydF4y2Ba(人类gydF4y2Ba602272年gydF4y2Ba),gydF4y2BaSLC4A11gydF4y2Ba(人类gydF4y2Ba610206年gydF4y2Ba),gydF4y2BaUBIAD1gydF4y2Ba(人类gydF4y2Ba611632年gydF4y2Ba),与角膜营养不良;gydF4y2BaMPV17gydF4y2Ba(人类gydF4y2Ba137960年gydF4y2Ba),与疾病腓骨肌萎缩;gydF4y2BaZNF513gydF4y2Ba(人类gydF4y2Ba613598年gydF4y2Ba),gydF4y2BaPCAREgydF4y2Ba(人类gydF4y2Ba613425年gydF4y2Ba),参与色素性视网膜炎;gydF4y2BaCRYBA2gydF4y2Ba白内障基因;gydF4y2BaPLOD1gydF4y2Ba(人类gydF4y2Ba153454年gydF4y2Ba)(779对碱基(kb)下游gydF4y2Bars59862925gydF4y2Ba,394 kb的下游gydF4y2Bars79174949gydF4y2Ba),参与恰当牵拉;gydF4y2BaEFEMP1gydF4y2Ba(人类gydF4y2Ba601548年gydF4y2Ba)(54 kb下游gydF4y2Bars143247366gydF4y2Ba),参与Doyne蜂窝视网膜变性;gydF4y2BaDMP1gydF4y2Ba(人类gydF4y2Ba600980年gydF4y2Ba),hypophosphatemic佝偻病基因;和gydF4y2BaANTXR1gydF4y2Ba(人类gydF4y2Ba606410年gydF4y2BaGAPO(相关),gydF4y2BaggydF4y2Ba经济增长迟缓,gydF4y2Ba一个gydF4y2Balopecia,gydF4y2BapgydF4y2Baseudoanodontia,进步gydF4y2BaogydF4y2Ba所萎缩)综合症。一些连接与以前的结果一致(gydF4y2BaCOL5A1gydF4y2Ba(人类gydF4y2Ba120215年gydF4y2Ba),gydF4y2BaZNF469gydF4y2Ba(人类gydF4y2Ba612078年gydF4y2Ba),gydF4y2BaCOL8A2gydF4y2Ba(人类gydF4y2Ba120252年gydF4y2Ba),gydF4y2BaAGBL1gydF4y2Ba(人类gydF4y2Ba615496年gydF4y2Ba),gydF4y2BaSMAD3gydF4y2Ba(人类gydF4y2Ba603109年gydF4y2Ba),gydF4y2Ba宽带运gydF4y2Ba(人类gydF4y2Ba125255年gydF4y2Ba),gydF4y2BaKERAgydF4y2Ba(人类gydF4y2Ba603288年gydF4y2Ba),而gydF4y2BaTGFB2gydF4y2Ba(人类gydF4y2Ba190220年gydF4y2Ba])。gydF4y2Ba26gydF4y2Ba
我们建造了一个PRS使用铅CRF位点的β值作为权重。然后重复这个领导有条件现金援助位点。我们测试的预测能力PRS圆锥形角膜102例和142年 493控制UKB欧洲样品(gydF4y2Ba国际疾病分类和相关的健康问题,十修订gydF4y2Ba、诊断代码H18.6)。CRF, CCT-associated变异与圆锥形角膜风险通常表现出强烈的负相关,但也有一些明显的异常值,包括著名的协会gydF4y2BaZNF469gydF4y2BaCCT-increasing等位基因会增加圆锥形角膜的风险。gydF4y2Ba37gydF4y2Ba我们因此检查CRF的情节和有条件现金援助变异尺度效应对圆锥形角膜变异尺度效应和删除7 CRF有强烈的不和谐的方向影响和7有条件现金援助变种(95%可信区间范围外预期象限)(eFigure 4的gydF4y2Ba补充gydF4y2BaCRF),导致362年和226年有条件现金援助变种被包含在PRS。CRF的PRS变体的AUC是0.720和有条件现金援助的PRS变体的AUC是0.715。评估CRF和有条件现金援助变异是否有助于提高圆锥形角膜的预测,我们测试的预测能力36 Hardcastle导致变异的研究等gydF4y2Ba28gydF4y2Ba在UKB圆锥形角膜病例对照。PRS的AUC 36圆锥形角膜变异是0.705,但是AUC显著提高(gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 9.4×10gydF4y2Ba−4gydF4y2BaCRF-based PRS)当添加到模型(AUC = 0.756的PRS CRF变体加上PRS 36圆锥形角膜变异)。我们还观察到显著(gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 5.9×10gydF4y2Ba−4gydF4y2Ba)AUC改进PRS PRS (AUC = 0.755)的有条件现金援助变体加上PRS 36圆锥形角膜变异(gydF4y2Ba图4gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
在这项研究中,我们从UKB集成CRF措施和里昂证券军团的有条件现金援助IGGC队列使用多项品质的方法。我们发现369基因区域与CRF变化和233基因组区域与有条件现金转移支付变化,包括36个新的CRF位点和114有条件现金援助位点。我们还发现了一个共有29 CRF 24变异可能有条件现金援助圆锥形角膜变体。gydF4y2Ba
CRF之间的遗传相关和有条件现金援助适度高(0.69 [SE, 0.049])。我们因此发现许多基因与基因多效性特征。例如,gydF4y2BaST7LgydF4y2Ba据报道与有条件现金转移支付吗gydF4y2Ba26gydF4y2Ba青光眼,gydF4y2Ba26gydF4y2Ba,gydF4y2Ba38gydF4y2Ba和本研究的结果证实其与CRF的协会。gydF4y2BaST7LgydF4y2Ba是集中在tail-to-tail的方式吗gydF4y2BaWNT2BgydF4y2Ba基因在基因组区域被删除和重新安排在许多类型的癌症。gydF4y2Ba39gydF4y2BagydF4y2BaHERC2gydF4y2Ba也与CRF和有条件现金援助位点在我们的研究中。gydF4y2BaHERC2gydF4y2Ba众所周知,影响几眼功能。gydF4y2Ba40gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba42gydF4y2Ba沙等gydF4y2Ba43gydF4y2Ba建议gydF4y2BaHERC2gydF4y2Ba与屈光散光和近视;近视是一个圆锥形角膜的危险因素。gydF4y2Ba44gydF4y2Ba此外,gydF4y2Bars1129038gydF4y2Ba45gydF4y2Ba在gydF4y2BaHERC2gydF4y2Ba影响蓝眼睛和CRF有条件现金转移支付在我们的研究中。gydF4y2BaCHRNB1gydF4y2Ba编码乙酰胆碱受体β亚基gydF4y2Ba46gydF4y2Ba并已与慢道综合症有关gydF4y2Ba46gydF4y2Ba和帕金森病。gydF4y2Ba47gydF4y2Ba,gydF4y2Ba48gydF4y2Ba我们还发现多个基因附近的小说CRF和有条件现金援助变异与罕见的角膜或结缔组织疾病有关。我们的发现证实了之前报道的有条件现金转移支付与胶原蛋白和细胞外基质相关基因。gydF4y2Ba26gydF4y2Ba我们确定了CRF-associated等孟德尔疾病的基因变异gydF4y2Ba宽带运gydF4y2Ba(人类gydF4y2Ba125255年gydF4y2Ba),gydF4y2BaKERAgydF4y2Ba(人类gydF4y2Ba603288年gydF4y2Ba)。我们发现总共有54基因附近1或多个CRF变异和55个基因附近1或多个有条件现金援助变异与罕见的眼睛和结缔组织疾病,它可以被视为候选基因定量角膜参数研究。附近的变异gydF4y2BaCD34gydF4y2Ba(gydF4y2Bars2745950gydF4y2Ba和相关的变体)也与CRF和有条件现金援助和圆锥形角膜。gydF4y2Ba28gydF4y2BagydF4y2BaCD34gydF4y2Ba编码CD34蛋白,一个重要的粘附分子;这个基因表达在人类角膜,可见,可能扮演一个角色在锚定的,可见microniche胶原蛋白片晶之间。gydF4y2Ba49gydF4y2Ba
先前的研究gydF4y2Ba35gydF4y2Ba,gydF4y2Ba50gydF4y2Ba,gydF4y2Ba51gydF4y2Ba展示了CRF之间的显著相关性,有条件现金转移支付和圆锥形角膜。我们的研究结果表明CRF和有条件现金援助可以利用可靠的圆锥形角膜内表型,与先前的研究一致。gydF4y2Ba21gydF4y2Ba,gydF4y2Ba35gydF4y2Ba
小说的圆锥形角膜位点,大多数CRF-associated基因与CCT-associated重叠基因,但5位点(gydF4y2BaTHBS4gydF4y2Ba,gydF4y2BaMXRA7gydF4y2Ba,gydF4y2BaSEC24DgydF4y2Ba,gydF4y2BaPTRH2gydF4y2Ba,gydF4y2BaGLIS3)gydF4y2Ba只有与CRF (eTables 5和6的gydF4y2Ba补充gydF4y2Ba)。四个(gydF4y2BaTHBS4gydF4y2Ba,gydF4y2BaPTRH2gydF4y2Ba,gydF4y2BaSEC24DgydF4y2Ba,gydF4y2BaGLIS3gydF4y2Ba)参与细胞外基质通路gydF4y2Ba52gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba55gydF4y2Ba之前与有条件现金转移支付监管和圆锥形角膜敏感性。gydF4y2Ba26gydF4y2Ba,gydF4y2Ba28gydF4y2Ba,gydF4y2Ba35gydF4y2Ba,gydF4y2Ba37gydF4y2Ba的功能gydF4y2BaMXRA7gydF4y2Ba仍是未知数,但gydF4y2BaMXRA6gydF4y2Ba在这个家庭与myofibroblast分化和细胞外基质的形成gydF4y2Ba56gydF4y2Ba(eResultsgydF4y2Ba补充gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
多基因风险分数已经成功地应用于估计风险和应对一些眼部疾病的治疗;例如,PRS青光眼是用于疾病的危险分层,gydF4y2Ba38gydF4y2Ba和一个年龄相关性黄斑厚度研究结合PRS和1年的结果估算响应aflibercept治疗。gydF4y2Ba57gydF4y2Ba圆锥形角膜PRS可以帮助识别高危人群可能受益于角膜成像,使早期诊断和治疗(如角膜胶原交联)。gydF4y2Ba58gydF4y2Ba我们评估的预测能力MTAG-derived PRS模型基于我们的CRF和有条件现金转移支付主要变体和36发表圆锥形角膜变体。gydF4y2Ba28gydF4y2Ba有条件现金援助,CRF-based PRS,我们删除一些极端的异常变异等知名gydF4y2BaZNF469gydF4y2Ba变体gydF4y2Ba37gydF4y2BagydF4y2Bars9938149gydF4y2Ba,有条件现金援助,还减少了圆锥形角膜和冲突的风险降低的CRF之间负相关,有条件现金转移支付和圆锥形角膜gydF4y2Ba1gydF4y2Ba,gydF4y2Ba37gydF4y2Ba(eResults和eFigure 5gydF4y2Ba补充gydF4y2Ba)。为了避免gydF4y2Bars9938149gydF4y2Ba例如CRF和有条件现金援助变异同样不整合对角膜的影响从影响PRS,我们从CRF和有条件现金援助数据删除7变种。添加CRF PRS的圆锥形角膜PRS增强圆锥形角膜的预测,而用更少的变异有条件现金援助PRS取得了类似的预测精度。改进的PRS圆锥形角膜的性能可能临床筛查和治疗中获益。gydF4y2Ba
第一个担忧我们的结果是不完整的复制在亚洲人群中,可能归因于低功率。对GWAS获得权力,我们meta-analyzed UKB的南亚和东亚集团。以前的工作表明CRF分布在印度和中国的人民都相似,gydF4y2Ba59gydF4y2Ba但我们所观察到的差异意味着CRF UKB东亚和南亚团体之间的测量。我们注意到一些CRF的效应大小的一致性/有条件现金援助欧洲和亚洲之间的变异种群;然而,由于样本量有限,这些变异大的β值的标准误差在亚洲复制队列。在未来,更多的研究是必要的精确描述跨种族的影响大小为协会的其他变异程度较低。其次,因为我们没有访问的圆锥形角膜GWAS UKB删除正式测试样品估计,有一个重叠UKB数据集我们用来测试PRS,以前发表的圆锥形角膜荟萃分析用于确定7不和谐的变异;这可能偏差的识别7变种,虽然考虑到UKB数据集包含只有2%的完整出版圆锥形角膜GWAS样本集,预计偏差最小。gydF4y2Ba
在这,我们确定变异和基因与CRF和有条件现金援助,加强我们对支撑CRF的生物过程的理解,有条件现金援助,圆锥形角膜。我们的发现表明之间的关联PRS模型基于有条件现金援助和CRF和提高识别的准确性圆锥形角膜。这些发现强调了多项品质GWAS的力量在识别新疾病相关变异使用量化特征。gydF4y2Ba
发表:gydF4y2Ba2022年3月2日。gydF4y2Ba
网上发表:gydF4y2Ba2022年4月21日。doi:gydF4y2Ba10.1001 / jamaophthalmol.2022.0891gydF4y2Ba
通讯作者:gydF4y2BaWeixiong他,MSc, QIMR伯格霍夫别墅医学研究所,300 suyinn chong Rd, suyinn chong,布里斯班,澳大利亚昆士兰州4006,(gydF4y2Baweixiong.he@qimrberghofer.edu.augydF4y2Ba)。gydF4y2Ba
作者的贡献:gydF4y2Ba先生他有完全访问所有数据的研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。gydF4y2Ba
概念和设计:gydF4y2Ba他,麦基,Gharahkhani,麦格雷戈。gydF4y2Ba
数据的采集、分析或解释:gydF4y2Ba他,汉族,Ong Gharahkhani,麦格雷戈。gydF4y2Ba
起草的手稿:gydF4y2Ba他,麦格雷戈。gydF4y2Ba
关键的修订手稿的重要知识内容:gydF4y2Ba汉族,Ong麦基,Gharahkhani,麦格雷戈。gydF4y2Ba
统计分析:gydF4y2Ba他,汉族,Ong麦格雷戈。gydF4y2Ba
获得资助:gydF4y2Ba麦基,麦格雷戈。gydF4y2Ba
行政、技术或材料支持:gydF4y2BaOng麦基,麦格雷戈。gydF4y2Ba
监督:gydF4y2BaGharahkhani,麦格雷戈。gydF4y2Ba
利益冲突的披露:gydF4y2BaGharahkhani博士报道接受赠款从澳大利亚国家卫生和医学研究委员会(NHMRC)。翰威特博士报道从NHMRC接受赠款。麦基博士报道从NHMRC接受赠款。NHMRC麦格雷戈博士报道接受赠款。没有其他信息披露报告。gydF4y2Ba
资金/支持:gydF4y2Ba本研究进行了使用数据从英国生物库在应用程序数量25331。加拿大老龄化纵向研究(CLSA)支持格兰特LSA 94473年从加拿大政府通过加拿大卫生研究院和加拿大创新基金会的研究。gydF4y2Ba
资助者的角色/赞助商:gydF4y2Ba赞助商没有参与这项研究的设计和实施;的收集、管理、分析和解释数据;准备、审查或批准的手稿;并决定提交出版的手稿。gydF4y2Ba
国际青光眼遗传学协会的成员:gydF4y2Ba锡昂博士凯瑟琳·p·体细胞杂种,博士,博士,杰米·e·克雷格Ching-Yu Cheng DPhil,安吉拉·j·克里族二元同步通信,Puya Gharahkhani博士,克里斯托弗·j·哈蒙德博士亚历克斯·w·休伊特博士,雷内·霍恩,医学博士,皮若博士阿德里亚娜·伊格莱西亚斯冈萨雷斯,博士Jost乔纳斯,博士,博士,安东尼•主席Chiea-Cheun豪尔,博士,卡罗琳漫画的卡博士,弗兰西斯卡Pasutto,博士,斯图尔特•麦格雷戈博士大卫·a·麦基博士保罗·米切尔博士Aniket Mishra,博士,卡尔文·庞,博士,路易斯·r·帕斯夸里,医学博士,弗兰西斯卡Pasutto,博士Springelkamp h博士Gudmar Thorleifsson,博士Unnur Thorsteinsdottir,博士,科妮莉亚·m·范名女警博士Ananth Viswanathan,博士,薇罗尼卡Vitart,博士,詹尼l . Wiggs博士,医学博士罗伯特•Wojciechowski Tien Wong博士,特里l .年轻博士和泽勒挚友,博士学位。gydF4y2Ba
免责声明:gydF4y2Ba这个手稿的观点是作者自己的和不能反映的意见里昂证券或任何附属机构。gydF4y2Ba
附加信息:万博manbetx平台首页gydF4y2Ba里昂证券和biospecimens收集的数据被用来进行这项研究(基线综合数据集4.0版本,后续1综合数据集版本1.0),在申请号190225。里昂证券是由Parminder Raina博士,克里斯蒂娜·沃尔夫森博士和苏珊·柯克兰,博士学位。gydF4y2Ba