要点
问题免疫原性之初产品如何与疗效有关,安全,和药代动力学(PK)新生血管性年龄相关性黄斑变性患者的资料(nAMD) ?
发现这事后分析的随机等效试验并未显示统计或临床相关差异最佳矫正视力或中央子域厚度参与者之间有或没有反麻醉品的抗体。观察到与PK和安全没有出现临床相关。
意义结果表明,初的反麻醉品的抗体的发病率很低的产品,及其免疫原性似乎并没有与他们的功效,临床相关协会安全,或者PK概要文件。
重要性SB11和参考之初(当时)单克隆抗体anti-vascular内皮生长因子(VEGF)——批准用于治疗视网膜新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)和其他疾病。协会之初nAMD患者的免疫原性和治疗结果尚不明朗,但有关方面担心抗生物产品的免疫原性。
客观的检查免疫原性之初产品协会(SB11和当时)与功效、安全性和药效。
设计,设定和参与者这是一个事后分析,随机,双盲,与这些相应平行的组织阶段3等效研究参与者从75年中心从3月14日进行的9个国家中,2018年,2019年12月9日。包括参与者年龄超过50岁nAMD和活跃subfoveal脉络膜新生血管病变。
干预措施Intravitreal注入SB11或当时,通过48周0.5毫克,每4周。
主要结果和措施血清反麻醉品的抗体(ADAs)分析了在研究期间直到星期52测量免疫原性。分析进行免疫原性(整体ADA积极性),最佳矫正视力(BCVA)和中央子域厚度(CST)。与眼内炎症相关的不良事件(iou)和血清之初的水平整体ADA-positive和ADA-negative参与者之间进行比较。
结果共有705名参与者(平均年龄(SD), 74.1(8.5)年;403名女性个人[57.2%])都包括在这项研究。的总体发病率ADA-positivity 32 657(4.9%)在52周。最小二乘均值(SE)之间的差异总体ADA-positive和ADA-negative参与者达到52周BCVA和春秋国旅,分别是1.6(2.2)信(95%可信区间,2.7−5.8;P= .46)和3(13)μm(95%可信区间,−23日至29日;P= ()。IOI-related事件发生在1 32整体ADA-positive参与者(3.1%)和4 620年整体ADA-negative参与者(0.6%)。意味着随着时间的推移(SD)血清浓度之初略低整体ADA-positive参与者相比ADA-negative参与者,最大值为1389.3 (875.4)pg / mL第16周vs 1665.4 (1124.0) pg / mL在36周,分别。
结论和意义这一个等价的事后分析。试验结果表明,免疫原性并不是与疗效和安全性与nAMD SB11和当时的参与者。ADA总发生率低,之间没有明显的联系,确定整体ADA积极性和药物动力学。这些发现支持biosimilarity SB11,当时,没有发现安全问题SB11 vs当时与免疫原性有关。
试验注册ClinicalTrials.gov标识符:NCT03150589
生物制剂治疗(生物制品)针对血管内皮生长因子(VEGF-A)目前的主要药物治疗选择新生血管性年龄相关性黄斑变性患者(nAMD)。1尽管生物制剂治疗成功,可以引起免疫反应(即免疫原性)反对自己,从而导致反麻醉品的抗体(ADAs)的生产。2,3一些ADAs特异性antigen-binding网站有中和作用。4这种中和ADAs (NAb)可能改变药代动力学(PK)属性和影响药物疗效。5此外,ADAs可能会增加过敏或其他不良事件的可能性,从而可能影响生物的安全性。6
Ranibizumab-nuna (Byooviz) (SB11;三星Bioepis)是一种生物仿制之初(Lucentis)(当时他;基因泰克公司的商标)。7仿生物药品是高度相似的和没有临床相关的生物制剂质量的差异,PK、功效、安全资料与参考产品相比基于综合可比性锻炼。8- - - - - -14等效与nAMD SB11功效的研究参与者在进行比较每一次访问太阳系时,通过52周的治疗。15SB11批准了欧盟委员会8月18日,2021年,由美国食品和药物管理局(FDA) 9月17日,2021年nAMD和其他视网膜疾病的治疗。16,17
基于当时历史数据,ADA中大约1%到9%的参与者在6到24个月的治疗期与基线值(既存的ADA)的约0%至5%。18参与者的观察,一些最高的ADA水平发达vitritis或虹膜炎导致的担忧之间潜在联系当时的免疫原性和眼内炎症(iou)的倾向。18,19如果这样一个协会确实存在,目前尚不清楚ADA的后果是眼睛炎症变化,反之亦然。
迄今为止,初产品的潜在免疫原性协会(SB11和当时)与治疗结果是未知的。因此,潜在的安全隐患有关免疫原性抗生物仿制产品用于常用似乎值得进一步调查。因此,初免疫原性之间的关系和PK,功效和安全参数在事后分析调查的3期临床试验参与者nAMD SB11对待或当时52周。15
这事后分析的随机、双盲、与这些相应平行的组织,多中心,第三阶段等效试验检测了免疫原性和PK之间的联系,功效,安全配置文件2之初的产品。20.审判程序的描述,合格标准,终点之前已发表(补充1和补充2)。15,21参与者从以下比赛完成了52周追问:亚洲人,白人,和其他,和参与者从以下民族完成了52周追问:西班牙裔或拉丁裔,印度(印度次大陆),日本民族和其他。其他种族包括个体认同种族不是前面列出的每个地方规定不能报道,还是未知的。种族和民族数据收集作为监管指导要求。参与者签署书面知情同意后,被当地的机构审查委员会批准,他们被随机分配1:1接收intravitreal注射SB11, 0.5毫克,或者当时,0.5毫克,每4周直到48周。研究参与者没有收到任何补偿或奖励参与。主要结果是最佳矫正视力(BCVA)的变化从基线到第八周为FDA和改变分区中部厚度(CST)从基线到星期4欧洲药品局。二次结果包括不良事件(AEs)、血清浓度之初,在不同的时间点和免疫原性。本研究遵循统一的标准报告试验(配偶)报告指南。
免疫原性分析进行安全设置(SAF),其中包括所有随机分配参与者接受至少1初注入在研究期间。收集血液样本的评估免疫原性在本周之初注入之前0(1天),4、8、16、24、36,在任何一天第1周和52。ADA和NAb测量使用验证电化学发光免疫测定的测定灵敏度水平高于所需的免疫原性试验发展最近FDA指南(eMethods补充3)。22,23整体ADA结果分为整体ADA负,先前存在的艾达,或整体ADA阳性。参与者被确定为整体ADA -如果他们ADA-negative结果在基线(周0,初始剂量),以及之后的基线。参与者积极基线ADA结果没有效价增加在研究期间被认为是既存的艾达。被调查者认为整体ADA积极在下列情况下:(1)- ADA的结果在基线和至少1积极postbaseline ADA结果或(2)积极ADA结果在基线和至少1 postbaseline ADA结果与效价高于基线(即提高ADA级别)。整体ADA状态被定义为ADA-positive积累的统计结果。小伙子在ADA-positive参与者进行了分析。整体NAb正被定义为至少1积极NAb随时测量在研究(包括基线)。
协会的分析进行了免疫原性与有效性,安全性,和PK参数与先前存在的ADA(不含参与者)。在预先计划的分析中,参与者从基于整体治疗武器都汇集ADA和NAb地位提高统计能力检测潜在免疫原性之间的关联和其他初产品的测量结果。
分析疗效参数进行全分析集。全分析集包括所有随机分配参与者接受至少1初注入。功效分析参数包括BCVA和春秋国旅在每个访问。分析是基于整体ADA和NAb结果达到52周,分别。
与安全评估整体ADA-positivity的协会,使用SAF IOI-related AEs进行调查。个人IOI-related例简要总结。AEs被研究者报道,编码首选项在医学词典监管活动,版本20.1(国际协调理事会)。IOI的首选项被选中的高级组项下眼部感染,过敏和炎症(eTable 1补充3)。
分析参与者的PK分析,至少有1血清之初测量。血液样本的评估PK参数初之前收集注射(初始剂量),以及初注射后的24到72小时内(postdose)周0(1天),星期4,8,16日,24日,36,访问期间的任何一天第1周和52(学习访问结束)。分析了均值和最大浓度血清之初根据整体ADA状态达到52周。
初产品的免疫原性和有效性之间的联系是由协方差分析,调整整体ADA-positive基线差异和ADA-negative参与者导致最小二乘(LS)意味着95%可信区间。BCVA结果,协方差分析模型包括基线BCVA作为协变量和地区(国家)和整体ADA作为固定因素。同样的方法被用于春秋国旅使用基线春秋国旅作为协变量。所有P价值观是双向的,但没有阈值选择统计学意义这些事后分析的探索性质。SAS软件,版本9.4 (SAS研究所)是用于事后分析。
1095筛选病人,705名研究参与者(平均年龄(SD), 74.1(8.5)年;403名女性个人(57.2%);302名男性个人[42.8%])被随机分配接受SB11 (n = 351[49.8%])或当时(n = 354[50.2%])在全球9个国家75个中心从3月14日,2018年,2019年12月9日。共有634名参与者(89.9%;SB11组中,307 (48.4%);当时,327年[51.6%])完成了52周的随访中。15参与者从以下比赛完成了52周追问:94年亚洲(14.8%),536例白人(84.5%),和其他(0.6%)、4和参与者从以下民族完成了52周追问:8西班牙裔或拉丁裔(1.3%)、印度(印度次大陆)19(3.0%)、日本(0.2%)、1 32多民族(5.0%),和其他574名(90.5%)。
既存的ADA中11 691名参与者(1.6%;SB11集团7 343 (2.0%);当时他组:4 348 [1.1%])。其中1 11参与者(9.1%)有NAb (SB11集团1 7 (14.3%);当时,0 4 [0%])。整体ADA-positive参与者达到52周的发生率相似,有14 330名参与者(4.2%)和327名参与者(5.5%)的18 SB11和当时组,分别集中治疗组(32 657 [4.9%])(图1;eTable 2补充3;ADA-positive率在每个访问eTable 3所示补充3)。NAb的总体发生率ADA-positive(整体或既存的ADA)参与者接受SB11和当时52周4的19 18(22%)和3(16%),分别为37(7(19%)联合治疗组)(图1;eTable 2补充3)。
基线人口统计学和疾病特征并没有透露任何显著的差异总体ADA-positive和ADA-negative参与者达到52周(合用治疗武器中列出表1)。意味着(SD)基线BCVA信分数整体ADA-positive和ADA-negative参与者之间没有差别:整体ADA积极,60.9 (9.2);近似Snellen相当于20/63 vs整体ADA - 58.2 (10.8);近似Snellen相当于20/63;差异,2.7的信件;95%可信区间,1.1−6.5字母;P= 16。然而,基线中科小总体ADA-positive组意味着(SD) 364(108)μm vs 412(119)μm整体ADA-negative集团(差异=−48μm;95%可信区间,90−−5μm;P= 03)。
BCVA信分数变动分析从基线到第八周整体ADA-positive参与者之间没有任何区别(n = 15)和整体ADA-negative参与者(n = 627)到8周:LS平均(SE)变化3.6 6.8(0.4)(2.1)字母和字母,和LS (SE)的区别是−3.2(2.1)信(95% CI, 7.3−1.0;P= 13)。同样,春秋国旅的变化从基线到星期4整体ADA-positive参与者之间没有差别(n = 13周4)和整体ADA-negative参与者在星期4)(n = 633: LS意味着(SE)变化94(21)μm−−105(4)μm,分别和LS (SE)的区别是11(21)μm(95%可信区间,−30 53μm;P= 58)。
从基线到52周,BCVA和春秋国旅的变化并不与整体ADA状态(表2;图2A和C)。BCVA信分数,LS意味着整体ADA-positive参与者(SE)的变化对整体ADA-negative参与者11.7 vs 10.1(0.6)(2.2)字母字母,和LS (SE)的区别是1.6(2.2)信(95% CI, 2.7−5.8;P在52周= .46)。LS的意思是春秋国旅(SE)变化对整体ADA-positive参与者与整体ADA-negative参与者vs−−130(13)μm 133(4)μm和LS (SE)的差异是3(13)μm(95%可信区间,−23日至29日;P在52周= ()。
NAb的协会也在分析(图2B和D)。结果提出了探索性的汇总统计,作为基线因素的调整就不会有意义由于小数量的参与者与NAb (n = 7)。意味着从基线到52周(SD)变化总体NAb-positive NAb-negative参与者,分别为16.2和10.6(7.2)(6.1)字母字母BCVA信分数和108(107)μm−−82(81)μm春秋国旅。
32中参与者的SAF整体ADA-positive结果52周,毒品IOI AEs发生在1的参与者(参与者SB11组)(eTable 5补充3),导致发病率的IOI ADA-positive参与者1的32例(3.1%)。参与者总共有3 IOI AEs(虹膜睫状体炎和vitritis研究一天225天,vitritis研究309)。所有IOI事件解决与局部眼科糖皮质激素治疗后,虽然治疗继续按计划学习。第一积极ADA导致参与者被报道在260年学习一天,和ADA积极性持续到研究结束的。然而,之间没有免疫原性进行了评估研究天170年和259年这参与者计划的协议;因此,艾达发生的具体时间无法确定。参与者通过week-52访问完成了这项研究。没有BCVA变化由于炎症的参与者。
在整个ADA-negative集团4 620名参与者(0.6%)至少有1 IOI事件研究中眼睛(SB11组的参与者中)(eTable 5补充3)。大多数事件与研究药物相关报道不像参与者B和C临床证实感染性眼内炎。参与者D有严重(影响视觉和hospitalization-requiring)虹膜睫状体炎需要研究药物停药,研究者报告说,协议相关的过程事件的原因除了研究药物,和持久BCVA减少是由于白内障进展。参与者E开发葡萄膜炎白内障手术后4天,和参与者D和E都注意到眼前房积脓。参与者D,培养结果为阴性;参与者E,没有文化的结果。所有4参与者接受了抗生素治疗玻璃体切除术。没有参与者视网膜vasculitis-associated不良事件。
没有正式的统计分析是保证由于低总数ADA-positive参与者在PK分析组54 (5.6%)(3)。153整体ADA-positive参与者2 SB11处理。在这两个参与者,ADA检测的最后审判(52周)。在这个时间点,血清之初浓度低于量化的限制,类似于在其他访问初始剂量浓度。第三参与者接受当时和ADA积极在36周。初始剂量和postdose血清浓度之初在36周比较与先前的访问。总的来说,最大平均(SD)的观察值postdose浓度达到52周1389.3 (875.4)pg / mL在第16周和1665.4(1124.0)在36周pg / mL整体ADA-positive和ADA-negative参与者,分别。意思是血清之初浓度随时间降低总体ADA-positive参与者与ADA-negative参与者(图3和eTable 4补充3)。
结果随机的事后分析,控制,阶段3等效试验参与者nAMD SB11对待或当时,表明免疫原性并不是与之初产品的功效和安全性有关。两种产品整体ADA-positivity和NAb-positivity同样低利率,与大约5%的参与者发展中ADA, 5%和19%的上述发展NAb在治疗1年。基线特征总体ADA-positive和ADA-negative参与者之间平衡,虽然整体ADA-positive参与者中科略小。没有混杂因子确定,可以解释这一发现,可能会出现由于机会的区别。效果分析表明没有联系的整体ADA积极性和/或NAb积极性与临床(BCVA)的变化和解剖(CST)疗效终点。总的来说,NAb-positive参与者似乎也有类似的功效的结果而NAb-negative参与者既不NAb协会之初功效。
调查协会的免疫原性和安全性,IOI-related AEs检查。5的参与者(0.7%)经历过IOI在这个实验中,1(参与者)ADA是积极的。IOI解决与局部眼科糖皮质激素治疗后,没有停药的临床实验的产品。协会的IOI事件之初对注塑过程或危险的混杂因素,包括潜在的疾病,显然不能成立。这个结论是基于之初的安全性,根据AEs的多数是与intravitreal注入过程有关24和观察所有IOI事件参与者解决没有治疗停药。
以前当时临床研究,调查了当时,0.5毫克,在nAMD报道IOI-related AE率0.5%到15%的治疗后1年。25,26在AEs intravitreal注射后,亚临床前房炎症一直在报道多达2%的参与者受到当时,27和无菌葡萄膜炎/眼内炎0.05%到4.4%的参与者的情况,根据抗血管治疗的类型,与这里显示的数据是一致的。28,29日到目前为止,只有brolucizumab描述了诱导炎症视网膜血管炎(例如,3.3%的注射brolucizumab RTH258 vs Aflibercept疗效和安全性的研究1(鹰)的疗效和安全性RTH258 vs Aflibercept研究2(鹞)试验。28,30.,31日在这里的试验报告,没有IOI与视网膜血管炎。布希和他的同事们32报道在参与者接受brolucizumab ADA-positivity利率高于在那些接受当时(18.2% vs 2.6%)。然而,ADA水平高并不一定导致IOI。然而,IOI经常发生在ADA-positive ADA-negative brolucizumab-treated参与者(6% vs 2%)。33
总之,IOI病例观察到在这项研究中出现符合已知的安全性之初,相对较少的风险信息系统的描述中intravitreal injection-related反应。24值得注意的是,信息系统与SB11没有出现在演讲或非典型临床课程,并没有证据表明闭塞的视网膜血管炎。
虽然没有正式的统计分析是可能的,由于ADA-positive数字低的情况下,数据显示可能阴性血清ADA发生和初浓度之间的联系。然而,这一发现可能没有临床意义由于极低血清(即0.1%的玻璃液浓度)和大型血清之初浓度的变化。34很少数据协会的血清和玻璃之初浓度。血清半衰期是估计大约2个小时到5.8天,而在玻璃液大约7 - 9天。35因此,玻璃液药物浓度测量是需要确定整体ADA积极性导致低药物浓度现场的行动(即视网膜)。然而,玻璃液取样并不是可行的在这个研究中,可能暴露研究参与者不必要的程序。
免疫原性的主要因素可以在病人——杰出或疾病相关因素(如遗传、年龄、基础疾病)和产品相关因素(如先前存在的抗体、蛋白质结构、聚合或杂质)。36- - - - - -38值得注意的是,发展生物仿制药品需要广泛的科学分析和严格的生产过程按照良好生产规范的定义条件。39认识提高,SB11和当时似乎引起低免疫原性反应。据我们所知,这是第一个报告检查协会的免疫原性与有效性、安全性和PK之初产品的概要文件。这些数据可能与减轻外界对免疫原性的抗生物仿制产品,如SB11,在日常使用。29日
本研究的一个重要限制是小数量的参与者ADA开发和/或NAb在研究期间和有限数量的参与者与PK测量,降低了能源,避免假阴性结果。因此,进一步的研究与更大的患者群(例如,研究从临床实践设置从大数据集)对的。
结果随机的事后分析,控制,第三阶段等效试验并没有发现明显的免疫原性与协会2初产品的功效和安全性(SB11和当时)与nAMD参与者。一个潜在的免疫原性和PK概要文件之间的关联SB11和当时不可能被排除在外。SB11,当时他似乎有类似的免疫原性和安全性配置文件,支持先前公布的数据的安全性和有效性SB11 nAMD患者。15,21,29日这些发现表明,特定的免疫原性和整体安全担忧的抗生物仿制将用于治疗视网膜疾病29日没有出现的,尽管常规药物警戒监视仍然是必要的。
发表:2022年10月14日。
网上发表:2022年12月15日。doi:10.1001 / jamaophthalmol.2022.5403
开放:这是一个开放的分布式根据文章CC-BY-NC-ND许可证。©2022布瑞斯勒NM et al。JAMA眼科。
通讯作者:Se俊哇,医学博士,眼科,首尔国立大学医学院,首尔国立大学盆唐医院,173 - 82 Gumi-ro Bundang-gu, Seongnam-si,京畿道13620年,韩国(sejoon1@snu.ac.kr)。
作者的贡献:争取博士已经完全访问所有的数据研究和负责数据的完整性和数据分析的准确性。
概念和设计:布瑞斯勒,哦,罗威m . Kim Woo。
数据的采集、分析或解释:布瑞斯勒,t . Kim Russo m . Kim Woo。
起草的手稿:m . t . Kim金姆。
关键的修订手稿的重要知识内容:布瑞斯勒,哦,罗威m . Kim Woo。
统计分析:t·金。
行政、技术或材料支持:m·金。
监督:哦,吴。
利益冲突的披露:布瑞斯勒报道博士接受赠款从三星Bioepis从拜耳约翰霍普金斯大学和接受资助,生原体,勃林格殷格翰的发言,f . Hoffman-LaRoche,基因泰克,Regeneron和专利为自动检测系统和方法的年龄相关性黄斑变性等视网膜异常。Drs t·金哦,罗威和m . Kim报道被三星Bioepis员工。三星Bioepis吸引博士报道作为一个顾问,詹森,诺华,Curacle,新奇的贵族,Sometech, Rznomics;作为一个股票的所有者Retimark Panolos生物科学;接收从三星Bioepis赠款,新奇的贵族,Pharmabcine,诺华,Alteogen, Geneuintech, Curacle;从诺华和接收演讲费,拜耳,爱力根,Abbvie, Retimark,爱尔康在提交工作。没有其他信息披露报告。
资金/支持:这项工作是由三星Bioepis。
资助者的角色/赞助商:资金来源没有数据的收集。资金来源的员工参与研究设计和数据分析和回顾了手稿的合作者。
免责声明:布瑞斯勒是博士的编辑JAMA眼科但没有参与评审过程或接受的手稿。
额外的贡献:我们感谢Milica瑞尔医学博士,沃尔特·福斯特MSc,同声传译监管事务&科学沟通医学写作的支持。经济补偿是收到这些贡献,这是由三星Bioepis提供。
附加信息:万博manbetx平台首页这个试验是在EudraCT注册(2017-000422-36)。鉴定参与者数据可用出版物。获取、数据请求者必须进入一个与三星Bioepis数据访问协议。要求,符合特定标准的条件和例外,三星Bioepis将提供个人鉴定参与者数据。鉴定参与者数据将提供给研究人员的建议符合研究标准和其他条件,和不适用的例外。数据可能会提供一个数据访问协议签署。