疗效和安全性0.01%和0.02%阿托品治疗小儿近视进展超过3年:随机临床试验

要点

问题低剂量的阿托品在浓度0.01%和/或0.02%减缓近视的进展吗?

发现在这个随机临床试验包括573名参与者的安全设置和489年修改后的意向处理组参与者,低剂量阿托品治疗证明减少近视进展和轴向伸长与安慰剂治疗3年以上。

意义试验结果表明,疗效和安全性观察可能支持儿童近视进展的药物治疗方案。

重要性预计全球近视患病率接近50%,到2050年,在今后的生活中增加视力损害的风险。没有批准的药物疗法治疗儿童近视进展。

客观的的安全性和有效性评估NVK002 (Vyluma),一本小说,不含防腐剂,0.01%和0.02%低剂量阿托品配方治疗近视发展。

设计,设定和参与者与这些相应平行的组织,这是一个双盲,安慰剂对照的随机进行的三期临床试验从11月20日,2017年8月22日,2022年,安慰剂组和低剂量的阿托品,0.01%和0.02%(2:2:3比率)。参与者来自26个临床基地在北美和欧洲5个国家。注册参与者3 - 16岁−0.50屈光度(D)−6.00 D球形等效屈光不正(SER),没有比−1.50 D散光。

干预措施,一次安慰剂低剂量阿托品、0.01%或低剂量阿托品,0.02%,眼药水为36个月。

主要结果和措施主要结果是参与者眼中应对治疗的比例(< 0.50 D近视进展3年)。次要疗效结果包括意味着在SER改变基线和轴向长度在36个月修改意向处理人口(手套;参与者在基线6到10岁)。治疗安全测量参与者(3 - 16岁)被报道。

结果共有576名参与者被随机分配到治疗组。其中,573名参与者(99.5%;平均(SD)的年龄,8.9(2.0)年;315名女性[54.7%])接受试验治疗(3参与者随机没有收到试验药物),包括在安全设置。489名参与者(84.9%)6到10岁在随机化由米特集。在36个月,与安慰剂相比,低剂量的阿托品,比例0.01%,显著增加应答器(优势比[或],4.54;95%置信区间,1.15 - -17.97;P=),03放缓意味着SER进展(最小二乘均值(LSM)差异,0.24 D;95%可信区间,0.11 - 0.37 D;P<措施)和慢轴向伸长(LSM差异,−0.13毫米;95%可信区间,−−0.07毫米0.19毫米;P<措施)。在36个月,与安慰剂相比,低剂量的阿托品,0.02%,也显示受益比例但没有显著增加响应方(OR, 1.77;95%置信区间,0.50 - -6.26;P= .37点)或缓慢意味着SER进展(LSM差异,0.10 D;95%可信区间,0.22−0.02 D D;P= 10)但缓慢的意思是轴向伸长(LSM差异,−0.08毫米;95%可信区间,−−0.02毫米0.13毫米;P= .005)。没有严重的眼部不良事件和严重nonocular事件;没有人被认为是与阿托品。

结论和意义随机临床试验的结果显示疗效低剂量的阿托品,0.01%,在所有三个主要终点与安慰剂相比。的疗效和安全性观察表明,低剂量的阿托品可以提供儿童近视进展的治疗选择。

试验注册ClinicalTrials.gov标识符:NCT03350620

全球近视患病率约为30%至34%,2020年预计将增加到2050年的大约50%¹;9.38亿人计划开发近视屈光不正比−6度(D)到2050年主要后遗症的风险增加。²近视通常在6到12岁的礼物。³早发性近视增加高度近视的风险^{4- - - - - -6}和并发症包括青光眼、白内障、视网膜脱离、近视黄斑病变。^7,8视力矫正不足以改变近视进展。⁹多病灶的隐形眼镜和角膜矫正术是有效的轴向伸长和近视进展放缓,^{10- - - - - -15}但是,没有医药产品目前在美国或欧洲批准治疗近视进展。

阿托品阻断受体可能在整个眼脉络膜的限制和巩膜变薄和减缓眼睛伸长。^16,17低剂量的阿托品,在浓度高达0.05%,最近成为儿童的药物选择控制近视发展。^{18- - - - - -23}dose-ranging阿托品治疗近视2 (ATOM2)试验支持使用阿托品滴眼液,包括在亚洲儿童浓度低至0.01%。¹⁸低浓度的阿托品对近视进展(灯)的研究²³连同其他的随机临床研究低剂量阿托品^19,21,22阿托品的功效,0.01%,减缓近视发展视觉不良反应较少,与阿托品的含量更高。

目前,复合小剂量阿托品在美国使用了标签。这些准备工作不是药品级质量和含有防腐剂。^{24- - - - - -27}不含防腐剂配方可以避免潜在的相关毒性包括干眼病和慢性角膜发炎。²⁸NVK002 (Vyluma)是一个小说,不含防腐剂,药学班阿托品配方正在开发的治疗近视的进展。

在这里,我们报告的3年结果童年阿托品对近视进展(冠军)三期随机临床试验的有效性和安全性评估低剂量的阿托品在0.01%和0.02%的浓度与安慰剂治疗儿童近视进展的。

冠军3-arm,平行,随机,多中心,双盲,安慰剂对照,3期临床试验进行了27个临床基地在北美和欧洲5个国家。协议和统计分析计划(SAP)是由赞助商,是可用的补充1和补充2,分别。这次审判是中央和/或地方机构审查委员会批准为每个临床网站或伦理委员会。依法审判进行良好的临床实践指南和规定的《赫尔辛基宣言》。在随机化之前,书面知情同意是来自父母或法定监护人,并从参与者同意了。本研究遵循统一的标准报告试验(配偶)报告指南。

试验包括两阶段(eFigure 1补充3)。第一阶段是提供疗效和安全性相了。参与者被随机分配在2:2:3比接受安慰剂(车辆)、阿托品,0.01%,或阿托品,0.02%,分别给1时间每天睡觉在每只眼睛。随机化的分层是在随机化(< 9岁和≥9年)和屈光不正(球形等效屈光不正(SER)−0.50−3.00 D和SER−3.01−6.00 D)。

低剂量的阿托品试验中使用不含防腐剂的配方在浓度0.01%和0.02%按照良好生产规范生产。一次性安瓿在无菌包装,制定标准的局部眼科赋形剂,在室温下稳定(eMethods补充3)。安慰剂试验药物相同的配方,但没有阿托品。试验地点使用交互式响应技术(Suvoda),一个基于计算机的随机化和分发软件,参与者随机分配到治疗组和蒙面试验药物是相应的。随机选择列表,一块排列设计,是由试验设计与分析。赞助商(Vyluma)、现场人员和试验参与者被蒙面的身份待遇在整个审判。

关键入选标准包括一个3 - 17岁以下(包容)招生的时候,近视的SER−0.50−6.00 D在每只眼睛散光不超过−1.50 D在每只眼睛,和anisometropic SER小于1.50 D的主要目的是评价近视进展的参与者在随机6到10岁。登记的参与者从11到16年的年龄范围在66年停产的参与者。指定的协议,在招收50名参与者年龄超过11年,入学可以关闭,以避免overenrollment族群最不可能从中受益。参与者认同以下种族类别:美国印第安人或阿拉斯加原住民,亚洲人,黑人或非裔美国人,西班牙裔或拉丁裔,夏威夷当地人或其他太平洋岛民,白色和其他(包括种族没有显示在前面的列表以及失踪的种族和民族信息)。万博manbetx平台首页关键的排除标准包括历史可能混淆的任何眼部疾病或手术试验结果;这包括控制近视的治疗方法包括角膜矫正术之前,多病灶的隐形眼镜,或progressive-addition眼镜和慢性局部或系统性antimuscarinic /抗胆碱能药物的使用。包含和排除标准的完整列表中提供了试验协议补充1。

主要疗效终点是参与者的比例的眼睛显示小于0.50 D近视进展从基线(应答分析)月36阿托品,0.02%,与安慰剂。次要终点被定义为响应方分析阿托品,0.01%,从基线SER和轴向长度对剂量月36。

睫状肌麻痹剂SER和轴向长度测量6个月一次。对于每一个评价,3 - 5测量取平均值。每只眼睛的SER归一化到一个顶点的距离为0毫米(角膜平面)根据计算中指定SAP。安全评估包括距离最佳矫正视力,适应光的瞳孔大小,slitlamp眼底检查,每6个月眼压,记录不良事件(AEs)在每个访问。AEs使用医学字典编码的监管活动,版本25。在COVID-19-related网站关闭的情况下,虚拟访问通过电话进行,评估AEs和遵从性(补充1)。

修改的主要和次要疗效分析意向处理(手套)的数据集,其中包括所有的参与者在基线6到10岁。手套是预定义的设置为主要分析人口因为这个年龄段在文献中已被广泛研究。安全分析包括所有参与者管理至少1剂量的试验药物。ITT公司的数据集包括所有参与者年龄在3 - 16岁的被随机分配到治疗组。

双向的5%显著性水平,136名参与者阿托品,0.02%,组和安慰剂组的91名参与者估计提供95%功率检测治疗应答比例的0.25和0.07的区别。阿托品样本量为91,在安慰剂组0.01%,集团和91估计提供90%功率检测同样的待遇不同。占辍学,我们计划至少436参与者随机分配到6 - 10年期年龄组(人口)疗效和至少483名参与者。

主要和次要终点包括一组固定的序列的结束点进行测试。响应方分析使用基于二项分布mixed-effects模型使用一个分对数函数,以发展为因变量,和参与者,治疗,访问,眼睛,基线年龄(< 9或≥9年),和SER集团(−0.50−3.00 D或−3.01−6.00 D)作为独立的变量,包括treatment-by-visit交互。随机拦截的参与者和eye-within参与者包括使用组件和复合对称方差协方差结构。最小二乘均值(LSM)改变基线在SER或轴向长度也分析了使用mixed-effects (SAP模型补充2)。随机分析假设所有数据丢失,没有归责缺失的数据。P价值观是双向的,而不是多个分析调整。一个P被认为具有统计显著性值< . 05。在SAP提供进一步的细节补充2分析使用SAS软件,版本9.4 (SAS研究所)。

2017年11月20日,8月22日,2022年,576名参与者被随机分配到治疗组。其中,573名参与者(99.5%;平均(SD)的年龄,8.9(2.0)年;261名男性(45.5%);312名女性[54.5%])接受试验治疗(3参与者随机没有剂量试验药物),包括在安全设置。参与者认同以下种族和民族群体:7美国印第安人或阿拉斯加土著(1.2%),109年亚洲(19%),81名黑人或非裔美国人(14.1%),155西班牙裔或拉丁裔(27.1%)、4本地夏威夷或其他太平洋岛民(0.7%),308例白人(53.8%),64名(11.2%)。489名参与者(84.9%)6到10岁的随机化由米特集。576年随机分配参与者中,477(82.8%)完成了第一阶段的所有3年,而99(17.2%)停止试验;这一比例在27%的估计辍学率。报道审判的主要原因中断随访失败(42[7.3%])和撤回同意(31 [5.4%])(图1)。基线特征通常是3治疗组(之间的平衡表1;eTable 1补充3)。

响应者的眼睛是17.5%的比例在安慰剂组(44 252),200年(57)28.5%阿托品,0.01%,集团和22.1%阿托品(81 366),0.02%,集团(表2)。主要结果的区别和安慰剂对阿托品是重要的,0.01%(优势比[或],4.54;95%置信区间,1.15 - -17.97;P=阿托品03),但不显著,0.02% (OR, 1.77;95%置信区间,0.50 - -6.26;P在3年= .37点)。阿托品,0.01%与应答率显著高于安慰剂组在各个时间点上,而阿托品,0.02%,是重要的和安慰剂只在12月(OR, 4.78;95%置信区间,1.75 - -13.04;P= .002)(图2一个;eTable 2补充3)。事后分析比较阿托品,0.01%和0.02%,显示类似的功效(eTable 3补充3)。事后评价混淆治疗表明,排斥与混杂疗法相关的数据导致增加治疗效果(eTable 4补充3)指出随后讨论。

SER的变化从基线(LSM)月36−1.28 D(95%可信区间,1.37−−1.19 D)在安慰剂组,−1.04 D(95%可信区间,1.14−−0.94 D)阿托品,0.01%,集团和−1.18 D(95%可信区间,1.26−−1.10 D)阿托品,0.02%,集团(表2)。LSM区别阿托品,0.01% vs安慰剂是0.24 D (95% CI, 0.11 - -0.37 D;P<措施)。有一个较小的阿托品治疗效果,0.02%和安慰剂(LSM差异,0.10 D;95%可信区间,0.02−0.22 D;P= 10)。虽然主要终点是在36个月的定义,与安慰剂相比,阿托品,0.01%,也意味着减少SER进展月24 (LSM变化,0.22 D;95%置信区间,0.08 - -0.35 D;P= .002),阿托品,0.02%,减少意味着SER进展在12月(LSM变化,0.12 D;95%可信区间,0 - 0.24 D;P= . 05)(图2B;eTable 2补充3)。

关于轴向长度,LSM改变基线0.81月36毫米(95% CI, 0.76 - -0.85毫米)在安慰剂组,0.68毫米(95% CI, 0.63 - -0.72毫米)阿托品,0.01%,集团和0.73毫米(95% CI, 0.69 - -0.76毫米)阿托品,0.02%,集团(表2)。LSM差异对阿托品,0.01%,与对照−0.13毫米(95%可信区间,0.19−−0.07毫米;P<措施)和阿托品,0.02%和安慰剂−0.08毫米(0.13−−0.02毫米;P= .005)。两个剂量也减少轴向长度伸长与安慰剂相比在12月(0.01%阿托品,LSM差异,−0.07毫米;95%可信区间,0.13−−0.01毫米;P= .03点;阿托品,0.02%,LSM差异,−0.06毫米;95%可信区间,0.12−−0.01毫米;P= .02点)和月24(0.01%阿托品,LSM差异,−0.12毫米;95%可信区间,0.18−−0.06毫米;P<措施;阿托品,0.02%,LSM差异,−0.07毫米;95%可信区间,0.12−−0.02毫米;P= . 01)(图2C;eTable 2补充3)。SER的变化从基线和轴向长度变化从基线(安慰剂,皮尔森相关r=−0.79;95%可信区间,0.83−−0.74;P<措施;阿托品,0.01%,皮尔森r=−0.74;95%可信区间,0.80−−0.68;P<措施;阿托品,0.02%,皮尔森r=−0.85;95%可信区间,0.88−−0.82;P<措施)(eFigure 2补充3)。

指定子群分析基线特征,分析了应答率和SER改变基线,与总体的结果是一致的,通常表现出积极的治疗效果和安慰剂在所有子组。没有确定treatment-by-subgroup交互(eFigure 3补充3)。

判断分析阿托品的功效:0.01%和0.02%和安慰剂在所有3端点ITT人口(eTable 5补充3米特人口)显示出类似的结果(表2;eTable 2补充3)。符合剂量(以使用和未使用的回归安瓿)在ITT组高(eTable 6补充3)。

低剂量的阿托品浓度都是安全和耐受性良好。安全分析,没有增加治疗诱发的AEs(流泪)与nonocular antimuscarinic函数与低剂量阿托品治疗(0%阿托品,0.01%;0.8%阿托品,0.02%)和安慰剂组(2.5%),和没有严重眼流泪。流泪被定义为任何新的或现有的AE发生或恶化加剧第一剂量之间的日期和第一阶段的最后剂量日期。严重nonocular流泪是在13个参与者(2.3%),报告包括4安慰剂组(2.5%),1阿托品,0.01%,组(0.6%)、阿托品和8,0.02%,组(3.2%)。一个严重TEAE,癫痫发作,发生在一个参与者服用安慰剂与之前发作的历史(表3;eTable 7补充3)。

任何的发病率TEAE之间相似的安慰剂(116 162名参与者[71.6%]),阿托品,0.01%(98 164名参与者[59.8%]),和阿托品,0.02%(163 247名参与者[66.0%])。最常见的眼部畏光流泪,过敏性结膜炎、眼刺激、瞳孔放大、视力模糊(表3;eTable 7补充3)。

冠军试验表明,阿托品,0.01%,产生治疗效果,减缓近视进展与安慰剂比较的所有功效措施(如增加反应者的数量,SER进展放缓,并减少轴向长度伸长)在6到10岁的参与者。

与阿托品治疗效果观察,0.01%,临床意义是反映在人员数量的增加对治疗与安慰剂相比(28.5% vs 17.5%;11%的差别;95%可信区间,3% - -18.5%)。虽然不存在参考临床表明,这种差异是有意义的,回答者的眼睛是近视进展的预定义的阈值小于0.50 - d SER从基线的3年。这是一个严格的标准来定义近视控制^29日并表明临床上进展或稳定的近视。^30.与安慰剂相比,阿托品,0.01%,导致了大比例的救援人员在12个月,24日和36和减少意味着SER进展与安慰剂比较,在24和36个月。

先前的审查表明,解剖终点变化的轴向长度与屈光改变,^29日也是我们的分析所示(eFigure 2补充3)。因为它的客观性质,轴向长度伸长正成为一个重要的终点监测近视的进展。^29日生物统计测量表明,阿托品,0.01%和0.02%,轴向伸长放缓,在各个时间点上均与安慰剂比较测量3年以上。阿托品的明显效果,0.01%,减缓近视发展和轴向伸长可能导致更少的眼镜或延迟变化频繁,发展为轻微的调整,和潜在的减少长期后遗症,这可能导致视力丧失在以后的生活中,比如近视黄斑病变。^31日

冠军是一个三年,安慰剂对照,阿托品的3期临床试验,0.01%和0.02%,在儿童近视。先前的研究表明低剂量的阿托品的好处^{19,21- - - - - -23,32}在一个单一的网站或在亚洲多个站点。ATOM2研究³²提供的证据存在剂量依赖的相关性影响0.01%至0.5%的范围内但不包括安慰剂组。其他4个研究^{19,21- - - - - -23}安慰剂对照1或2年,治疗效果通常与阿托品一致,0.01%,在同一时期。西方Australia-ATOM试验使用一个站点和显示统计学意义有利于阿托品,0.01%,后1年但不是在2年的时间点。作者把这个结果失去快速近视不寻常在安慰剂组第二年的审判。^20.

阿托品的冠军试验结果支持的可能性,0.01%,滴眼液应用在这个实验中可能是一个安全有效的药物选择个人参加这个实验类似。AEs可能与局部阿托品包括畏光和视力模糊,虽然这些AEs的发生率与安慰剂比较低在本试验(表3;eTable 7补充3)。

尽管阿托品,0.02%,慢轴向伸长与安慰剂相比,应答器分析和SER进展有关P> . 05;然而,在事后分析比较2活性剂量阿托品之间,我们观察到类似的结果(eTable 3 0.01%和0.02%补充3)。其他研究阿托品,0.01%和0.02%(或0.025%),显示小,无意义的较低和较高的浓度差异SER改变基线。^23,33

进一步了解阿托品的结果,0.02%,另一个进行事后分析,排除了数据治疗停止后参与者停止试验药物治疗但仍在试验通过36个月,而改用其他近视治疗(即角膜矫正术,多病灶的隐形眼镜,或加剧阿托品)(eTable 4补充3)。分析显示阿托品的区别,增加了0.02%,而安慰剂反应者的比例(或从1.8增加;P=。37in the mITT set to an OR of 2.5;P=。16in this post hoc analysis) and in the mean difference of SER change from baseline (LSM difference increased from 0.10 D;P=。10to 0.15 D;P= . 01)。有一个清晰的混杂效应由于包含数据从这些参与者的手套后停止试验药物和其他治疗方法,可能导致阿托品,0.02%,报告结果。

在评估我们的结果,观察高于预期的安慰剂反应率(17% vs认为协议)的7%。然而,在审查最近的可用数据,观察到的安慰剂近视进展率冠军似乎进展率中观察到的范围内控制武器的其他近视治疗研究(eTable 8补充3)。^11,20.,34,35

冠军试验都表明,阿托品的浓度,0.01%和0.02%,表现出一个安全性是以最小的眼部AEs和不增加nonocular antimuscarinic AEs与安慰剂相比。其他潜在的治疗近视的治疗进展包括defocus-incorporated multiple-segment镜头,多病灶的隐形眼镜,和角膜矫正术。阿托品通常被认为是适合年轻的孩子,相比与CLs或其他设备。^{36- - - - - -38}未来的近视治疗范式可能涉及起始治疗的早期疾病进展和可能包括低剂量的阿托品和基于疗法的结合。^{39- - - - - -43}

强度的试验治疗的安慰剂对照设计3年以上在美国和欧洲的人口。试验的局限性包括潜在的偏见引入这些参与者停止试验药物和转向混杂治疗和参与者的相对较低的表示范围的3到5年和11到17岁。

结果从这个多中心,随机临床试验证明不含防腐剂配方阿托品,0.01%,减缓近视发展参与者6到10岁之间。阿托品,0.01%,显著增加的比例小于0.5 - d眼睛近视进展经过3年的治疗。这个剂量也减少SER进展和轴向伸长和安慰剂在同一时期。一个较小的治疗效果观察阿托品,0.02%。

从风险/效益的角度来看,疗效和安全性观察表明,低剂量的阿托品可以提供3 - 17岁儿童的治疗选择与近视进展,这可能会导致更少的眼镜或延迟变化频繁,发展为轻微的修正,并有可能减少长期后遗症,这可能导致视力丧失在以后的生活中,比如近视黄斑病变。^31日人口的研究,低剂量的阿托品可以为幼儿提供一个重要的早期治疗的选择。

发表:2023年3月30日。

网上发表:2023年6月1日。doi:10.1001 / jamaophthalmol.2023.2097

开放:这是一个开放的分布式根据文章CC-BY-NC-ND许可证。©2023 Zadnik K et al。JAMA眼科。

通讯作者:卡拉Zadnik, OD博士验光的俄亥俄州立大学,338 W第十大街,43210年哥伦布,哦(zadnik.4@osu.edu)。

作者的贡献:Drs方和钱德勒已经完全访问所有的数据研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。

概念和设计:Zadnik Hemmati,钱德勒。

数据的采集、分析或解释:舒尔曼,Flitcroft Fogt Blumenfeld,方,朗,Hemmati,钱德勒。

起草的手稿:方,Hemmati,钱德勒。

关键的修订手稿的重要知识内容:所有作者。

统计分析:方,Flitcroft Hemmati,钱德勒。

获得资助:方,Hemmati,钱德勒。

行政、技术或材料支持:Blumenfeld Zadnik, Fogt,方,朗,钱德勒。

监督:方,郎朗,Hemmati,钱德勒。

利益冲突的披露:Zadnik博士报道收到Vyluma公司顾问费用的行为研究。舒尔曼博士报道获得纽约州立大学学院的后勤和财务支持验光的行为研究。Flitcroft博士报道从Vyluma公司收到咨询费;个人费用从CooperVision EsilorLuxottica,强生公司愿景,和西娅;从Ocumetra合同费用分析;并有以下专利未决外提交的工作:63/414,779;63/348,256;63/402,374;17/767530;和20788700.1。 Dr Fogt reported receiving grants from Vyluma Inc (an affiliate of Nevakar), Bausch+Lomb, Eyenovia, Innovega, CooperVision, and Interojo; personal fees from Alcon; and financial support from Tearoptix outside the submitted work. Dr Blumenfeld reported receiving personal fees from Vyluma Inc during the conduct of the study. Dr Fong reported receiving consultant fees and being an employee of Vyluma Inc during the conduct of the study. Dr Lang reported receiving grants from Vyluma Inc during the conduct of the study. Dr Hemmati reported receiving personal fees and being an employee of Vyluma Inc outside the submitted work. Dr Chandler reported being an employee of Vyluma Inc outside the submitted work. No other disclosures were reported.

资金/支持:这个试验和由Vyluma公司赞助。

资助者的角色/赞助商:资助者参与了试验的设计和实施;的收集、管理、分析和解释数据;准备、审查或批准的手稿;并决定提交出版的手稿。

组信息:万博manbetx平台首页冠军的成员组调查人员出现在审判补充4。

数据共享声明:看到补充5。