要点
问题SB15,提议aflibercept生物仿制,相当于最佳矫正视力(BCVA)结果和类似的安全性引用aflibercept (AFL)新生血管性年龄相关性黄斑变性患者?
发现在这个阶段3随机临床试验,改变BCVA从基线到第八周相当于SB15和AFL。
意义这些结果提供的证据表明,没有临床意义的功效SB15和AFL之间的差异。
重要性Aflibercept生物仿制药品可以扩大可用在视网膜疾病和治疗方案有可能提高患者安全有效的治疗。
客观的在疗效和相似性建立等效安全,药物动力学,免疫原性SB15和参考aflibercept (AFL)在新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)。
设计,设定和参与者这是一个随机双盲平行组第三阶段试验在10个国家进行了56个中心从2020年6月到2022年3月,包括后续通过56周。549年筛选参与者,449名参与者与首次治疗nAMD包含50岁及以上,随机分配到SB15 (n = 224)或AFL (n = 225)。关键排除标准包括相当大的疤痕、纤维化、萎缩、出血。这个报告包括结果的平行组32周时期。449随机的参与者中,438名(97.6%)完成了32周随访。
干预参与者被随机1:1接收2毫克的SB15第一12周或AFL每4周注射(3),紧随其后的是48周的剂量每8周,在最终评估周56。
主要结果和措施主要终点是最佳矫正视力(BCVA)的变化从基线到第八周与预定义的等价−3字母3字母的利润率。其他主要终点是BCVA和中央子域厚度变化到32周,安全,药物动力学和免疫原性。
结果(SD)的平均年龄在449包括参与者是74.0(8.1)年和250名参与者(55.7%)是女性。基线人口统计学特征和大多数疾病特点是治疗组之间的可比性。最小二乘均值变化BCVA从基线到第八周SB15组相当于AFL组(6.6 vs 6.7字母字母,分别;差异,0.1的信件;95%可信区间,1.3−1.4)。比较疗效治疗组之间保持32周(BCVA最小二乘意味着改变基线:SB15, vs AFL 7.6信件,6.5的信件;最小二乘均值变化从基线中部分区厚度:SB15,−110.4μm vs AFL−115.7μm)。无临床相关的差异观察治疗诱发的不良事件的发生率(流泪)(SB15, 107/224(47.8%)和AFL 98/224[43.8%])和研究眼眼流泪(SB15, 41/224(18.3%)和AFL 28/224 [12.5%])。概况以及血清浓度的累积发生率总体反麻醉品的抗体阳性受试者具有可比性。
结论和意义在这个阶段3随机临床试验,SB15和AFL等价的功效和比较安全,药物动力学,免疫原性与nAMD参与者。
试验注册ClinicalTrials.gov标识符:NCT04450329
新生血管性年龄相关性黄斑变性(nAMD)导致视觉残疾,是老年人失明的主要原因。大约90%的所有情况严重的患者视力丧失nAMD被归结为脉络膜新生血管(CNV)。1解剖的潜在分子致病途径透露,易导致nAMD,升高血管内皮生长因子(VEGF)的表达。解开失明和VEGF的关系导致了VEGF抑制疗法的发展。2如今,抗vegf药物被认为是黄金标准大量VEGF-mediated疾病的治疗,包括nAMD。3- - - - - -6
Aflibercept种抗剂窝藏绑定域名的VEGF受体1和2,阻止所有VEGF-A亚型,VEGF-B和胎盘生长因子。7SB15已经作为一种生物仿制开发引用aflibercept (AFL),是由中国仓鼠卵巢细胞DNA重组技术。监管机构的批准,相似的生物仿制产品必须演示了基于结构的引用,函数,动物毒性,人类药物动力学和药效学,免疫原性,安全性和有效性。8- - - - - -10
的结构、物理化学和生物相似性SB15和AFL已经证明。11本研究的目的是评估相当于功效和比较安全,药物动力学,2药物之间的免疫原性。预先计划的临时结果,平行组的最后阶段提出了在32周。自主要终点的分析研究在早期的时间点(即第八周),并因此被临时分析,文中给出的结果在展示biosimilarity SB15提供重要的临床数据。
这是一个阶段3,随机、双盲、平行组,多中心研究(ClinicalTrials.gov:NCT04450329;EudraCT:2019-003883-2856)进行网站在10个国家在亚洲,欧洲,和美国从2020年6月到2022年3月,包括后续通过56周。临床研究协议和修正案(补充1综述了)和独立的伦理委员会批准或机构审查委员会在每个站点上。研究遵循国际协调委员会和良好的临床实践指南和赫尔辛基宣言。书面知情同意之前从每个参与者获得进入研究。参与者也得不到任何补偿或参与的动机。一个独立的数据和安全监测委员会回顾了数据安全性和耐受性。这份报告遵循统一的标准报告试验(配偶)报告指南。
参与者资格如果他们50岁或以上,首次治疗subfoveal CNV病变继发于AMD,占据总数的50%或更多损伤眼睛的研究中,有一个总损伤面积9.0圆盘区域或更少,并且最佳矫正视力(BCVA)的20/40到20/200(信73 - 34分、包容)在筛选和研究眼周随机化前0(1天)。关键排除标准疤痕、纤维化或萎缩涉及中央研究中心的眼睛和出血占50%或更多的整个病变或1盘面积的大小或更大,涉及的中心凹。包含和排除标准的完整列表中提供eAppendix 1补充2。合格标准基于视网膜图像经2独立读者在中央阅读中心(眼底照片阅读中心,麦迪逊,威斯康辛州)。中期分析的数据截止日期是10月4日,2021(去年参与者的日期星期32访问)。549筛选参与者,449随机收到SB15 (n = 224)或AFL (n = 225),和438年(97.6%)完成了32周随访(图1)。的主要原因中止32周之前撤回同意所有随机参与者(1.8%)。人口信息,包括年龄,性别万博manbetx平台首页,种族,是基于自我报告捕获信息。比赛数据收集和分类根据美国食品和药物管理局的指导。
参与者被随机分配在一个1:1比例接受SB15或AFL。连续三个月intravitreal注射2毫克(0.05毫升)SB15或澳式足球联盟(即周0、4、8)是紧随其后的是每8周治疗一次。在32周,参与者被rerandomized继续接收SB15或AFL或者从AFL转换为SB15评估从AFL转向SB15的影响。32一周时间点被选为交换,因为它是第一个加药时间点24周后,根据监管机构,是当流程稳定状态下血清浓度应该测量。总共SB15和AFL管理48周,最后评估进行56 (eFigure 1周补充2)。参与者,调查人员,现场人员仍然掩盖了整个研究期间。
眼科检查(BCVA、slitlamp检查、眼压和间接检眼镜检查)和光学相干断层扫描(OCT)进行访问。BCVA测试使用早期治疗糖尿病性视网膜病变研究图表。眼底摄影和荧光素血管造影进行筛查,32周,周56。眼部图像(眼底摄影、荧光素血管造影和10月)在中央阅读独立评估中心。
的主要疗效终点研究BCVA从基线到第八周的变化。第八周被选为主要终点因为aflibercept治疗通常会导致大量初始视力改善,这期间检测潜在的临床意义差异的概率是最高的。12次要疗效终点包括改变基线在BCVA 32周,中央子域厚度(从内部限制膜视网膜色素上皮在1毫米中央子域),总视网膜厚度(从内部限制膜1毫米的布鲁赫膜中央子域),和CNV区,以及参与者的比例失去少于15 15字母或字母或获得更多BCVA从基线到32周,比例与intraretinal或视网膜下液和视网膜下色素上皮流体在32周,与活跃的CNV泄漏和比例在32周。事后分析,参与者的比例20/40或更高(70字母分数)或20/200或更低(35封信分数)在研究眼睛,和20/40或更高(70字母分数)或20/200或更低(35封信分数)better-seeing眼睛,以及参与者的数量失去了10个字母或更多(2线)或15个字母以上(3行)相对于基线计算。
在每个访问不良事件进行评估。报告的不良事件(眼部和nonocular)编码使用医学词典管理活动(MedDRA,版本23.0)和描述性的总结。MedDRA首选术语眼内炎症和动脉血栓栓塞事件的定义用于安全分析中列出eAppendices 2和3补充2。
药物动力学端点的初始剂量血清谷浓度测量周0(1天),4,8日,24日,32岁,以及流程的血清浓度测量一次给药后24至72小时0周(第一天),每天一次连续3天给药后24周。
免疫原性结束点的发生率aflibercept反麻醉品的抗体和中和抗体。收集血液样本,免疫原性评估之前intravitreal注入在周0(1天),4、8、24、32或提前终止访问。的累积发病率反麻醉品的抗体,参与者被认为是整体反麻醉品的抗体阳性如果treatment-induced(新创反麻醉品的抗体检测呈阴性的受试者中反麻醉品的抗体在初始剂量周0)或treatment-boosted反麻醉品的抗体(至少1阳性结果反麻醉品的抗体效价更高水平相比,初始剂量周0)参与者被检测到。生活质量评估的综合得分"基线的美国国家眼科研究所25-Item视觉功能在32周的调查问卷。
执行一个预先计划的临时分析当最后一个参与者完成32周。等价的利润率将−3和3字母(符合监管机构的要求)和一个假定的平均差0.5的信件和SD 9.0,计算每组216名参与者提供80%的电力(显著性水平为5%)拒绝零假设。在此基础上,446名参与者每组(223)计划是随机的,允许参与者随机损失3%。
主要终点分析使用协方差分析模型与基线BCVA协变量和国家和治疗组的因素。等价组间宣布如果双向的95%或90% CI(根据监管机构的要求)的最小二乘的差异意味着改变基线在8周后BCVA中包含预定义的等效利润(−3字母3字母)。
分析方法用于二次端点测量基线的变化类似于那些用于主要终点。端点测量参与者的比例,调整风险区别组计算使用分层Cochran-Mantel-Haenszel测试Mantel-Haenszel 95% CI和国家作为一个因素。
所有分析疗效端点进行的完整分析。主要终点分析、缺失数据是估算使用多个归罪在missing-at-random假设。其他基于可用数据的分析。集的定义,分析了eAppendix 4补充2。
(SD)的平均年龄在449包括参与者是74.0(8.1)年和250名参与者(55.7%)是女性。基线人口统计学特征和大多数疾病组间可比性特征(表1)。分别为SB15和AFL参与者的平均年龄(SD)是73.7(8.05)和74.3(8.09)年;225 118 224(52.7%)和132年(58.7%)是女性;52 224(23.2%)和51 225亚洲(22.7%);225 170 224(75.9%)和172年(76.4%)白色;2和2 224年(0.9%)和225(0.9%)的另一个种族(包括美国印第安人或阿拉斯加本地人,黑人或非裔美国人,夏威夷当地人或其他太平洋岛民,未知的,或不能报道/当地规定,合并,因为小数字)。均值(SD;近似Snellen当量)基线BCVA为59.5 (10.6;20/63)字母SB15为58.9 (11.2;AFL的20/63)。 The mean (SD) baseline central subfield thickness was 353.3 (95.61) μm for SB15 and 382.3 (121.96) μm for AFL. The mean (SD) area of CNV was 6.1 (4.34) mm2SB15集团和6.3(- 4.76)毫米2AFL的组。损伤类型以基线组间可比性,荧光素血管造影。
主要终点是满足。最小二乘均值(SE)改变BCVA从基线到第八周的全分析集是6.7(0.56)字母SB15为6.6(0.57)字母AFL。最小二乘均值差异组为0.1字母和95%可信区间(−1.3到1.4)在预定义的等效利润(图2)。灵敏度分析导致最小二乘平均差为0.1(95%可信区间,1.3−1.5)字母基于全分析集没有非难和−0.2(95%可信区间,1.6−1.2)字母的基础上,按方案设置(eTable 1补充2)。
最小二乘均值变化BCVA从基线到星期32组间可比性是(表2;eFigure 2补充2)。在32周,最小二乘均值(SE)的变化从基线SB15和AFL 7.6(0.8),(0.8)和6.5字母分别。相当比例的参与者失去少于15字母(214/219 SB15(97.7%)和208/215 AFL[96.7%])或获得15以上字母(48/219 SB15(21.9%)和40/215 AFL[18.6%])在BCVA与基线相比。BCVA事后分析的结果提出了在eTable 2补充2。
星期4,最小二乘均值变化从基线中部分区厚度(SB15−101.8μm vs AFL,−112.9μm)和总视网膜厚度(SB15−128.2μm vs AFL,−132.9μm)组间比较。这种相似性是保持32周(中央子域厚度:SB15−110.4μm vs AFL−115.7μm;总视网膜厚度:SB15−127.7μm vs AFL−131.9μm) (表2;eFigure 2补充2)。
参与者的比例与intraretinal或视网膜下液SB15 58.4%(128/219)和55.1%(118/214)的AFL 32周。总共有31.1%(68/219)和29.9%(64/214)的参与者在SB15 AFL组视网膜下色素上皮流体在32周,分别(eFigure 3补充2)。最小二乘均值(SE) CNV的变化大小从基线(−1.0 mm (0.2)2在SB15 vs−0.4 mm (0.2)2在AFL)和参与者的比例与活跃的CNV泄漏在32周(187/212 SB15(88.2%)和192/210 AFL[91.4%])是组间比较。均值(SD)从基线变化的综合得分为国家眼科研究所25-Item视觉功能问卷相似(3.1 [10.4]SB15 vs 2.8 [11.2] AFL) (表2)。
均值(SD)的研究治疗政府每组间可比性参与者(5.0 [0.3]SB15 vs 4.9 [0.3] AFL)。共有205名参与者(45.8%;107/224(47.8%)在SB15 vs 98/224(43.8%)在AFL)共有364治疗诱发不良事件(流泪)。
组间可比性研究眼睛的眼流泪(41/224 [18.3%]SB15 vs 28/224(12.5%)在AFL) (表3)。最常见的眼部流泪是视力下降(8/224 [3.6%]SB15 vs在AFL) 5/224(2.2%)和结膜出血(9/224 [4.0%]SB15 vs在AFL) 3/224 (1.3%)。三个SB15组的224名参与者(1.3%)和1 224(0.4%)的AFL组与毒品有关的眼部流泪。224名参与者(0.4%)之一AFL集团报告TEAE眼内炎症(虹膜睫状体炎)。研究眼睛的严重眼流泪的发生率很低(3/224 [1.3%]SB15 vs在AFL) 1/224(0.4%),和没有参与者由于眼流泪停止治疗。
组间可比性Nonocular流泪是在SB15 vs 67/224 (73/224 [32.6%] [29.9%] AFL) (表3)。最常见的nonocular流泪是高血压(6/224 [2.7%]SB15 vs在AFL) 1/224(0.4%)和鼻咽炎(5/224 [2.2%]SB15 vs 2/224(0.9%)在AFL) (eTable 3补充2)。之一AFL组的224名参与者(0.4%)报告TEAE相关研究治疗(缺血性中风)。448年22(4.9%)已经nonocular严重流泪(8/224 [3.6%]SB15 vs在AFL) 14/224(6.3%),其中1 224名参与者(0.4%)在AFL组TEAE循环衰竭导致死亡。没有流泪SB15组治疗停药,而1 224名参与者(0.4%)AFL组停止治疗由于TEAE(慢性myelomonocytic白血病)。六个参与者报道动脉血栓栓塞事件(4/224 [1.8%]SB15在AFL)和2/224 (0.9%)。
大多数测量血清谷浓度低于量化的限制(5.00 ng / mL)。意味着(SD)流程血清浓度范围从28.1(15.33)到48.3(42.13)为SB15 ng / mL,从47.3到57.4(39.47)(46.38)为AFL ng / mL。的变异系数postdose SB15测量范围从54.6%到89.3%,从77.0%到100.2% AFL。总的来说,组间可比性的药代动力学资料(eFigure 4, eTable 4补充2)。
一些参与者预处理反麻醉品的抗体在基线(3/224 [1.3%]SB15在AFL)和1/224 (0.4%)。反麻醉品的抗体和中和抗体的发生率组间可比性访问和累积发病率总体反麻醉品的抗体积极性达到32周很低(2/210[1.0%]在AFL) SB15和0 (eTable 5补充2)。
结果表明同等功效和比较安全,药物动力学,SB15之间的免疫原性和AFL nAMD。比较临床研究为发展项目旨在调查临床有意义的差异提出产品和产品的引用。10因此,选择一个足够敏感研究人口和终点检测这种差异是十分重要的。与nAMD目前研究了参与者,这被认为是一个敏感的研究基于大型抗vegf治疗方法的治疗效果。13- - - - - -16关于主要终点的选择,BCVA从基线到第八周的变化已经被监管部门和支持作为主要终点之前在其他抗vegf推出试验。17- - - - - -21
BCVA结果报道在这项研究是与先前的研究与aflibercept主动控制(2毫克剂量每8周)。在第八周,调整的意思或BCVA变化从5.9到6.3信鹰、鹞观察,19TENAYA卢塞恩,20.和视图1和222综合分析研究。在32周,调整意味着这些研究或意味着BCVA变化范围从5.0到8.0的信。之前我们的发现这些结果的相似性进一步推动了本报告数据和支持的泛化了等效功效SB15和AFL之间。重要的是,SB15等价和AFL支持所有其他次要疗效终点。此外,SB15的安全性配置文件和AFL差不多,符合已知aflibercept安全性,并没有发现新的安全问题。
SB15的初始剂量和postdose血清浓度和AFL可比,演示的大变异系数和重叠误差postdose时间点和下面的主要量化结果血清浓度槽的极限。量化结果的限制下对血清谷浓度同意先前的报道显示,aflibercept没有积聚在等离子体在使用以重复剂量。23
流程血清浓度的免费aflibercept等离子预计将达到intravitreal后1到3天内注入。23因此,安全检测流程血清浓度、血液抽样进行每天一次连续3天intravitreal注射后24周。值得注意的是,意味着流程血清浓度的测量SB15是aflibercept在指定范围内23所需的浓度远低于aflibercept half-maximally绑定系统性VEGF (2910 ng / mL)。24
反麻醉品的抗体积极性同样低的发生率SB15和AFL在基线和治疗后仅略有增加。因此,参与者的累积发病率反麻醉品的抗体阳性组间可比性低。这一发现是在协议与美国aflibercept处方信息。万博manbetx平台首页23值得注意的是,在提出研究中,受试者中没有报道眼内炎症反麻醉品的抗体阳性,也没有参与药代动力学分析建立了积极的反麻醉品的抗体结果32周。因此,免疫原性对药物动力学的影响无法评估。
这项研究是缺乏的潜在限制种族多样性,多数为参与者是亚洲或白色。此外,这份报告提出了32周的结果与这些相应平行的组织的第三阶段的研究。提供长期的证据和允许切换的评估AFL SB15, 56-week结果,包括切换24周后,被收集并将可用。
这32周中期分析的三期随机临床证明等价的功效和比较安全,药物动力学,免疫原性与首次治疗nAMD SB15和AFL参与者之间。提交结果的科学证据支持建立biosimilarity SB15和AFL之间。
发表:2023年4月16日。
网上发表:2023年6月8日。doi:10.1001 / jamaophthalmol.2023.2260
开放:这是一个开放的分布式根据文章CC-BY-NC-ND许可证。©2023吸引SJ et al。JAMA眼科。
通讯作者:斯r . Sadda医学眼科学系晨练的眼科研究所,150 N橙树林大马路,Ste 232 CA 91105(帕萨迪纳市ssadda@doheny.org)。
作者的贡献:Sadda博士已经完全访问所有数据的研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。
概念和设计:哇,Bradvica Csutak,哦,张成泽。
数据的采集、分析或解释:Sagong Vajas Studnicka威斯,帕特尔Yun Orski, Astakhov, Toth-Molnar, Enyedi,金姆,哦,张成泽,Sadda。
起草的手稿:金,哦,张成泽。
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资金/支持:计划、实施和分析的研究是由三星Bioepis,韩国仁川。医学写作提供的支持是沃尔特·福斯特和Christoph Schurch(同声传译监管事务和科学交流)和由三星Bioepis。
资助者的角色/赞助商:三星Bioepis参与研究设计;收集、分析和解释数据;报告的写作;和决策提交出版。
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