NR2E3突变患者的表型特征

客观的描述5患者的表型NR2E3突变。

方法两个家族和3患者零星的早发性夜盲和视网膜色素异常突变筛查NR2E3604485年基因(人类)。视野的临床课程,眼底的特性,测试结果,和荧光素血管造影和电生理学的研究结果进行比较。

结果三个不同的突变NR2E3确认:R311Q和2小说mutations-missense改变Q350R和苯丙氨酸在坐标系删除在71 (delF71)外显子2的位置。三个病人R311Q可以纯后囊下的白内障和同心环轮色素团。网膜电图熄灭了。第四个病人,一个24岁的人杂合的R311Q和Q350R Goldmann-Favre综合症。五分之一的病人,一个10岁的男孩与杂合的突变R311Q delF71,减少视网膜中央凹反射和微妙的色素变化,也许一个圆锥Goldmann-Favre综合症。这两个病人有一个相同的光谱electroretinographic模式增强S-cone综合症的特征。

结论分子基因检测对患者建立正确的诊断至关重要NR2E3突变的表型变量与这些相关的一种退化。两个小说NR2E3突变与Goldmann-Favre综合症相关描述和增强S-cone综合症。

的NR2E3核受体基因编码的一种特定光感受器。^{1- - - - - -3}人们认为它的原理功能之一是抑制cone-specific棒的基因的表达。⁴这个基因的突变与各种各样的常染色体隐性视网膜一种退化,包括加强S-cone综合症(ESCS), Goldmann-Favre综合症,成群视网膜色素变性。^{5- - - - - -8}这些症状的共同特征是一种独特的异常electroretinographic模式的最大响应波长短,几乎没有光和暗适应响应波形的变化;这是总是与夜盲症和一些长期和middle-wavelength-sensitive锥功能障碍。独特的ERG综合症最初认为是由于异常棒反应在适应光的水平。^{9- - - - - -11}随后,高主观S-cone光谱灵敏度是证明,这个词ESCS成为与这个尔格综合征有关,虽然有些病人保持杆在阈值函数。^{12- - - - - -15}除了各种各样的突变NR2E3与常染色体隐性基因视网膜异常,最近描述显性突变产生严重形式的色素性视网膜炎。^16,17这个庞大的多样性视网膜异常有关NR2E3基因需要进一步探索的表型与基因型的关系与此相关的基因。

四个从三级眼科患者转诊中心(纽约)Vitreous-Retina-Macula顾问Goldmann-Favre综合征疑似诊断,1例患者(5)从哥伦比亚大学眼科部门招募。两个病人血液亲戚(表兄弟患者1和2)。这两个病人有相同的4个祖父母。此外,我们研究了3个人没有血缘关系(患者3、4和5)。临床表现,眼底的特性,视野视野测量结果,并从荧光素血管造影发现,光学相干断层扫描,ERG比较。光谱基本特性得到4和5的病人使用一种已被证明的技术揭示ESCS的典型模式。⁹后从参与者获得知情同意的解释程序。符合的所有研究机构指导方针和《赫尔辛基宣言》。

整个编码区域NR2E3基因筛查通过直接测序。所有患者的DNA从外周白细胞中提取,通过聚合酶链反应放大与寡核苷酸对exon-flanking地区而设计的NR2E3。聚合酶链反应产物直接测序链。

病人是一个60岁的人一般健康良好的夜盲症自童年。他的视力疾病期间保持相对稳定。他的最佳矫正视力与中度近视或者OD 20/40和20/60 OS。没有瞳孔传入障碍。他有权利内斜视对固定优惠。slitlamp检查,眼角膜是清晰和前房是正常的双边。+ 1,+ 2核硬化左边和右边的眼睛,分别显著后囊下的双边晶状体混浊。眼压的眼睛是正常的。视网膜眼底检查显示双边对称的外观(图1)。他的视神经盘轻微的苍白。视网膜血管轻度减弱。有明显暗环,圆的,成群midperiphery色素和轻微的视网膜色素上皮细胞在两只眼睛黄斑脱色。没有注意到玻璃异常。光学相干断层扫描显示没有囊状的黄斑水肿或黄斑schisis。荧光素血管造影显示轻微的黄斑hyperfluorescence二级窗口的缺陷。Electroretinography使用白光刺激显示执行探测不到暗和适应光的反应(表现在纽约大学医学中心,纽约,纽约)。

病人的最佳矫正视力在39岁或者记录为20/40。眼底检查显示初期midperipheral色素沉着。囊状的水肿或retinoschisis没有观察到。ERG是检测不到(纽约大学医学中心执行)。突变的分析NR2E3显示出纯合基因932 G >改变位置外显子6 R311Q导致氨基酸的变化。

这60岁的男性病人的表弟渊源者(患者1)。他是一个60岁的人历史的夜盲症自童年。你视力是20/60。Slitlamp检查显示后囊下的双眼白内障。眼底检查发现著名的黑环,成群midperiphery双边的色素。光学相干断层扫描和荧光素血管造影显示一个完整的黄斑囊性改变或schisis。视野测试显示15°内收缩的固定双边。病人不同意ERG。测序的NR2E3显示相同的突变基因渊源者:一个纯合子R311Q变化。

一个63岁的老人经历了一个逐渐下降的几个月的时间。他为贫困夜视眼历史著名的出生以来。他被诊断为非典型色素性视网膜炎在17岁。他的病史是重要的高血压和甲状腺功能减退。他的家族病史是不起眼的眼部疾病。最佳矫正视力OD 20/80和20/200 OS,中度近视的双眼。运动性检查发现的。没有瞳孔传入障碍。slitlamp检查,眼角膜是清晰和前房是正常的双边。有双边nucleosclerotic和后囊下的变化。 Intraocular pressure was normal in both eyes. On fundus examination, no vitreous abnormalities were noted. The fundus appearance was bilaterally symmetrical; a well-defined ring of heavy clumped pigmentation was noted in the midperiphery in both eyes around an intact macular area (图2)。轻微的视网膜血管的衬板在外围。荧光素血管造影显示轻微的囊状改变。视野测试显示双边对称的严重收缩小于20°的固定。ERG的白光刺激透露察觉暗和对光反应(表现在纽约大学医学中心)。突变的分析NR2E3基因显示纯合子R311Q氨基酸的变化。

一个24岁的人,他有一个少年retinoschisis诊断。他在11岁视力下降。执行双边cryopexy 16岁,右眼玻璃体切除术进行黄斑schisis平,时年17岁。手术前,他的视力是OD 20/200和20/300操作系统。他现在视力OD 20/400和20/200操作系统,既提高到20/100针孔。Slitlamp检查发现后囊下的晶状体混浊双边(图3)。眼内压力是正常的。Fundoscopic检查右眼显示黄斑结构上持平,萎缩性和色素的干扰。的左眼,他有一个大支流schisis腔后杆(图4)。外围retinoschisis指出下级在双眼。两只眼睛的玻璃光学是空的;一位著名的玻璃乐队出现下级。视觉领域被限制在20°固定对称的眼睛。光学相干断层扫描显示右眼平黄斑和广泛的左眼黄斑囊性改变(图5)。他的ESCS ERG显示模式,改变了不重要的跨4年(图6)。在图6的基本特性,右眼所示light-adapted和黑暗状态;的左眼是相同的。不同光谱的刺激得到校准Wratten过滤器(伊士曼柯达公司,罗彻斯特,纽约)。light-adapted状态,箭头图6指出,黄灯引起角膜积极β-wave蓝光引起主要负α-wave, ESCS的典型。在黑暗状态下,蓝色的反应比其他光谱刺激,尽管棒的绿色刺激最强。筛选的NR2E3基因显示复合杂合的mutations-R311Q和小说杂合的1049年>外显子7 G变异,导致氨基酸改变Q350R。

一个10岁的男孩有2年的历史视力低下和夜盲症。他的家族病史是noncontributory。他的视力是OD 20/25和20/20操作系统。前部分检查发现的。眼底检查发现双眼类似的情况。右眼视网膜中央凹反射会缺席,但不是左眼。有两只眼睛的黄斑色素异质性。midperiphery,有视网膜色素上皮hypopigmentation和视网膜色素上皮晕染。没有观察到的色素沉积。他的视神经盘和船只都是正常的。 His ERG responses were identical to those of patient 4 (图6)。测序的NR2E3基因显示复合杂合的mutations-R311Q和小说在坐标系删除3个核苷酸,211 - 213 delttc在第2外显子中,导致缺乏氨基酸苯丙氨酸在71位置(delF71)。

这些5例说明各种表型与常染色体隐性关联NR2E3突变,包括Goldmann-Favre综合症,ESCS,成群色素视网膜病变。全球视网膜病变患者1、2和3有夜盲症,收缩的视觉领域,深刻地减少尔格,成群的色素。retinitis-pigmentosa-like图片是由常染色体隐性NR2E3突变。^5,6所有这些患者R311Q 3,最常见的突变有关NR2E3纯合子。唯一临床线索,他们的视网膜变性是由于一个NR2E3突变是色素斑块的存在。然而,诊断的关键证据,来自基因分型。

患者4和5是不同于以前的3例在复合杂合的基因突变。这两个病人的临床图片相似但非常不同于其他3例。他们有夜盲症但没有检测的基本特性。一个病人retinoschisis Goldmann-Favre综合症,以及其他可能的圆锥综合症。两个病人是相同的在尔格ESCS的典型模式。两个病人也有共同R311Q突变等位基因,但不同和新颖的突变等位基因。这些2例疑似NR2E3突变,因为他们独特的基本特性,证实了这一怀疑基因分型的方法。这种复合杂合性的突变表型的改变而产生其他3纯合子患者R311Q突变。

这一事实可以有不同的杂合突变之间的复杂交互作用NR2E3所反映出的基因最近被发现的突变R56GNR2E3显性遗传基因,展品。^16,17显性突变的表型产生典型的视网膜pigmentosa-like视网膜病和夜盲症,限制视觉领域,减毒视网膜血管,深刻地减少ERG的信号。

临床特征的可变性和视网膜变性的严重程度由NR2E3突变可能经常诊断复杂化。一些患者NR2E3突变显示schisis Goldmann-Favre综合症的特征或ESCS的ERG的签名或成群色素。大多数突变导致常染色体隐性疾病,但导致主要疾病之一。因此,这种基因的分子研究,才能使诊断最相关的理解这个频谱条件和潜在的发病机制提供了某种形式的治疗病人的影响。

通信:劳伦斯•a . Yannuzzi医学博士Vitreous-Retina-Macula顾问纽约公园大街460号,五楼,纽约10022。

投稿:2007年11月4日;接受8月1日,2008年。

作者的贡献:Pachydaki博士已经完全访问所有数据的研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。

先前的陈述:提出了部分视觉和眼科学研究协会的年度会议;2003年5月8日;劳德代尔堡,佛罗里达州。

财务信息披露:没有报道。