COVID-19如何影响大脑

迄今为止，COVID-19已导致1.2亿多例病例和260万人死亡。呼吸和胃肠道症状伴有短期和长期的神经精神症状(NPs)和长期的脑后遗症。

一些患者表现为嗅觉丧失、认知和注意力缺陷(即脑雾)、新发焦虑、抑郁、精神病、癫痫发作，甚至有自杀行为。^1，2这些症状出现在呼吸系统症状之前、期间和之后，与呼吸功能不全无关，¹暗示着独立的脑损伤。在德国和英国进行的随访发现，20%至70%的患者(甚至在年轻成年人中)存在covid -19后NPs，并且在呼吸道症状缓解后持续数月，¹这表明大脑参与仍然存在。

通过血管紧张素转换酶2受体进入，²SARS-CoV-2可以破坏内皮细胞，导致炎症、血栓和脑损伤。此外，全身炎症导致单胺和营养因子减少，小胶质细胞激活，导致谷氨酸和谷氨酸升高N甲基-d天冬氨酸(NMDA)^3.而兴奋性毒性(数字)．这些损伤可诱导先前存在的NPs重新发作或再次加重。

已知SARS-CoV-2可穿透嗅觉粘膜，导致嗅觉丧失，并可能从筛板沿嗅道迁移进入大脑²或通过迷走神经或三叉神经通路;然而，这方面缺乏明确的证据。SARS-CoV-2可以通过血脑屏障(BBB)，因为炎症细胞因子诱导血脑屏障不稳定或通过单核细胞。⁴它可以通过心室周围器官(CVOs)到达脑组织，CVOs是第三和第四心室周围的中线结构，通过缺乏血脑屏障中表达的连接蛋白的有孔毛细血管来监测血液和脑脊液含量。病毒RNA是通过逆转录-实时定量聚合酶链反应检测到的，而不是在髓质和小脑中进行原位杂交，²位于后腔区附近，这是一个控制对毒素的呕吐反应的CVO。在脑血管内皮中发现了SARS-CoV-2蛋白，但在神经元和神经胶质中没有发现。²因此，检测到的病毒RNA可能代表了轻脑膜和Virchow-Robin空间的脉管系统污染。整个人脑的组织病理学分析显示，脑干有小胶质细胞结节和神经元吞噬，皮层和边缘结构较少，伴有稀疏的淋巴细胞浸润，同一大脑的组织病理学结果与病毒信使RNA水平无相关性。⁵虽然年龄老化、恶心和呕吐可能与CVO和脑干病毒入侵有关，但其他短期和长期的NPs更可能是由于神经炎症和缺氧损伤。脑干累及可能解释持续性自主异常和焦虑。

据报道，严重感染COVID-19的患者会经历严重的细胞因子风暴，血清中白细胞介素(IL) 1、IL-6、IL-10和肿瘤坏死因子(TNF -α)等促炎细胞因子水平升高。TNF-α可以通过转运直接穿过血脑屏障(由于细胞因子诱导的损伤，血脑屏障通透性增加)⁴或CVOs。一旦穿过血脑屏障，细胞因子就会激活小胶质细胞和星形胶质细胞。⁶除了吞噬受损细胞外，活化的小胶质细胞还分泌炎症介质，包括谷氨酸、喹啉酸、il、补体蛋白和TNF-α。⁷增加喹啉酸导致谷氨酸升高和NMDA受体上调，可能导致学习、记忆、神经可塑性、幻觉和噩梦的改变。兴奋毒性和神经元损失导致区域和神经递质特异性NPs。

炎症加剧会激活吲哚胺双加氧酶，它能将色氨酸代谢成犬尿氨酸而不是血清素。^3.在接受干扰素治疗的患者中，神经递质释放减少，但正电子发射断层扫描显示氟斑增加¹⁸尾核和壳核的F摄取和周转减少与抑郁和疲劳严重程度相关。同样，基于干扰素或白介素的免疫疗法也能诱发抑郁症。炎症导致单胺神经传递减弱、快感缺乏、负认知、精神运动和神经营养症状、抑郁和自杀行为，这些对传统抗抑郁药反应不佳。^3.研究发现，在企图自杀并患有重度抑郁症的个体中，血浆犬尿氨酸升高，血液、脑脊液和大脑中IL-1和IL-6水平升高，血清c反应蛋白与脑谷氨酸水平相关。TNF-α和IL-6水平可能预测精神病风险人群的阴性和抑郁症状，IL-6水平越高，海马体积越小。IL-1β信号通路升高降低哺乳动物海马神经发生，增加细胞凋亡。患有重度抑郁症的自杀患者死后海马中的促炎标志物增加，神经发生标志物减少，⁸连同较小的齿状回，较少的颗粒神经元和神经前体细胞。⁹因此，神经炎症可能有助于NPs减少神经递质和神经营养因子，增加兴奋性毒性的发病机制。^3.

病毒进入脑血管内皮细胞激活中性粒细胞、巨噬细胞、凝血酶产生和补体途径，促进微血栓沉积。²COVID-19脑损伤尸检显示宏观和微观缺氧/缺血性损伤和梗死。⁵此外，补体级联介导病毒感染后小胶质细胞的突触修剪。⁷因此，COVID-19的NPs可能是由微中风和神经元损伤引起的，因此症状因所涉及的大脑区域而异。COVID-19脑损伤的机制可能类似于创伤性脑损伤，在创伤性脑损伤中，促炎状态和微血管损伤导致神经元损失的结合与自杀行为的发病机制有关。¹⁰相反，一个成功的临床结果将导致初始免疫反应，包括toll受体和钝化的非启动或低启动延迟炎症。

了解COVID-19脑损伤的细胞和分子方面可以指导干预措施以减少长期NPs。干预可能涉及细胞因子拮抗剂(依那西普、英夫利昔单抗)、NMDA受体(氯胺酮)、TNF-α和抗炎途径(阿司匹林、塞来昔布)以及犬尿氨酸途径调节剂(米诺环素)。^3.减轻covid -19后长期的认知、情感和行为后遗症将减轻疾病负担。COVID-19神经病理学可以作为一种模型，用于破译其他脑部疾病中与神经炎症相关的神经退行性过程，并开发新的治疗策略。

通讯作者:Maura Boldrini，医学博士，精神病学系，纽约州精神病研究所，哥伦比亚大学欧文医学中心，1051河滨博士，42单元，纽约，NY 10032 (mb928@cumc.columbia.edu)．

网上发表:2021年3月26日。doi:10.1001 / jamapsychiatry.2021.0500

利益冲突披露:Boldrini博士得到了美国国立卫生研究院、美国自杀预防基金会、Brigitt Rok博士基金会和哥伦比亚大学Morris Stroud III健康与老龄化生活质量研究中心的支持。Canoll博士和Klein博士得到了美国国立卫生研究院的支持。

额外的贡献:我们感谢海伦·布莱尔·辛普森医学博士(纽约州立精神病学研究所和哥伦比亚大学)审阅了这项工作的草案。辛普森医生没有得到赔偿。