疼痛再加工治疗vs安慰剂和常规护理对慢性背痛患者的影响gydF4y2Ba：gydF4y2Ba随机临床试验gydF4y2Ba

要点gydF4y2Ba

问题gydF4y2Ba基于对原发性慢性背痛的重新评估的心理治疗能否提供实质性和持久的疼痛缓解?gydF4y2Ba

发现gydF4y2Ba在这项随机临床试验中，随机接受4周疼痛再处理治疗的50名参与者中有33名(66%)在治疗后无疼痛或几乎无疼痛，而随机接受安慰剂治疗的51名参与者中有10名(20%)，随机接受常规护理的50名参与者中有5名(10%)，在1年的随访中基本保持了收益。疼痛的治疗效果是通过减少疼痛表明组织损伤的信念来介导的，纵向功能磁共振成像显示，相对于随机接受安慰剂或常规治疗的患者，随机接受治疗的患者前额叶对诱发背痛的反应减少，静息前额叶-体感连接增加。gydF4y2Ba

意义gydF4y2Ba心理治疗侧重于改变对原发性慢性背痛的原因和威胁价值的信念，可能提供实质性和持久的疼痛缓解。gydF4y2Ba

重要性gydF4y2Ba慢性背痛(CBP)是导致残疾的主要原因，治疗通常无效。大约85%的病例是原发性CBP，其外周病因无法确定，维持因素包括恐惧、回避和认为疼痛表明受伤。gydF4y2Ba

客观的gydF4y2Ba测试旨在改变患者对疼痛原因和威胁价值的信念的心理治疗(疼痛再处理疗法[PRT])是否能从原发性CBP中提供实质性和持久的疼痛缓解，并研究治疗机制。gydF4y2Ba

设计、设置和参与者gydF4y2Ba这项采用纵向功能磁共振成像(fMRI)和1年随访评估的随机临床试验于2017年11月至2018年8月在一所大学的研究环境中进行，1年随访于2019年11月完成。分析了2019年1月至2020年8月的临床和fMRI数据。该研究将PRT与开放标签安慰剂治疗以及社区样本中的常规护理进行了比较。gydF4y2Ba

干预措施gydF4y2Ba随机分配到PRT的参与者参加了1次与医生的远程医疗会议和8次为期4周的心理治疗会议。治疗旨在帮助患者重新认识他们的疼痛是由于非危险的大脑活动，而不是周围组织损伤，使用认知，躯体和暴露为基础的技术相结合。随机分配到安慰剂组的参与者在背部接受开放标签的皮下盐水注射;随机分配到常规护理的参与者继续他们的常规、持续的护理。gydF4y2Ba

主要成果及措施gydF4y2Ba治疗后一周平均背部疼痛强度评分(0到10)、疼痛信念、诱发疼痛和静息连通性的fMRI测量。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba在基线时，151名成年人(54%为女性;平均[SD]年龄，41.1[15.6]岁)报告平均(SD)低至中度严重疼痛(平均[SD]疼痛强度，4.10 [1.26]/ 10;平均[SD]残疾，23.34[10.12]/ 100)和平均(SD)疼痛持续时间10.0(8.9)年。治疗后观察到疼痛的组间差异很大，PRT组的平均(SD)疼痛评分为1.18(1.24)，安慰剂组为2.84(1.64)，常规护理组为3.13(1.45)。篱笆gydF4y2BaggydF4y2BaPRT与安慰剂的比值为−1.14，与常规治疗的比值为−1.74 (gydF4y2BaPgydF4y2Ba<措施)。在151名参与者中，随机分配到PRT的50名参与者中有33名(66%)在治疗后无疼痛或几乎无疼痛(报告疼痛强度评分为0或1 / 10)，而随机分配到安慰剂的51名参与者中有10名(20%)，随机分配到常规护理的50名参与者中有5名(10%)。治疗效果在1年随访中保持不变，PRT组的平均(SD)疼痛评分为1.51(1.59)，安慰剂组为2.79(1.78)，常规护理组为3.00(1.77)。篱笆gydF4y2BaggydF4y2Ba与安慰剂相比，PRT为−0.70 (gydF4y2BaPgydF4y2Ba= .001)和- 1.05的PRT与常规护理(gydF4y2BaPgydF4y2Ba1年随访< .001)。纵向功能磁共振成像显示:(1)与安慰剂组相比，PRT组前扣带中带和前前额叶皮层对诱发背痛的反应减少;(2)与常规治疗相比，PRT降低了前脑岛的反应;(3)与对照组相比，PRT组前额叶前部皮层和前岛叶到初级体感觉皮层的静息连通性增加;(4)与常规护理相比，PRT增加了前扣带中部到楔前叶的连通性。gydF4y2Ba

结论与相关性gydF4y2Ba以改变患者对疼痛原因和威胁价值的信念为中心的心理治疗可能为CBP患者提供实质性和持久的疼痛缓解。gydF4y2Ba

试验注册gydF4y2BaClinicalTrials.gov标识符:gydF4y2BaNCT03294148gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

慢性疼痛影响着美国20%的人口，每年造成的损失估计超过6000亿美元。gydF4y2Ba^{1gydF4y2Ba，gydF4y2Ba2gydF4y2Ba}最常见的是慢性背痛(CBP)。在大约85%的病例中，无法确定CBP的明确外周原因，而中枢神经系统过程被认为是维持疼痛的原因。gydF4y2Ba^{3.gydF4y2Ba-gydF4y2Ba7gydF4y2Ba}对于患有这种类型的CBP的人——通常被称为主要的、非特异性的、非肿瘤性的或集中的疼痛——建议进行心理和行为治疗。gydF4y2Ba^{8gydF4y2Ba-gydF4y2Ba10gydF4y2Ba}虽然这些治疗可以改善功能，但疼痛强度的降低是有限的gydF4y2Ba^{11gydF4y2Ba，gydF4y2Ba12gydF4y2Ba}需要更好的治疗方法。gydF4y2Ba

测验参考IDgydF4y2Ba疼痛神经科学的进展gydF4y2Ba^{13gydF4y2Ba-gydF4y2Ba17gydF4y2Ba}和interoceptiongydF4y2Ba^{18gydF4y2Ba-gydF4y2Ba21gydF4y2Ba}提出治疗发展的新方向。在建构主义和主动推理模型中，疼痛是对身体伤害的预测，由感官输入和基于上下文的预测形成。gydF4y2Ba^{18gydF4y2Ba，gydF4y2Ba19gydF4y2Ba，gydF4y2Ba22gydF4y2Ba-gydF4y2Ba26gydF4y2Ba}对组织损伤的恐惧评估可能会导致无害的体感输入被解释为疼痛。gydF4y2Ba^{22gydF4y2Ba，gydF4y2Ba24gydF4y2Ba，gydF4y2Ba27gydF4y2Ba，gydF4y2Ba28gydF4y2Ba}这种构建的感知可以自我强化:威胁评估增强了疼痛，而疼痛反过来又具有威胁性，形成了积极的反馈循环，在最初的伤害愈合后仍然保持疼痛。gydF4y2Ba^{27gydF4y2Ba，gydF4y2Ba29gydF4y2Ba-gydF4y2Ba31gydF4y2Ba}

随着疼痛变成慢性的，它越来越多地与情感和动机系统的活动联系在一起，而与编码痛觉输入的系统联系较少。gydF4y2Ba^{14gydF4y2Ba，gydF4y2Ba32gydF4y2Ba-gydF4y2Ba34gydF4y2Ba}相应地，大脑区域服务于对抗和预测控制gydF4y2Ba^{18gydF4y2Ba，gydF4y2Ba23gydF4y2Ba}包括默认模式网络、体感和岛叶皮层、杏仁核和伏隔核，这些都涉及到动物模型gydF4y2Ba^{13gydF4y2Ba-gydF4y2Ba17gydF4y2Ba}以及慢性疼痛的人体研究gydF4y2Ba^{22gydF4y2Ba，gydF4y2Ba25gydF4y2Ba，gydF4y2Ba32gydF4y2Ba，gydF4y2Ba33gydF4y2Ba，gydF4y2Ba35gydF4y2Ba，gydF4y2Ba36gydF4y2Ba}还有疼痛调节。gydF4y2Ba^{24gydF4y2Ba，gydF4y2Ba25gydF4y2Ba，gydF4y2Ba28gydF4y2Ba，gydF4y2Ba37gydF4y2Ba-gydF4y2Ba39gydF4y2Ba}

基于对原发性慢性疼痛的这种理解，我们开发了疼痛再处理疗法(PRT)。主要的疼痛心理干预通常提出疼痛的原因是多方面的，主要目的是改善功能，其次是减轻疼痛。PRT强调，在没有组织损伤的情况下，大脑会主动构建原发性慢性疼痛，重新评估疼痛的原因和威胁价值可以减少或消除疼痛。gydF4y2Ba

在本研究中，我们进行了PRT的第一次测试。在一项随访1年的随机临床试验中，我们将PRT与开放标签安慰剂和常规护理对照条件进行了比较。在自发性和诱发性背痛期间，我们通过中介分析和纵向功能磁共振成像(fMRI)测试了PRT的假设机制。功能磁共振成像提供了治疗效果的客观相关因素，并确定了潜在的神经生物学治疗机制。gydF4y2Ba

该试验已在ClinicalTrials.gov上预注册(标识符:gydF4y2BaNCT03294148gydF4y2Ba)，于2017年8月至2018年11月进行，至2019年11月完成为期1年的随访。在每个随访时间点的数据收集完成后，分析了2019年1月至2020年8月的临床和fMRI数据。年龄在21岁至70岁之间的参与者，在过去6个月中至少有一半的日子背痛，筛查时1周的平均疼痛强度评分为4分(满分10分)或更高，从科罗拉多州博尔德社区招募。我们以原发性CBP为目标，排除了腿痛比背痛更严重的患者gydF4y2Ba补充2gydF4y2Ba)．功率分析以80%功率(α = .05)为目标检测介质效应(gydF4y2BadgydF4y2Ba= 0.62)对主要终点疼痛强度的影响gydF4y2Ba补充gydF4y2Ba2).参与者提供经科罗拉多大学机构审查委员会批准的书面知情同意书。这项研究是根据试验报告综合标准(gydF4y2Ba配偶gydF4y2Ba)社会心理干预试验报告指南。gydF4y2Ba

参与者完成了资格和同意会议，随后是fMRI基线评估会议。随后，他们被随机分为PRT、安慰剂或常规护理，概率相等，使用不平衡最小化算法平衡年龄、性别、基线疼痛和阿片类药物使用gydF4y2Ba^40gydF4y2Ba(eMethodsgydF4y2Ba补充gydF4y2BagydF4y2Ba2gydF4y2Ba)．主要终点(治疗后fMRI)发生在基线fMRI后1个月。参与者在主要终点后1、2、3、6和12个月完成在线随访评估(gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

PRT旨在促进患者将原发性(非恶性)慢性疼痛重新认识为大脑产生的虚假警报。PRT与现有的疼痛治疗方法有一些相同的概念和技术gydF4y2Ba^{41gydF4y2Ba-gydF4y2Ba48gydF4y2Ba}还有对恐慌症的认知行为治疗。gydF4y2Ba^66gydF4y2Ba

参与者与医生(H.S.)一起完成了1小时的远程健康评估和教育课程，评估可能的集中和外周对疼痛的影响，包括对现有脊柱成像的回顾。与患者共享评估结果和集中疼痛教育(e附录1)gydF4y2Ba补充2gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

测验参考IDgydF4y2Ba然后，参与者在具有丰富PRT经验的治疗师(A.G.或C.U.)指导下完成8次1小时的单独治疗，每周两次，持续4周。技术包括:(1)为集中性疼痛提供个性化证据;(2)在坐姿和进行恐惧姿势或动作时，引导重新评估疼痛感觉;(3)处理潜在放大疼痛的心理威胁(如困难的情绪)的技术;(4)增加积极情绪和自我同情的技巧。PRT遵循e附录2中的治疗方案gydF4y2Ba补充2gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

治疗保真度由独立的评分者对PRT会话录音进行编码(emthods和e附录3)gydF4y2Ba补充2gydF4y2Ba)．每次治疗中6个PRT元素的平均值(SD)为4.93(0.87)，所有治疗中至少包括3个元素，表明治疗保真度高。gydF4y2Ba

参与者观看了两段视频，描述安慰剂疗法如何在已知无效的情况下也能有效缓解疼痛(例如，它们可以自动触发身体的自然愈合反应)。gydF4y2Ba^49gydF4y2Ba在共情期间，医生(K.K.)在背部疼痛最严重的部位进行了皮下注射，验证了在骨科医疗中心的临床遭遇。当以这种方式给药时，开放标签安慰剂治疗CBP和其他慢性症状与传统(欺骗性)安慰剂一样有效或几乎一样有效(eMethods ingydF4y2Ba补充2gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba^{50gydF4y2Ba-gydF4y2Ba52gydF4y2Ba}该组参与者也被要求像往常一样继续他们的持续护理，直到研究结束后才开始其他新的治疗。gydF4y2Ba

该组的参与者没有接受额外的治疗。他们同意像往常一样继续进行护理，在治疗后评估之前不开始新的治疗。在治疗后评估后，给他们一本慢性疼痛手册gydF4y2Ba^53gydF4y2Ba以及访问gydF4y2Bahttp://www.unlearnyourpain.comgydF4y2Ba．gydF4y2Ba

主要结果是在基线后1个月的疗程中评估上周的平均疼痛，评分范围从0到10，来自简短疼痛清单简表。我们还计算了报告疼痛减轻30%或以上，疼痛减轻50%或以上，疼痛评分为0或1的参与者的比例，表示无疼痛或接近无疼痛状态。次要结局包括疼痛干扰(Oswestry残疾指数);患者报告结果测量信息系统(PROMIS)抑郁、焦虑、愤怒和睡眠质量的简写形万博manbetx平台首页式;积极和消极情绪量表(具体测量方法见gydF4y2Ba补充2gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

我们考虑了3种疼痛信念的测量方法作为潜在的介质:(1)坦帕运动恐惧症量表(TSK-11)，评估疼痛表明受伤和对运动的恐惧的信念;(2)疼痛灾难化量表(PCS);(3)疼痛态度情绪调查量表(SOPA-Emotion)，评估压力和负面情绪会增加疼痛的信念。当参与者自发向研究人员报告不良事件时，记录不良事件。基线疼痛计算为2次随机化前评估(合格期和前fMRI期)的平均分。gydF4y2Ba

在3-T西门子Prisma Fit MRI扫描仪上进行结构T1和多波段血氧水平依赖的功能成像，并进行标准的fMRI预处理(emthods ingydF4y2Ba补充2gydF4y2Ba)．在功能磁共振成像期间，参与者完成(1)一个带有一系列随机顺序试验的诱发性背痛任务，将背部膨胀到4个强度水平中的1个;(2)自发疼痛扫描，参与者休息，并每分钟对持续疼痛进行一次评分(设计细节在emthods中)gydF4y2Ba补充2gydF4y2Ba；fMRI数据质量测量显示在e图6和7中gydF4y2Ba补充2gydF4y2Ba)．参与者在视觉模拟量表上对扫描过程中的疼痛进行打分，从0(没有疼痛)到100(可以想象的最痛)。gydF4y2Ba

采用混合效应模型(包括所有随机患者)对主要结局进行了意向-治疗分析(包括所有随机患者)。gydF4y2BafitlmegydF4y2Ba， MATLAB 2020a)，包括2组×时间相互作用(PRT vs安慰剂×治疗后vs预处理，PRT vs常规护理×治疗后vs预处理)，年龄和性别协变量，每个参与者随机截距。所有随机患者在治疗后和1年随访时疼痛减轻30%或以上，疼痛减轻50%或以上，无疼痛或接近无疼痛状态的治疗有效率;那些缺失的数据被认为是无应答者。对于随访时间点和次要结果，我们计算了HedgesgydF4y2BaggydF4y2BaPRT与安慰剂以及PRT与常规护理的比较。分别分析随访时间点，检测各组从基线到每个时间点的变化差异。安慰剂与常规治疗的比较将在其他地方报道。gydF4y2Ba

为了研究心理治疗机制，我们(1)将每组中预处理与治疗后疼痛强度变化、预处理与治疗后疼痛信念变化(TSK-11、PCS和SOPA-Emotion)相关联;(2)在随访时间点(治疗后1至12个月)测试预处理与治疗后疼痛信念变化作为治疗对疼痛影响的中介，并控制基线疼痛。PRT vs安慰剂和PRT vs常规护理在单独的模型中进行测试。我们还测试了相反的结果:在控制基线疼痛信念的情况下，治疗前到治疗后疼痛减轻是否介导了治疗对随访疼痛信念的影响gydF4y2Ba补充2gydF4y2Ba)．相关和中介分析在试验方案中没有预先指定。gydF4y2Ba

诱发性背痛定位器确定了与诱发性背痛强度在基线时呈正相关的大脑区域。定位器在感兴趣区域(内侧前额叶、后内侧、岛叶、扣带和体感觉皮层)的面具内进行;杏仁核;伏隔核;方法与图1gydF4y2Ba补充2gydF4y2Ba；定位器任务设计在图8中gydF4y2Ba补充2gydF4y2Ba)．我们使用混合效应(随机效应)模型测试了与诱发背痛正相关的聚类的平均活性的治疗效果(组×时间相互作用)，应用1尾阈值为gydF4y2BaPgydF4y2Ba<。05由于定向假设，PRT会降低疼痛阳性聚类的活性。gydF4y2Ba

诱发疼痛分析确定了前脑岛、前扣带中带(aMCC)和前额叶区域的组×时间相互作用。我们将这3个区域作为种子提交给自发性疼痛扫描的连通性分析。我们进行了排列测试(无阈值聚类增强;eMethods在gydF4y2Ba补充2gydF4y2Ba)测试这些种子区域与慢性疼痛中最常显示连接改变的2个区域之间的组×时间相互作用:(1)中线默认模式网络，包括内侧前额叶和后内侧皮层，以及(2)初级体感皮层(S1)gydF4y2Ba^{36gydF4y2Ba，gydF4y2Ba54gydF4y2Ba-gydF4y2Ba59gydF4y2Ba}(图2中的掩码gydF4y2Ba补充2gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

我们随机抽取了151名参与者(54%为女性;平均[SD]年龄，41.1[15.6]岁;平均[SD] CBP持续时间，10.0[8.9]年)。基线时，患者报告低至中度疼痛强度评分(平均[SD]， 4.10[1.26])至4.41[1.29])和残疾(Oswestry残疾指数平均[SD]， 23.34[10.12])，各组间疼痛和人口统计学特征相似(gydF4y2Ba表1gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

随机接受PRT的50名参与者中，44人(88%)完成了所有治疗疗程和治疗后评估。5名参与者在开始PRT前退出，1名参与者有不相关的医疗紧急情况。在随机分配到安慰剂组的51名参与者中，44人(86%)接受了治疗，所有人都完成了治疗后评估。在50名随机接受常规治疗的参与者中，47名(94%)完成了治疗后评估(gydF4y2Ba图1gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

PRT组中有20例患者已有脊柱影像学，所有患者均显示至少1例脊柱异常(平均每位患者4例;表1gydF4y2Ba补充2gydF4y2Ba由医生(H.S.)评估为不是疼痛的原因(方法和附录1)gydF4y2Ba补充2gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba^61gydF4y2Ba

测验参考IDgydF4y2Ba与对照组相比，随机接受PRT治疗的患者在治疗后疼痛强度显著降低，PRT组的平均(SD)疼痛评分为1.18(1.24)，安慰剂组为2.84(1.64)，常规护理组为3.13(1.45)。gydF4y2Ba图2gydF4y2Ba；gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba)．与安慰剂相比，PRT组患者报告的疼痛减轻了1.79(在0到10的数值评分量表上)。gydF4y2BatgydF4y2Ba_{137.63gydF4y2Ba}= 6.06;gydF4y2BaPgydF4y2Ba．gydF4y2Ba001;gydF4y2BaggydF4y2Ba−1.14;95% CI， - 1.65至- 0.71)，与常规护理组相比，疼痛减轻2.40 (gydF4y2BatgydF4y2Ba_{135.69gydF4y2Ba}= 8.13;gydF4y2BaPgydF4y2Ba．gydF4y2Ba001;gydF4y2BaggydF4y2Ba−1.74;95% CI，−2.28 ~−1.32)。随机接受PRT的50名患者中有33名(66%)在治疗后无疼痛或几乎无疼痛，对应于开始接受PRT的45名患者中的73%，而安慰剂组的51名患者中有10名(20%)，常规护理组的50名患者中有5名(10%)。在1年的随访中，PRT对疼痛的影响相对于两个对照组仍然很大，PRT组的平均(SD)疼痛评分为1.51(1.59)，安慰剂组为2.79(1.78)，常规护理组为3.00(1.77)。篱笆gydF4y2BaggydF4y2Ba与安慰剂相比，PRT为−0.70 (gydF4y2BaPgydF4y2Ba= .001)和- 1.05的PRT与常规护理(gydF4y2BaPgydF4y2Ba< .001) (gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba；表2的治疗有效率gydF4y2Ba补充2gydF4y2Ba；患者的疼痛轨迹如图3所示gydF4y2Ba补充2gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

治疗后的次要结果分析显示，与两个对照组相比，PRT组的残疾和愤怒显著减少(gydF4y2BaggydF4y2Ba，−0.62 ~−1.7;gydF4y2BaPgydF4y2Ba< .005)和睡眠的改善(gydF4y2BaggydF4y2Ba−0.56;gydF4y2BaPgydF4y2Ba= .009)和抑郁症(gydF4y2BaggydF4y2Ba−0.63;gydF4y2BaPgydF4y2Ba= .003)相对于一般护理(gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba)．随访1年，次要结果的治疗进展基本维持(gydF4y2Ba表2gydF4y2Ba)．在治疗后观察到积极情绪的显著PRT vs对照效应(积极和消极情绪量表;gydF4y2BaggydF4y2BaPRT vs安慰剂，0.63gydF4y2BaggydF4y2BaPRT vs常规护理，0.59;gydF4y2BaPgydF4y2Ba< .005;表3gydF4y2Ba补充2gydF4y2Ba)，但不适用于负面影响或酒精、大麻或阿片类药物的使用(表3)gydF4y2Ba补充2gydF4y2Ba)．PRT组的治疗满意度较高(表4)gydF4y2Ba补充2gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

在PRT组参与者中，治疗前和治疗后TSK-11和疼痛强度评分的降低是相关的(gydF4y2BargydF4y2Ba_42gydF4y2Ba= 0.44;gydF4y2BaPgydF4y2Ba= .003;图4gydF4y2Ba补充2gydF4y2Ba)．这种相关性在安慰剂条件下不显著(gydF4y2BargydF4y2Ba_42gydF4y2Ba= 0.16;gydF4y2BaPgydF4y2Ba= .29)或正常护理情况(gydF4y2BargydF4y2Ba_45gydF4y2Ba= 0.27;gydF4y2BaPgydF4y2Ba= . 07)。治疗前到治疗后PCS和SOPA-Emotion评分的变化与任何组的疼痛减轻无关。gydF4y2Ba

在大多数随访时间点，治疗前到治疗后TSK-11评分的降低介导了PRT与安慰剂以及PRT与常规护理对疼痛强度的影响(图4和表5、6)gydF4y2Ba补充2gydF4y2Ba)．反之亦然:治疗前到治疗后疼痛减轻介导的PRT vs安慰剂以及PRT vs常规护理对随访TSK-11的影响。在任何随访时间点，治疗前到治疗后PCS和SOPA-Emotion的变化均不介导PRT与对照组的影响。治疗后对TSK-11的影响很大(gydF4y2BaggydF4y2BaPRT vs安慰剂，−1.90;gydF4y2BaggydF4y2BaPRT vs常规护理，−1.67;gydF4y2BaPgydF4y2Ba<措施)。gydF4y2Ba

年龄和性别均不影响疼痛强度的治疗效果gydF4y2Ba补充2gydF4y2Ba)．PRT无不良事件报告。gydF4y2Ba

在基线时，背部膨胀增加导致疼痛增加(膨胀1级的平均[SD]， 32.15 [18.57];膨胀2级，37.91 [20.30];膨胀3级，46.70 [21.71];膨胀等级4,52.73[21.78])。胀气水平对疼痛有显著影响(胀气的平均[SD] β， 7.05 [5.06];gydF4y2BatgydF4y2Ba_95gydF4y2Ba= 13.64;gydF4y2BaPgydF4y2Ba<措施。个体患者诱发疼痛数据见图5gydF4y2Ba补充2gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

接受PRT的患者报告，与安慰剂相比，治疗前和治疗后诱发背痛显著减轻(在101点视觉模拟量表上，β，−13.05;gydF4y2BatgydF4y2Ba_{122.85gydF4y2Ba}=−2.82;gydF4y2BaPgydF4y2Ba= .006;gydF4y2BaggydF4y2Ba−0.60;95% CI，−1.06至−0.16)，相对于常规护理(β，−19.61;gydF4y2BatgydF4y2Ba_{79.52gydF4y2Ba}=−4.03;gydF4y2BaPgydF4y2Ba<措施;gydF4y2BaggydF4y2Ba−0.99;95% CI，−1.50至−0.55;gydF4y2Ba图3gydF4y2BaA).在PRT组患者中，治疗前与治疗后诱发背痛的减轻与1周平均背痛强度相关(gydF4y2BargydF4y2Ba_32gydF4y2Ba= 0.47;gydF4y2BaPgydF4y2Ba= .005)。gydF4y2Ba

测验参考IDgydF4y2Ba定位器分析在感兴趣的面具内确定了16个与诱发疼痛强度呈正相关的区域，包括双侧岛叶、扣带、双侧体感背部S1区和次级体感皮层，以及前额叶区域(gydF4y2Ba图3gydF4y2BaB;图1和表7gydF4y2Ba补充2gydF4y2Ba)．相对于安慰剂，PRT减少了aMCC的疼痛相关活动(gydF4y2BatgydF4y2Ba_{133.48gydF4y2Ba}=−1.73;gydF4y2BaPgydF4y2Ba= .04)和前额叶前部皮层(aPFC;gydF4y2BatgydF4y2Ba_{133.48gydF4y2Ba}=−1.85;gydF4y2BaPgydF4y2Ba= 03)。相对于常规护理，PRT减少了左前脑岛的疼痛相关活动(aIns;gydF4y2BatgydF4y2Ba_{120.1gydF4y2Ba}=−2.34;gydF4y2BaPgydF4y2Ba= . 01;gydF4y2Ba图3gydF4y2BaC)。gydF4y2Ba

接受PRT的患者报告了相对于安慰剂的自发疼痛减轻(在101点视觉模拟量表上β，−18.24;gydF4y2BatgydF4y2Ba_{140.66gydF4y2Ba}=−4.59;gydF4y2BaPgydF4y2Ba<措施;gydF4y2BaggydF4y2Ba−0.92;95% CI，−1.44至−0.47)，相对于常规护理(β，−21.53;gydF4y2BatgydF4y2Ba_79gydF4y2Ba=−5.26;gydF4y2BaPgydF4y2Ba<措施;gydF4y2BaggydF4y2Ba−1.11;95% CI，−1.66至−0.66;gydF4y2Ba图3gydF4y2BaD)。gydF4y2Ba

我们提交了在诱发性疼痛分析中表现出治疗效果的aMCC、aPFC和aIns区域，作为自发性疼痛任务中的连通性种子区域。在S1中，PRT与安慰剂相比，PRT与常规护理相比，增加了aPFC和ains种子到4个不同S1子区域的连通性(置换试验copmax, 3.55-3.91;gydF4y2BaPgydF4y2Ba< . 05)。在内侧默认模式网络中，PRT与常规护理相比增加了amc -楔前叶连通性(置换试验COPE-MAX, 4.23;gydF4y2BaPgydF4y2Ba= . 01;gydF4y2Ba图3gydF4y2BaE;聚类坐标和统计数据在表8中gydF4y2Ba补充2gydF4y2Ba)．aPFC或ains种子连接到默认模式网络区域或amc种子连接到S1没有发现组×时间相互作用。gydF4y2Ba

在社区样本中，相对于开放标签安慰剂和常规护理对照条件，PRT大大降低了CBP强度，近三分之二的随机患者和73%的开始PRT的患者报告他们在治疗后无疼痛或几乎无疼痛。在1年的随访中，PRT对疼痛持续有显著的疗效。PRT也减少了fMRI中实验诱发的背痛和自发性疼痛，具有较大的效应量，并且相对于对照组，PRT的几个次要结果(如残疾和愤怒)也得到了改善。gydF4y2Ba

PRT通过改变患者对疼痛原因和威胁价值的信念来针对原发性(非恶性)疼痛。它将疼痛呈现为一种可逆的、脑产生的现象，不表明外周病理，与内感受和疼痛的主动推断和建构主义描述一致。gydF4y2Ba^{18gydF4y2Ba，gydF4y2Ba19gydF4y2Ba，gydF4y2Ba22gydF4y2Ba-gydF4y2Ba27gydF4y2Ba}PRT建立并扩展了现有的心理治疗模式。基于认知行为的、基于接受的和基于正念的干预通常旨在通过减少疼痛灾难化、增强疼痛应对或接受、促进有价值的生活活动的参与来改善功能。gydF4y2Ba^{41gydF4y2Ba，gydF4y2Ba44gydF4y2Ba，gydF4y2Ba46gydF4y2Ba，gydF4y2Ba48gydF4y2Ba，gydF4y2Ba62gydF4y2Ba}暴露疗法与PRT都强调痛苦的活动不是有害的，gydF4y2Ba^{42gydF4y2Ba，gydF4y2Ba63gydF4y2Ba-gydF4y2Ba65gydF4y2Ba}但不要强调重新评估疼痛感觉和重新归因疼痛的原因。一些疼痛神经科学教育干预以与PRT类似的方式呈现疼痛，gydF4y2Ba^43gydF4y2Ba尽管他们通常缺乏有指导的暴露和重新评估练习。gydF4y2Ba

在CBP心理治疗试验中很少观察到疼痛的大幅减轻。gydF4y2Ba^{11gydF4y2Ba，gydF4y2Ba12gydF4y2Ba}PRT中相对独特的部分可能有助于观察到的效果，包括:(1)深入的医学和心理评估，为集中性疼痛提供个性化证据;(2)将疼痛重新归结为可逆的学习和情感相关的大脑过程，而不是身体损伤;(3)支持疼痛重新评估的认知、躯体和基于暴露的技术的独特组合(eDiscussion ingydF4y2Ba补充2gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

相关和中介分析结果支持恐惧诱导疼痛信念的变化作为潜在的PRT机制。PRT对疼痛信念的影响也通过疼痛强度的降低来调节，可能是因为疼痛的降低促进了对疼痛可修饰性的信念(e . discussion ingydF4y2Ba补充2gydF4y2Ba)．疼痛信念的改变并非PRT所独有，但与现有疗法相比，PRT可能更强烈地改变这些信念(表6)gydF4y2Ba补充2gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

这些假设的机制与基于消除的焦虑症治疗方法是一致的。gydF4y2Ba^{42gydF4y2Ba，gydF4y2Ba65gydF4y2Ba}例如，85%的患者在对非危险中枢神经系统过程(如假警报)引起的躯体症状进行重新评估后，不再出现恐慌症状。gydF4y2Ba^66gydF4y2Ba

PRT降低了aPFC、aMCC和aIns的诱发疼痛相关活性。aPFC和相邻的背外侧前额叶皮层(dlPFC)与疼痛的检测和抑制有关。gydF4y2Ba^67gydF4y2BaPRT后aPFC降低提示疼痛相关信号的潜在减少或疼痛控制的优先级降低。aMCC和ain是疼痛和其他领域负性情感构建的皮层汇聚区。gydF4y2Ba^{20.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba68gydF4y2Ba-gydF4y2Ba70gydF4y2Ba}认知疼痛调节策略，包括有意识的接受gydF4y2Ba^{38gydF4y2Ba，gydF4y2Ba39gydF4y2Ba}安慰剂镇痛，gydF4y2Ba^{24gydF4y2Ba，gydF4y2Ba25gydF4y2Ba，gydF4y2Ba28gydF4y2Ba}已发现减少aMCC和ain对疼痛的反应，证明了实验结果与我们的临床结果之间的相似之处。在我们的研究中，ain的降低并不是PRT和安慰剂所特有的，可能反映了这两种干预措施的共同过程。gydF4y2Ba

PRT还增加了aPFC和aIns与S1的连通性，这与之前认知行为疗法治疗纤维肌痛的发现一致gydF4y2Ba^57gydF4y2Ba以及针灸治疗CBPgydF4y2Ba^55gydF4y2Ba增加ans - s1连通性。aPFC和aIns与S1连接的增加可能反映了在构建疼痛时对体感输入的关注增加。gydF4y2Ba^71gydF4y2Ba这与以正念为基础的治疗相一致，促进对身体感觉的非反应性注意，减少灾难。gydF4y2Ba^{38gydF4y2Ba，gydF4y2Ba39gydF4y2Ba，gydF4y2Ba48gydF4y2Ba，gydF4y2Ba71gydF4y2Ba}然而，S1连通性的增加也与临床疼痛的增加有关，gydF4y2Ba^72gydF4y2BaS1连通性的作用尚不清楚。gydF4y2Ba^55gydF4y2BaPRT与常规治疗相比也增加了amcc -楔前叶连通性，在接受安慰剂治疗的参与者中观察到中间效应。在慢性疼痛中，默认模式连通性的改变经常被报道，尽管通常患者与对照组的连通性增强gydF4y2Ba补充2gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba^{36gydF4y2Ba，gydF4y2Ba54gydF4y2Ba，gydF4y2Ba56gydF4y2Ba，gydF4y2Ba58gydF4y2Ba，gydF4y2Ba59gydF4y2Ba}

测验参考IDgydF4y2Ba这项研究有局限性。研究样本受教育程度相对较高，活跃，基线时报告长期低至中度疼痛和残疾。医生和治疗师都是治疗模式的专家。未来的研究应测试对其他患者群体、治疗师和治疗背景的泛化性(e讨论在gydF4y2Ba补充2gydF4y2Ba)．fMRI效应大小适中，有些结果无法在全脑校正中存活(emthods ingydF4y2Ba补充2gydF4y2Ba)．未来的试验应测试PRT相对于主要心理和医学治疗的疗效gydF4y2Ba补充2gydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

总的来说，我们的发现提出了关于原发性CBP的性质和治疗的关键可能性。改变对疼痛的原因和威胁价值的恐惧和回避诱导信念可能为原发性CBP患者提供实质性的、持久的疼痛缓解。gydF4y2Ba

接受出版:gydF4y2Ba2021年7月27日。gydF4y2Ba

网上发表:gydF4y2Ba2021年9月29日。doi:gydF4y2Ba10.1001 / jamapsychiatry.2021.2669gydF4y2Ba

开放:gydF4y2Ba这是一篇开放获取的文章，根据gydF4y2BaCC-BY许可证gydF4y2Ba．©2021 Ashar YK等人。gydF4y2BaJAMA精神病学gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

通讯作者:gydF4y2BaTor D. Wager博士，达特茅斯学院心理与脑科学系，摩尔厅352号，HB 6207，汉诺威，新罕布什尔州03755 (gydF4y2Bator.d.wager@dartmouth.edugydF4y2Ba）;Yoni K. Ashar博士，威尔康奈尔医学院精神病学系，纽约约克街1300号，NY 10065 (gydF4y2Bayoniashar@gmail.comgydF4y2Ba)．gydF4y2Ba

作者的贡献gydF4y2Ba: Ashar博士和Wager博士可以完全访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。gydF4y2Ba

概念及设计gydF4y2Ba: Ashar, Gordon, Schubiner, Uipi, Knight, Geuter, Dimidjian, Wager。gydF4y2Ba

数据的获取、分析或解释gydF4y2Ba: Ashar, Gordon, Schubiner, Uipi, Knight, Anderson, Carlisle, Polisky, Geuter, Flood, Kragel, Lumley, Wager。gydF4y2Ba

文稿起草gydF4y2Ba: Ashar, Gordon, Schubiner, Polisky, Lumley, Wager。gydF4y2Ba

对重要知识内容的手稿进行批判性修订gydF4y2Ba:所有作者。gydF4y2Ba

统计分析gydF4y2Ba: Ashar, Polisky, Geuter, Lumley, Wager。gydF4y2Ba

获得资金gydF4y2Ba: Gordon, Schubiner, Flood, Wager。gydF4y2Ba

行政、技术或物质上的支持gydF4y2Ba: Ashar, Uipi, Knight, Anderson, Carlisle, Polisky, Kragel, Dimidjian, Lumley, Wager。gydF4y2Ba

监督gydF4y2Ba: Ashar, Gordon, Wager。gydF4y2Ba

利益冲突披露:gydF4y2BaAshar博士报告了在研究期间来自美国国立卫生研究院的资助，以及来自联合健康集团、林健康公司、疼痛再处理治疗中心公司和博尔德县精神健康合作伙伴的个人费用。戈登先生是联合健康集团的顾问，疼痛心理中心和疼痛再处理治疗中心的主任，也是这本书的作者gydF4y2Ba出路gydF4y2Ba．舒比纳博士是摆脱慢性疼痛公司的共同所有人，获得图书版税gydF4y2Ba忘掉你的痛苦，忘掉你的焦虑和抑郁gydF4y2Ba而且gydF4y2Ba隐藏在视图中gydF4y2Ba；担任UnitedHealth Group、Karuna Labs和Curable Health的顾问;并在提交的工作之外从OVID Dx收取个人费用。Uipi女士是联合健康集团的顾问。据报道，迪米吉安博士是Mindful Noggin, Inc的联合创始人，并获得了吉尔福德出版社(Guilford Press)和威科集团(Wolters Kluwer)的版税，以及美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)的资助。Lumley博士报告了CognifiSense公司在提交工作之外的个人费用。Wager博士报告了来自美国国立卫生研究院和治疗遭遇研究基金会的资助，以及来自北美放射学会和德国研究基金会的支持学员的资金;他是可治愈健康科学咨询委员会的成员。没有其他披露的报道。gydF4y2Ba

资助及支持:gydF4y2Ba本研究由美国国立卫生研究院资助R01 DA035484 (Wager博士)，R01 MH076136 (Wager博士)，国家先进转化科学中心资助TL1-TR-002386 (Ashar博士)，北美放射学会(Flood博士)，德国研究基金会资助GE 2774/1-1 (Geuter博士)，心理生理疾病协会，治疗遭遇研究基金会和社区捐赠。gydF4y2Ba

资助者/发起人的角色:gydF4y2Ba资助者在研究的设计和实施中没有任何作用;数据的收集、管理、分析和解释;手稿的准备、审查或批准;并决定将手稿提交出版。gydF4y2Ba

数据共享声明:gydF4y2Ba看到gydF4y2Ba补充3gydF4y2Ba．gydF4y2Ba

附加信息:万博manbetx平台首页gydF4y2Ba这里提供了关于诱发疼痛和种子连通性的人口统计学和临床结果数据以及受试者水平的功能性磁共振成像统计参数图:gydF4y2Bahttps://figshare.com/s/1840dc4c0e236a7072cagydF4y2Ba