重要性COVID-19大流行导致前所未有地需要迅速调查其对孕产妇心理健康、婴幼儿发展以及母婴关系的潜在后果。
观察在全球范围内，无论感染状况如何，大流行期间孕妇和产后个体的心理健康都有所恶化，这些令人担忧的变化对来自服务不足人群的种族和族裔少数群体的影响尤为严重。婴儿神经行为结果的早期指标表明，虽然在子宫内暴露于母体SARS-CoV-2感染可能可以忽略不计，但关于大流行期间出生的婴儿的神经发育后果的数据有限。在COVID-19大流行期间，母亲的高度抑郁和悲伤与自我报告的母婴联系水平较低有关。然而，几乎所有已发表的关于大流行背景下儿童神经发育结果和二元功能的报告都依赖于自我报告和父母报告的测量方法，这些方法容易产生偏差。
结论与相关性在以往研究的背景下，考虑到大流行期间对产前接触SARS-CoV-2和分娩后婴儿神经发育的研究缺乏，需要进行强有力的科学调查，以发现早期结果受损的指标，为广泛评估和可获得的干预提供信息。同时，我们告诫人们不要对在COVID-19大流行期间出生的这一代儿童产生条件反射性担忧。
在COVID-19大流行的前两年，研究人员做出了重大努力，以研究和描述其对孕妇和产后个体的心理健康后果。除了大流行病对资源不足以及种族和少数族裔社区造成的严重不平等影响之外，1许多与covid -19相关的压力源，包括由于社交距离而导致的医疗护理变化，2，3.资金紧张,4亲密伴侣暴力增加，5食品不安全,6失去了孩子，7，8对孕妇和产后个体的影响尤为严重。9
与此同时，全球都在呼吁采取行动，敦促评估在这场危机中出生的这一代婴儿的神经发育。研究的重点是评估两种假设的影响途径:第一种假设认为，怀孕期间感染SARS-CoV-2可能通过病毒的垂直传播改变神经发育。10-15尽管这一假设被广泛接受，但缺乏证据支持SARS-CoV-2的垂直传播或子宫内病毒暴露的相关影响。16-19第二种途径部分基于健康与疾病的发展起源(DOHaD)框架。具体来说，怀孕期间母亲的心理经历可能会通过改变子宫内环境并影响胎儿发育和未来儿童功能的母亲生物过程中基于压力的改变而赋予婴儿神经发育风险。此外，产后母亲行为的压力变化和母婴关系也会影响孩子的成长。20.，21鉴于孕妇和抚养幼儿的人，特别是来自少数群体的孕妇和抚养幼儿的人的困难加剧，以及存在代际影响的途径，确定大流行病对这一人群的影响以及母婴二元关系内的双向影响，对于制定公共卫生议程以减轻潜在的不利后果至关重要。
这次特别交流的目标有两个方面。首先，我们回顾了现有的关于大流行与孕妇和产后个体心理健康、婴儿和幼儿神经发育轨迹以及母婴二元关系的相关研究。其次，我们回顾了之前的“自然实验”，并描述了对未来研究的建议，这些研究旨在评估大流行对母亲和儿童的多个维度的潜在影响，以收集有关影响两代人健康的生活环境的前瞻性同期数据。
COVID-19大流行与心理健康、神经发育和母婴二元关系的关系
2019冠状病毒病大流行导致产前和产后护理普遍中断，包括取消产前检查、改用虚拟预约、分娩期间和分娩后限制探视者，以及产后母婴分离以避免2019冠状病毒病由母亲传播给婴儿。两项大型研究发现，除了怀孕期间感染COVID-19和作为有色人种女性的感知风险外，这些变化还与抑郁、焦虑、准备压力和围产期感染压力的症状升高有关。22，23这些与怀孕有关的变化和中断与健康的社会决定因素(SDOH)以及孕产妇心理保健方面长期存在的种族和民族不平等叠加在一起。24美国2020年4月向孕妇分发的一项调查显示，由于粮食不安全(59.2%)、失业或收入变化(63.7%)、失去儿童保育(56.3%)和家庭成员之间的冲突(37.5%)，压力大幅增加。25经历更多与covid -19相关的压力源与大流行前与大流行后与怀孕相关的焦虑有更大的变化相关。另一项规模较小的研究证实了在大流行之前和期间测量的自我报告焦虑的类似变化。26与2019冠状病毒病大流行的许多方面一样，健康和福祉方面的种族和民族差异加剧。例如，在一项研究中，经历高度结构性种族主义的黑人女性中，负面的COVID-19经历与产后抑郁症的风险更大有关，但在经历低水平结构性种族主义的黑人女性中没有这种风险。27
对2019年12月至2021年2月期间进行的46项研究的快速回顾和荟萃分析评估了大流行期间全球孕妇焦虑和抑郁的患病率。28荟萃分析表明，根据自我报告测量或临床医生的确定，25.6%的汇总样本符合抑郁症的临床临界值，30.5%的样本符合焦虑的临床临界值。在加拿大和意大利进行的其他研究报告称，57%至68%的孕妇出现焦虑症状。29，30.在意大利大流行的第一波浪潮中，处于怀孕前三个月的孕妇的焦虑水平高于处于第二或第三个月的孕妇。加拿大的另一项研究发现，与COVID-19大流行前调查的孕妇历史样本相比，大流行期间评估的一组孕妇报告了更高水平的解离性症状、创伤后应激障碍症状和负面情绪。31
总的来说，这些研究提供了越来越多的证据，表明与covid -19相关的干扰(其中一些是基于已经存在的困难而产生的)严重损害了孕妇和产后个体的心理健康。值得注意的是，迄今为止，几乎所有报告要么排除了目前或以前感染过SARS-CoV-2的人，要么排除了感染过或没有感染过SARS-CoV-2的人，这表明，无论SARS-CoV-2状况如何，大流行与围产期心理健康的关联都是深刻的。32几十年的研究表明，母体感染也可能通过病毒对发育中的胎儿的直接伤害、可能改变子宫内环境的母体压力和/或可能破坏最佳育儿方式的母体心理健康症状等途径影响儿童。12，14，15
随着COVID-19大流行期间出生的第一批婴儿开始进入关键发育阶段，人们正在努力评估可能对未来发育产生影响的神经行为特征。我们最近发现，产前暴露于母体SARS-CoV-2感染与未暴露于母体SARS-CoV-2感染与6个月大时父母报告评估年龄和阶段问卷(ASQ-3)的任何子领域的差异无关，无论母体感染时间或严重程度如何。然而，将大流行期间出生的6个月大的婴儿(在子宫内有或没有暴露于母体SARS-CoV-2感染)与大流行前在同一机构出生的6个月大的婴儿的历史队列进行比较，大流行暴露的婴儿在ASQ-3的大肌肉运动、精细运动和个人-社会子域上的得分明显较低。33此外，在纽约市大流行高峰期，处于妊娠前三个月的母亲所生的婴儿在所有三个子领域的得分下降幅度最大。
来自中国的一项类似分析将在大流行期间成长的6个月和12个月大的婴儿与历史队列进行了比较，发现那些在大流行环境中成长的婴儿在12个月时ASQ-3的精细运动和交流子域得分明显较低，而在6个月时则没有。34当按出生顺序进行分层时，这些差异仅在第一个孩子身上仍然显著，这表明在隔离期间兄弟姐妹有潜在的缓冲作用，或者有经验的父母有更好的应对策略。与我们的报告相反，大流行组中没有婴儿在子宫内暴露，因为他们是在发病前出生的。一项关于大流行期间母亲心理困扰和婴儿大脑发育的研究揭示了产前困扰与婴儿白质微结构变化之间的联系，以及右杏仁核与右上眶额皮质之间以及右杏仁核与额下回之间的功能连通性。35综上所述，这些数据表明大流行与神经发育之间存在产前和产后的联系。然而，值得注意的是，迄今为止关于这一主题的研究很少。
越来越多的证据表明，母亲和婴儿作为一个单元，在母亲和婴儿大脑具有强大可塑性的时期，通过表观遗传、行为和心理社会参与，需要对其自身的双向影响进行评估。36，37敏感和同步的母亲行为促进了婴儿的从属和互惠行为，这反过来又加强了二元体的功能。37同时，婴儿的品质可以引出或加强不同的养育方法。38在大流行的背景下，在此期间，孕产妇痛苦的患病率增加，婴儿神经行为发生改变的证据，有必要了解大流行与母亲和婴儿之间的双向影响以及二元关系的整体福祉之间的联系。
与covid -19相关的心理困扰导致夫妻关系健康中断的报告正在出现。在COVID-19大流行期间，母亲的高度抑郁和悲伤与自我报告的母婴联系水平较低有关，尽管有点违反直觉，但较高水平的COVID-19特定健康担忧与更强的联系有关，焦虑和联系之间没有联系。39来自MOM-COPE队列研究的结果显示，围产期产妇分娩时较高的焦虑与较差的自我报告的母婴关系和较高的婴儿死亡率有关SLC6A4甲基化。40，41母婴联系更低，而更高SLC6A4甲基化与母亲报告的婴儿调节能力降低有关，包括可爱性、定向性、低强度的快乐、安抚性和母亲养育压力，母亲-婴儿联系的质量介导了母亲焦虑和婴儿3个月调节能力之间的关系。
在另一份报告中，与大流行前分娩的人相比，在分娩期间和分娩后立即分娩的人承受了更大的急性压力，更高的压力调节了分娩与更高的分娩创伤后应激障碍症状之间的联系，较低的母亲报告的婴儿联系评分，以及较低的自我报告的母亲依恋评分。42在一项对怀孕期间感染了SARS-CoV-2的母亲所生婴儿的研究中，母婴分离的天数(可能会破坏早期母婴关系)与3个月大的婴儿在母亲的沟通、大肌肉运动和ASQ-3的个人-社会子域报告中的得分呈负相关。43
值得注意的是，对大流行前或大流行期间寻求产后抑郁症治疗的2组产后妇女进行的比较表明，大流行期间产后抑郁症和焦虑的发生率和严重程度更高。44然而，这两个队列在母婴关系方面没有差异，这表明寻求治疗的行为具有保护作用。因此，除了寻求治疗的母亲外，围产期母亲抑郁和焦虑的增加(而不是COVID-19健康担忧)与母婴联系的减少有关，而母婴联系又与婴儿气质和神经发育的质量有关。
COVID-19大流行的背景:先前的研究和对未来方向的建议
在COVID-19大流行之前，关于子宫内病毒暴露对神经发育影响的研究主要集中在病毒对大脑发育和行为的直接作用上，而没有考虑到母体产前压力增加的影响。怀孕期间的流感、风疹、脊髓灰质炎病毒、单纯疱疹病毒和艾滋病毒与成年后的精神障碍有关45寨卡病毒的早期研究已经证明了儿童的语言缺陷。46与SARS-CoV-2最相关的是，怀孕期间记录的SARS-CoV-1和中东呼吸综合征感染病例很少，因此关于儿童神经发育结局的信息有限。万博manbetx平台首页45
关于母亲压力在塑造婴儿大脑发育和行为中的作用的基本知识已经通过研究以前的流行病、饥荒、自然灾害和战争时期的“自然实验”获得。也许最著名的是1944-1945年的荷兰饥荒冬天，这是荷兰极度饥荒和假定压力的时期。胎儿暴露于母亲的饥荒中会增加成年后患精神分裂症的风险47但不是儿童疾病，假设是营养不足的直接影响。冰风暴项目评估了加拿大一场严重风暴后儿童的发育情况，报告称，在子宫内暴露于客观而非主观的母亲压力与较低的语言和认知能力有关。48一项对卡特里娜飓风期间子宫内婴儿的研究发现，通过自我评估精神病理学症状(尽管不是飓风相关的压力源)来衡量，更大的母亲创伤后应激障碍症状、产后抑郁和敌意与母亲报告的困难婴儿气质有关。49
与之前的自然实验研究类似，迄今为止，关于COVID-19的研究要么集中在病毒暴露的影响上，要么集中在母亲压力对孩子结果的影响上。关键的是，许多研究的目的并不是将病毒的影响与大流行环境的影响(包括母亲的压力水平)分开。例如，如前所述，许多研究没有根据母亲的SARS-CoV-2状态对样本进行分层，在有和没有感染的参与者中都失败了。感染的妊娠时间和/或产妇压力经历，以及产妇疾病症状的严重程度，也很少被考虑。
哥伦比亚大学欧文医学中心/纽约长老会医院等诊所和医院，在入院分娩时采用了通用的SARS-CoV-2鼻咽聚合酶链反应和SARS-CoV-2血液学检测，可以使研究人员确定与产前接触SARS-CoV-2的潜在关联，并将感染相关影响与应激影响区分开来。认识到并非所有研究人员都能获得这种程度的信息，我们鼓励研究人员开万博manbetx平台首页展涉及常规SARS-CoV-2检测和跟踪的前瞻性研究。如果无法做到这一点，可以通过电子健康记录以及参与者访谈获得感染状态和历史，以确定感染的具体时间和严重程度。此外，为了确定与母亲心理和社会经济压力的关系，特别是在SDOH因素的背景下，超越标准的自我报告情绪问卷是很重要的;COVID-19和围产期经历(COPE)调查，由COVID一代(COVGEN)研究联盟开发，50包括与covid -19特定的心理和社会经济压力有关的项目，包括获得食物、工作保障、住房稳定和安全的变化，以及其他SDOH压力因素。
由于许多机构面临着面对面研究活动的暂停，自我报告和父母报告的措施一直是几乎所有已发表的关于大流行背景下儿童神经发育结果和二元功能的报告的主要结果数据来源，包括我们自己的报告。自我报告和父母报告的测量方法容易产生偏差，我们之前曾声称，父母报告的儿童发展测量方法可能更多地反映了父母的看法，而不是发展本身。33采用直接观察儿童功能和母婴组合的方法是可取的。我们强烈鼓励研究人员修改现有的范式和评估协议，以允许从参与者家中远程获取数据，这赋予了在高度自然的环境中收集数据的独特好处。51
在制定这样的方案时，应考虑三个主要目标:(1)优先考虑参与者和研究人员的安全，(2)通过试点评估和对参与者的明确说明优化数据质量，(3)通过提供有组织和简化的研究材料来最大限度地减少参与者的负担。52根据这些原则，我们正在开展的COVID-19母婴成果(COMBO)倡议33通过6至12个月大的Zoom会议，管理幼儿发育评估第二版(DAYC-2)的修订版本，这是一种基于观察员的婴儿神经发育评估。护理人员会收到一个装有评估所需物品的工具包，这样所有的评估都是标准化的。在DAYC-2的管理期间，研究人员以三种方式中的一种管理项目:(1)通过直接观察自发行为，(2)通过询问照顾者婴儿是否表现出特定的行为，或(3)通过指示照顾者提示一种行为。为了评估4至6个月大的母婴二元关系的质量，我们远程进行了新的范式(例如，模仿面对面静止面孔范式的面具面部实验53)和标准范式(例如，观察到的母婴互动54，55)旨在评估母亲的行为和敏感性，儿童的反应能力，以及母子二人组的关系质量。
我们的研究样本在社会经济上是多样化的，到目前为止，我们发现整个社会经济领域的母亲都能够参与远程评估。远程评估使资源较少的参与者能够安全地、自主地获得参与的好处，进一步减少样本中的潜在偏差。尽管担心病毒暴露，但他们可能觉得必须亲自完成评估以获得补偿。52在某些地理区域，可能需要为参与者提供移动热点，以确保高质量的数据收集。
此外，我们注意到，以前大多数关于产前规划的自然实验和纵向研究都没有测量婴儿的大脑功能(最近有一个例外35)．包括神经影像学可能允许早期发现受损的神经行为结果。这样的神经成像将进一步证实DOHaD科学。此外，先前的自然实验还没有测量母亲和婴儿的大脑功能，以了解一个人的大脑功能如何与另一个人的功能相关联。在我们COMBO计划的参与者子样本中，包括50对产前感染SARS-CoV-2的母亲和50对未暴露的病例匹配(按性别和胎龄)对，我们正在对母亲和婴儿进行独立的功能磁共振成像研究，以检查出生第一年内社会情感(额-边缘)回路的功能连通性。
我们假设，大流行相关的压力将与改变母亲和婴儿的连通性有关，这将导致护理行为和二元功能的变化。有了这些数据，我们将能够评估人口水平、与covid -19相关的客观压力因素(包括社会经济干扰(以及病毒暴露))与大脑功能以及母亲和儿童心理健康结果之间的关联。这些多维度和创新性的研究战略可以确定大流行影响的早期信号，并有助于迅速实施公共卫生措施，以改善或预防长期影响。
与所有研究一样，必须承认方法的局限性和其他值得注意的问题。一个问题是样本的代表性。哪些人正在参加针对孕妇及其婴儿的covid -19相关倡议?那些受疫情影响最大、渴望分享经验和/或需要金钱补偿的人?或者，最受影响的人被忽视是因为他们太痛苦和/或时间有限而无法从事研究，或者缺乏可靠的Wi-Fi来远程收集数据?如前所述，迄今为止，大部分儿童结果都是基于母亲的报告，因此母亲是自变量和因变量的来源，这是一项相关的研究设计。大流行带来的压力在多大程度上对她对孩子的评估产生了负面偏见?将长期存在的SDOH因素与大流行影响分离开来需要严格关注。此外，必须尽早查明与大流行病有关的发展减量，以便获得公共卫生资源进行干预。
还应确定弹性机制。尽管大流行带来了极端困难，但在家工作和增加与家人在一起的时间等社会变化可能减轻了大流行相关压力源的负面影响。研究人员必须谨慎进行，确保任何不良结果的发现都被严格复制，确定结果的调节因素，并且不预先判断整个一代儿童的神经行为功能受损。
COVID-19大流行颠覆了人们的生活，并继续在世界各地肆虐。它对已经处于不利地位的社区，特别是资源不足和种族和少数民族的个人，影响过大。大流行与母婴二元关系之间的关系在很大程度上是未知的，因此需要对结果进行仔细的研究跟踪，以制定快速的临床转化，以解决对孕产妇心理健康和儿童发展的潜在持久后果。检测大流行对母亲和下一代的早期神经行为影响将为干预策略提供见解，并对DOHaD和压力科学做出重大贡献。
接受出版:2022年7月11日。
网上发表:2022年8月31日。doi:10.1001 / jamapsychiatry.2022.2591
通讯作者:凯瑟琳·蒙克，博士，哥伦比亚大学欧文医学中心，622 W 168街，PH15-1540H，纽约，NY 10032 (cem31@cumc.columbia.edu)．
作者的贡献Monk博士可以完全访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。
概念及设计:所有作者。
数据的获取、分析或解释:Dumitriu。
文稿起草:费尔斯坦，杜米特里乌，蒙克。
对重要知识内容的手稿的批判性修订:杜米特里乌，马什，蒙克。
获得资助:杜米特里乌，马什，蒙克。
监督:Dumitriu,和尚。
利益冲突披露:Dumitriu博士报告说，在进行研究期间，国家精神卫生研究所提供了资助，Medela提供了咨询费，疾病控制和预防中心提供了资金，在提交的工作之外，神经科学学会提供了个人费用。没有其他披露的报道。
资金/支持:这项工作得到了来自国家精神卫生研究所(Dr Dumitriu, March和Monk)的拨款R01MH126531和301MH126531-01S1的支持，疾病控制和预防中心通过Abt Associates (Dr Dumitriu)签订的75D30120C08150合同，以及来自儿童发展研究协会(Dr Firestein)的奖励。
资助者/发起人的角色:资助者在研究的设计和实施中没有任何作用;数据的收集、管理、分析和解释;手稿的准备、审查或批准;并决定将手稿提交出版。
额外的贡献:我们感谢母婴研究监督委员会(MaCRO)、哥伦比亚大学欧文医学中心儿科、精神病学和妇产科以及整个COVID-19母婴结果(COMBO)倡议团队提供的机构支持。