要点
问题轻度认知障碍(MCI)和痴呆症发生前的身体质量指数(BMI)轨迹是什么?这些轨迹是否与大脑病理相关?
发现在这项包括1390名认知功能完好的老年人的队列研究中，轻度认知损伤患者的BMI轨迹偏离了认知功能完好患者的BMI轨迹，显示出轻度认知损伤诊断附近BMI较低的相关性。在轻度认知障碍诊断后，痴呆患者和无痴呆患者的BMI下降速度相似;高阿尔茨海默病病理和脑血管病理可能是痴呆之前BMI下降的原因。
意义监测和管理BMI变化可能对识别和预防老年人的认知障碍具有重要意义。
重要性轻度认知障碍(MCI)发病前和轻度认知障碍(MCI)向痴呆发展期间的身体质量指数(BMI)轨迹尚不清楚。
客观的评估MCI和痴呆发生前的长期BMI轨迹，并探讨它们是否与脑病理相关。
设计、设置和参与者拉什记忆和衰老项目(MAP)是一项正在进行的基于社区的队列研究。本研究纳入了认知功能完整的受试者，基线年龄为60 - 90岁，从1997年10月至2020年12月每年随访一次(最长随访22年)。在随访期间，参与者进行了大脑解剖。使用混合效应模型分析了2021年8月至2022年2月的数据。
曝光BMI是根据基线和随访时测量的身高和体重计算的。
主要成果及措施偶发MCI和痴呆的诊断遵循标准。对尸体进行神经病理评估(包括全面阿尔茨海默病和血管病理)。
结果共有1390名参与者(平均[SD]年龄78.4[6.5]岁;1063名女性(76.5%)被纳入研究。在MCI前的BMI轨迹分析中(n = 939)，在随访期间(中位[IQR]持续时间，6[3-9]年)，371名参与者(39.5%)发展为MCI，其中88名(23.7%)发展为痴呆。发生MCI的患者年龄较大(平均[SD]年龄为79.6[5.9]岁，76.9[6.6]岁)，饮酒较少(平均[IQR]摄入量为0[0-5.8]克/天，相对1.1[0-6.9]克/天)，BMI较低(平均[SD]， 27.2[4.9]克/天，相对28.2[5.9])，并且更可能患有载脂蛋白E (APOE) ε4携带者(371例中89例[24.0%]vs 568例中98例[17.3%])与随访期间认知功能完好者比较。罹患痴呆症的患者年龄较大(平均[SD]年龄81.0[5.2]岁vs 79.1[6.0]岁)，体力活动水平较低(中位[IQR]活动，1.0[0-2.5]小时/周vs 1.8[0.2-3.8]小时/周)，并且更有可能患有痴呆症APOEε4携带者明显高于无痴呆者(88例中33例[37.5%]vs 283例中56例[19.8%])。与认知功能完好的参与者相比，轻度认知损伤患者的BMI下降得更早、更快。从诊断前7年开始，MCI患者的BMI显著降低(平均差，- 0.96;95% CI， - 1.85至- 0.07)。在偶发轻度认知障碍患者中，发生和未发生痴呆症的患者BMI下降的斜率没有显著差异(β，−0.03;95% CI，−0.21至0.15)。在尸检前的BMI轨迹分析中(n = 358)，总体阿尔茨海默病病理负担高的参与者BMI下降更快(病理×时间最高与最低睾丸素，−0.14;95% CI， - 0.26 ~ - 0.02)或血管病理(β为病理×时间2最高与最低百分含量，0.02;95% ci, 0-0.05)。
结论与相关性这项队列研究的结果表明，在认知功能完好的人群中，在MCI诊断前约7年，BMI显著降低。在轻度认知障碍诊断后，患痴呆症和未患痴呆症的人的BMI下降速度相同。高脑病理可能是痴呆之前BMI下降的原因。
痴呆症影响着全世界约5500万人，并已成为老年人残疾和死亡的主要原因之一。1轻度认知障碍(MCI)是痴呆症的前驱期，是正常认知和痴呆症之间的过渡状态，影响16%至20%的老年人，2超过三分之一的轻度认知障碍患者在5年或更长时间内会发展为痴呆症。3.因此，识别MCI的危险因素可能有助于减缓或预防痴呆症的发展。
中年时期的高身体质量指数(BMI)已被确定为这两种MCI的可改变的危险因素4，5和痴呆。6然而，晚年BMI和认知健康之间的关系尚不清楚。一些研究报告称，晚年的高BMI与痴呆症风险有关，7，8但其他研究表明，晚年肥胖与痴呆症没有显著关联9-11或降低轻度认知障碍的风险，4，5痴呆,12-14以及从轻度认知障碍发展为痴呆。15-17这些相互矛盾的发现可能是由于痴呆前体重减轻导致的反向因果关系。18
痴呆症的临床诊断之前有长达数十年的临床前和前驱期，这可能导致体重减轻和随后的BMI降低。19，20.一些研究调查了痴呆症诊断前的长期BMI轨迹，19，21报告称，从2到3年开始，老年人(后来患上痴呆症)的BMI水平明显低于无痴呆症参与者，19，216年,22或者长达10年23在痴呆诊断之前。利用宗教秩序研究的数据，我们之前报道过BMI下降与阿尔茨海默氏症风险增加和认知能力下降速度加快有关。14然而，将时间尺度锚定到痴呆症的病因阶段，而不是基线评估，可以更明确地显示BMI的变化。此外，缺乏MCI前长期BMI轨迹的证据。并不是所有轻度认知障碍患者都会发展为痴呆症;因此，MCI被认为是痴呆症发生前的一种可逆状态，并为预防或延迟痴呆症的发生提供了机会。24，25需要更多的研究来研究BMI在衰老过程中与认知表型的长期变化，从认知完好到MCI及其转化为明显的痴呆。
大脑病理，如阿尔茨海默病(AD)涉及淀粉样斑块沉积的病理，在痴呆症临床发病前几十年就已经形成26考虑到它们与嗅觉功能障碍、食欲下降和能量稳态破坏有关，它们可能在体重变化中发挥作用。27，28痴呆症临床前和前驱期体重减轻的机制尚不清楚。我们之前在宗教秩序研究中报道了AD病理与接近死亡的平均BMI之间的关联。29在这里，我们通过探索BMI轨迹是否根据大脑病理负担而不同，扩展了我们之前的工作。
在本研究中，我们的目标是(1)检查从正常认知过渡到MCI以及从MCI过渡到痴呆之前的BMI轨迹，以及(2)利用长期社区纵向队列研究的数据探索BMI轨迹与脑病理之间的关系。
这项研究得到了拉什大学医学中心的机构审查委员会的批准，并且与1964年赫尔辛基宣言及其后来的修正案中的道德标准一致。在入组前，所有参与者都提供了知情同意，并签署了器官捐献的解剖赠与法案。所有参与者都签署了一份存储库协议，允许共享他们的数据。拉什记忆和衰老项目(MAP)是一项正在进行的纵向队列研究，调查老年人常见慢性神经退行性疾病的危险因素。30.研究参与者来自伊利诺伊州东北部和芝加哥地区的持续护理退休社区、老年人和补贴住房、教会团体、社会服务机构和个人家庭。30.所有参与者在入组时和随后的随访中都接受了全面的临床评估、神经系统检查和广泛的认知测试。30.本研究中的种族和民族是由美国国立卫生研究院(Rush MAP的资助者)要求的，并通过自我报告收集(e附录1)补充)．本研究遵循《加强流行病学观察性研究报告》(选通脉冲)报告指引。
在1997年10月至2020年12月期间，MAP招募了2192名参与者，每年随访长达22年。包括60至90岁的受试者，他们在基线时认知功能完好。既往未被诊断为轻度认知障碍的痴呆患者和重复BMI测量少于3次的参与者被排除在研究之外。万博manbetx平台首页社会人口学因素(年龄、性别、教育程度)、生活方式因素、糖尿病、血管疾病和载脂蛋白E (APOE)在研究开始时收集基因变异。数据收集的详细信息请参见《e附录1》补充．
在研究开始时和每年随访时测量体重和身高。测量由一名训练有素的技术人员进行，对之前收集的数据一无所知，参与者穿着轻薄的衣服，不穿鞋。BMI的计算方法是体重(公斤)除以身高(米)的平方。
痴呆症和轻度认知障碍的临床诊断使用统一的、结构化的过程进行评估，包括认知测试的计算机评分、神经心理学家的临床判断和临床医生的诊断分类。31，32痴呆症的诊断是根据国家神经和交际障碍与中风研究所和阿尔茨海默病及相关疾病协会联合工作组的标准做出的。31根据认知测试数据，并考虑到年龄和教育水平，不符合痴呆症标准但由神经心理学家判断为认知功能客观受损的参与者被诊断为轻度认知障碍。32，33
全球AD病理负担是AD病理的定量总结，来源于3种AD病理:神经斑块、弥漫性斑块和神经纤维缠结。34我们进一步研究了全球AD病理。脑血管疾病病理根据动脉粥样硬化、小动脉硬化和脑淀粉样血管病3种病理的总和进行分级，每一种病理的评分范围为0 - 3分。35
BMI轨迹采用向后时间刻度进行检查，即第0年是MCI诊断的年份或随访结束的年份(对于认知功能完好的参与者)。采用混合效应模型来确定回顾性BMI轨迹。MCI状态，时间，时间2，它们之间的相互作用被纳入模型，以测试MCI状态(MCI事件编码为1，认知完好编码为0)在BMI轨迹上的差异。随机效应包括随机截距和斜率，以反映0年BMI的个体差异和BMI随时间的变化。在第0年之前的每一年，都估计了认知功能完好的参与者和患有轻度认知障碍的参与者之间的BMI差异，负值表示轻度认知障碍组的BMI较低。所有分析均根据0时的年龄、性别和教育程度以及这些变量之间的相互作用项和用药时间进行了调整P相互作用值<.05。同样，我们分析了MCI事件参与者在痴呆症诊断前的BMI轨迹，使用痴呆事件发生年份或最后一次随访为第0年。参照组是在随访期间发生轻度认知障碍但未发展为痴呆的参与者。为了探索脑病理在痴呆前BMI变化中的潜在作用，我们以死亡年份为0年，在无痴呆参与者中检查了全身性AD和血管病理的BMI轨迹。为了充分利用纵向数据集，我们纳入了所有BMI值的时间点。这导致MCI最多倒退18年，MCI后痴呆10年，死亡15年。
的e附录2描述了补充分析补充．使用SAS 9.4版(SAS Institute)进行统计分析。所有P数值为双侧，我们将统计学显著性定义为P< . 05。为了对估计BMI的差异进行多次测试和比较，我们使用基于模拟的方法结合逐步下降的方式来计算调整后的BMIP值和ci。36数据分析时间为2021年8月至2022年2月。
在1390名参与者(平均[SD]年龄78.4[6.5]岁)中，1063名是女性(76.5%);男性327例(23.5%);7人(0.5%)为美洲印第安人或阿拉斯加原住民，61人(4.4%)为黑人或非洲裔美国人，1190人(85.6%)为白人，7人(0.5%)报告其他种族或民族，125人(9.0%)倾向于不回答。我们进一步排除了22名以前未诊断为轻度认知障碍的痴呆症患者和429名重复BMI测量少于3次的患者。这使得研究人群中有939个认知完好的个体。在随访期间(中位[IQR]持续时间为6[3-9]年)，371名参与者(39.5%)发生偶发性MCI，其中88名(23.7%)发生痴呆。在随访期间，共有520名参与者死亡，并接受了大脑解剖。在这些个体中，358名死前未发生痴呆的人被纳入了死前BMI轨迹的分析(图1)补充)．在基线时认知功能完整的939名参与者中，发生MCI的人年龄较大(平均[SD]岁，79.6[5.9]岁对76.9[6.6]岁)，饮酒量较少(中位[IQR]摄入量，0[0-5.8]克/天对1.1[0-6.9]克/天)，BMI较低(平均[SD]， 27.2[4.9]对28.2[5.9])，并且更有可能患有MCIAPOEε4携带者(371例中89例[24.0%]vs 568例中98例[17.3%])与随访期间认知功能完好者(表1)．在371名MCI患者中，发生痴呆的患者年龄较大(平均[SD]岁，81.0[5.2]岁vs 79.1[6.0]岁)，体力活动水平较低(中位[IQR]活动，1.0[0-2.5]小时/周vs 1.8[0.2-3.8]小时/周)，并且更有可能患有痴呆症APOEε4携带者明显高于无痴呆者(88例中33例[37.5%]vs 283例中56例[19.8%])。
图1显示了MCI诊断前18年的BMI轨迹。在偶发性轻度认知损伤的参与者和认知功能完好的参与者之间，BMI的轨迹有所不同，例如，偶发性轻度认知损伤的参与者往往有较早的相关下降和更明显的BMI下降补充)．患有轻度认知障碍的参与者的BMI水平略高于18岁至14岁期间认知能力保持完整的参与者的估计水平(18岁时的平均BMI差异为1.42;95% CI，−1.37 ~ 4.22;−14年，0.21;95% CI，−1.46至1.88)(表2)．在MCI诊断前约7年开始发生MCI的参与者BMI水平明显较低(第7年的平均BMI差异为- 0.96;95% CI，−1.85至−0.07)。
在发生轻度认知障碍的参与者中，没有痴呆的两名参与者的BMI均显著下降(β， - 0.17;95% CI，−0.32至−0.02)和发展为痴呆症的患者(β，−0.20;95% CI， - 0.30至- 0.10)，在痴呆症诊断前10年(图2)．两组间BMI下降无显著性差异(β，−0.04;95% CI，−0.23 ~ 0.14;P= .63)(表2)补充)．
在接受脑解剖的参与者中，死亡前15年的BMI轨迹在全球AD病理的最高和最低不育负担之间存在差异(图3;表3补充)．在负担较高的参与者中，死亡前BMI下降更快(病理×时间最高与最低质量的β:−0.14;95% ci，−0.26，−0.02;P= .02点)。不同脑血管疾病病理负担的参与者BMI轨迹也有显著差异(β为病理×时间2最高与最低含量:0.02;95% ci, 0-0.05;P= 03)。
从- 18年到- 7年，MCI患者BMI下降更快，每1 kg/m2BMI每5年下降的幅度与MCI的增加相关(研究中的表4和表5)补充)．在排除死亡后2年内的BMI测量后，结果基本没有变化(e图2和3)补充)，在包括所有至少有一次BMI测量的参与者(结果未显示)之后。
在这项以社区为基础的前瞻性队列研究中，每年测量BMI的老年人，结果表明:(1)BMI下降较早，并且在MCI诊断前7年BMI开始显著降低;(2) MCI诊断后，患痴呆和未患痴呆的人的BMI继续以相同的速度下降;(3) AD病理和脑血管疾病病理的高负担可能是痴呆前BMI下降的基础。我们的发现指出了MCI早期BMI的下降，这可以用于早期发现和预防老年人的MCI和痴呆。
迄今为止，有几项研究通过确定痴呆症的诊断日期来探索BMI的变化，报告称，在痴呆症的临床前阶段，BMI下降得比健康老龄化时期更快，从而使痴呆症诊断时的BMI更低。19，21-23然而，缺乏MCI诊断前BMI轨迹的证据。评估MCI之前的BMI轨迹可能有助于了解体重减轻是否是痴呆障碍的早期迹象，即使没有认知障碍;它也可能为晚年BMI和MCI之间不一致的关联提供证据。在这项研究中，那些后来被诊断为轻度认知障碍的患者的BMI轨迹与那些认知功能完好的患者不同，在诊断前至少18年，BMI开始明显下降，在诊断前7年，BMI开始显著下降。我们的研究表明，BMI轨迹偏离了MCI发展前的自然衰老过程，这加强了考虑BMI和MCI评估之间间隔的必要性。越来越多的文献探索了BMI变化和认知障碍风险之间的关系，37-39表明老年人的体重减轻与轻度认知障碍的风险增加有关。38在我们的研究中，BMI下降速度越快，MCI的风险越高，特别是在诊断前的7到18年。
前瞻性研究报告称，高BMI要么没有显著相关性17，40或者只是弱关联15，16降低轻度认知障碍发展为明显痴呆的风险。此外，一些研究表明，减肥与轻度认知障碍转化为痴呆症的风险增加有关，15，41，42然而，一项研究报告，显著性关联仅存在于APOEε4运营商。43在这个队列中，后来发展为痴呆的轻度认知障碍患者的BMI值与没有痴呆的患者的BMI值没有显著差异，这两组之间BMI的下降几乎是平行的。我们的研究与以前的研究之间的差异可能是由于研究人群的差异。在我们的研究中，MCI发病的平均年龄约为85岁，而之前的研究约为75岁。41-43高龄(例如，≥80岁)本身与体重减轻有关，这可能会冲淡前驱痴呆造成的影响。44
横断面和纵向研究中关于脑病理与晚年BMI之间关系的证据有限。45-47先前的研究表明，更大的AD病理负担与较低的BMI相关。45，46一项纵向研究46基于阿尔茨海默病神经成像计划(ADNI)的正电子发射断层扫描成像报告，AD生物标志物与BMI变化(长达2年随访)无关，无论认知功能如何。相比之下，另一项基于哈佛衰老大脑研究和ADNI的研究发现，在认知健康的老年人中，较高的AD负担与BMI在中位数超过4年的时间内显著更快地下降有关。47以往研究的差异可能是由于方法问题(例如，不同的样本量和随访时间)。几项使用通过尸检获得的脑病理数据的研究报告了AD病理负担较高与接近死亡的较低BMI之间的关联。29，48，49然而，先前的研究报告显示BMI与脑血管病变之间没有显著相关性。29，49而不是像以前的研究那样，使用随访的平均BMI来评估BMI的变化29，48我们用向后的时间尺度进行混合效应模型分析，考虑BMI的可变性。我们发现，在没有痴呆症的参与者中，BMI与AD病理负担高(相对于低)或脑血管疾病病理负担更大的人的下降相关。我们的研究结果表明，高水平的AD病理或脑血管疾病病理可能与MCI前BMI下降有关。未来的成像研究(如使用正电子发射断层扫描)需要澄清BMI变化和脑病理之间的时间关联。
这项研究的优势包括以社区为基础的队列研究，样本相对较大，长期随访，每年重复测量BMI，遵循标准的轻度认知障碍和痴呆症的临床诊断，以及大脑尸检数据的可用性。但是，需要指出一些局限性。首先，MAP的参与者是来自社区的志愿者，具有较高的教育水平，并且在认知测试中表现良好。然而，MAP参与者的特征通常与檀香山-亚洲老龄化研究等其他成熟队列的特征相似50以及功臣门工程51在MCI和痴呆发病的人口统计学和年龄方面。然而，当我们将我们的发现推广到其他人群时，尤其是年轻的老年人(例如，75岁)，需要谨慎。其次，可能存在选择偏差，因为我们只纳入了至少3个BMI测量值的参与者。尽管如此，我们对所有参与者进行了敏感性分析，包括至少一次BMI测量，轨迹基本没有变化。第三，在观测量相对较少的某些时间点调查BMI差异时，威力可能有限。未来以人口为基础的大样本量和长随访的纵向研究需要验证我们的发现。第四，由于大脑病理的数据是在参与者死后通过大脑解剖获得的，我们没有关于大脑病理究竟是何时发生的信息，因此无法得出因果关系。万博manbetx平台首页未来的研究需要使用纵向AD生物标记物数据来阐明AD负担和体重变化之间的关系。最后，在接近生命终点时，体重可能会加速下降。52然而，当我们将分析限制在死亡前至少两年测量BMI的参与者时，BMI轨迹并没有发生实质性变化。
这项队列研究为MCI发展前BMI的长期下降和MCI发展为痴呆提供了证据。与认知功能完好的个体相比，轻度认知损伤患者可能更早地出现显著的相关BMI下降，并在轻度认知损伤诊断前约7年开始出现较低的BMI。在轻度认知障碍诊断后，患有痴呆症的人和没有患痴呆症的人的BMI继续以相同的速度下降。我们还发现AD和脑血管疾病病理可能解释认知障碍发展前BMI下降的原因。这些发现强调了定期监测老年人体重变化的重要性，因为BMI下降更快和BMI较低可能表明需要进行认知评估。监测体重变化可能有助于识别MCI早期的高危人群，进行早期干预，以预防或延迟痴呆症的发生。需要进一步的研究来证实我们的发现，并更好地阐明痴呆症临床前和前驱期BMI变化的机制。
接受出版:2022年9月9日。
网上发表:2022年10月26日。doi:10.1001 / jamapsychiatry.2022.3446
开放:这是一篇开放获取的文章，根据CC-BY许可证．©2022郭杰等。JAMA精神病学．
通讯作者:郭洁，公共卫生硕士，瑞典卡罗林斯卡学院和斯德哥尔摩大学神经生物学、护理科学与社会学系衰老研究中心，Tomtebodavägen 18A，瑞典索尔纳SE-171 65, 10楼(jie.guo@ki.se)．
作者的贡献: Bennett博士和Guo博士完全访问了研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。郭博士和王博士对这篇手稿有同样的贡献，班尼特博士和徐博士被认为是最后的共同作者。
概念及设计:郭，德芙，徐。
数据的获取、分析或解释:所有作者。
文稿起草:郭。
对重要知识内容的手稿的批判性修订:所有作者。
统计分析:郭，王，陈。
获得资助:郭，班尼特，徐。
支持:行政、技术或物质上的支持:郭，德芙，袁，班尼特，徐。
监督:班尼特。
利益冲突披露:没有报道。
资金/支持:本工作由中国国家留学基金委201808340062、Stiftelsen För Gamla Tjänarinnor和Lindhés Advokatbyrå AB la201 -0071资助(郭女士);美国国立卫生研究院授予R01AG17917和UH2NS100599 (Bennett博士);瑞典研究理事会授予2017-00981和2021-01647，瑞典健康、工作生活和福利理事会授予2021-01826，卡罗林斯卡学院研究基金会授予2020-01660,Lindhés Advokatbyrå AB授予LA2021-0134(徐博士)。
资助者/发起人的角色:资助者在研究的设计和实施中没有任何作用;数据的收集、管理、分析和解释;手稿的准备、审查或批准;并决定将手稿提交出版。
额外的贡献:我们感谢参与Rush记忆和老化项目数据收集和管理的参与者和工作人员。他们的贡献没有得到经济上的补偿。