要点
问题青少年的高剂量是否与Δ有关9-四氢大麻酚(THC)暴露与成年认知脆弱性?
发现在这个大鼠模型中，青少年时期的高剂量四氢大麻酚暴露导致成年后的冒险决策和冲动，与37名人类慢性大麻使用者的重新分析数据的结果相似，这种关联因急性四氢大麻酚再暴露而增强。青少年四氢大麻酚暴露诱导了大麻素-1受体基因表达的细胞特异性和层特异性变化以及杏仁核和前边缘皮层中的星形胶质细胞扰动。
意义这些结果强调了青少年大剂量四氢大麻酚暴露和成年后认知脆弱性的显著神经生物学结果。
重要性尽管青少年吸食大麻被认为是相对无害和不会上瘾的，但青春期吸食大麻显著增加了成年后出现大麻使用障碍的可能性，特别是对强效大麻。风险决策与长期使用大麻有关，但考虑到人类研究的混乱，目前尚不清楚青少年是否接触大麻和Δ9-四氢大麻酚(THC)的效力可以特别预测风险决策或影响晚年对药物的认知反应。
客观的利用大麻使用者的人类数据集和大鼠模型，评估青少年四氢大麻酚暴露对成人决策和冲动控制的长期结果。
设计、设置和参与者这项转化大鼠研究测试了青少年四氢大麻酚暴露与成年决策之间的联系。对先前发表的人类慢性大麻使用者数据集进行了重新分析，以评估决策表型。计算模型在单一框架中评估了人类和动物的结果。数据收集时间为2017年至2020年，分析时间为2020年至2022年。
主要成果及措施决策通过爱荷华赌博任务(IGT)和大鼠赌博任务(rGT)来衡量。在大鼠模型中评估冲动控制。计算模型用于确定大麻使用者和四氢大麻酚暴露大鼠的奖励和惩罚学习率和学习策略。在前额叶皮层和杏仁核中进行细胞特异性分子测量。
结果在37名参与者中，24名(65%)为男性，平均(SD)年龄为33.0(8.3)岁。长期吸食大麻者(n = 22;平均[SE] IGT分数，- 5.182[1.262])与对照组相比表现出不利决策(n = 15;平均[SE] IGT评分，7.133 [2.687];科恩d= 1.436)。风险选择与奖励学习增加相关(平均[SE] IGT得分:大麻使用者，0.170 [0.018];对照组，0.046 [0.008];科恩d= 1.895)和偏好探索vs长期收益的策略(平均[SE] IGT得分:大麻使用者，0.088 [0.012];对照组，0.020 [0.002];科恩d= 2.218)。在青春期暴露于高剂量THC而非低剂量THC的大鼠也表现出增加的风险决策(平均[SE] rGT评分:对照，46.17 [7.02];低剂量THC, 69.45 [6.01];大剂量四氢大麻酚，21.97 [11.98];科恩d= 0.433)和较高的奖励学习率(平均[SE] rGT评分:车辆，0.17 [0.01];低剂量THC, 0.10 [0.01];高剂量THC, 0.24 [0.06];科恩d= 1.541)。这些动物在成年期再次暴露于THC后，也特别容易出现认知障碍的增加，这与更大的奖励学习相关(r=−0.525;P< .001)和战略转变(r= 0.502;P< .001)，与人类大麻使用者的结果相似。分子研究表明，青少年THC剂量对边缘前皮层和基底外侧杏仁核中大麻素-1受体信使RNA的表达具有层特异性和细胞特异性的影响。此外，星形胶质细胞胶质纤维酸性蛋白信使RNA表达与成人四氢大麻酚再暴露明显的认知缺陷相关。
结论与相关性在这项转化研究中，高剂量的青少年四氢大麻酚暴露与成年后的认知脆弱性有关，特别是与四氢大麻酚再暴露有关。这些数据也表明了星形胶质细胞和认知之间的联系，这为危险的大麻使用的神经生物学起源提供了重要的见解，可能有助于促进预防和治疗工作。