预测价值因子V莱顿,凝血酶原G20210A在成人患者静脉血栓和家庭成员的突变:系统回顾

上下文测试遗传风险的静脉血栓栓塞(VTE)是常见的,但这样的安全和效用测试需要审查。

目标定义成年人的复发性静脉血栓栓塞率与静脉血栓栓塞因子V莱顿(FVL)或凝血酶原G20210A突变与那些没有这样的突变;家庭成员之间定义的静脉血栓栓塞的成年人FVL或凝血酶原G20210A突变根据突变的存在与否;静脉血栓栓塞和评估是否测试成人FVL或凝血酶原G20210A改善的结果。

数据源我们搜查了MEDLINE和EMBASE, Cochrane图书馆、累积指数护理和盟军的健康文学,并通过2008年12月PsycInfo。

研究选择研究包括如果他们评估的静脉血栓栓塞患者静脉血栓栓塞的历史进行FVL检测凝血酶原G20210A或者在家庭成员的个人与这些突变。研究评估与测试相关的危害和效益也包括在内。

数据提取两个调查人员抽象数据和评估研究质量。我们汇集与突变相关的静脉血栓栓塞的几率使用随机模型。我们评估了力量的证据使用建议的分级评估,开发和评估(年级)标准。

结果我们回顾了7777年冠军,包括46个文章。[或]杂合性(优势比,1.56;95%可信区间(CI), 1.14 - -2.12)和纯合性(OR, 2.65;95%可信区间,1.2 - -6.0)的FVL渊源者是复发的预测与个人没有FVL相比静脉血栓栓塞。杂合性FVL预测静脉血栓栓塞的家庭成员(OR, 3.5;95%可信区间,2.5 - -5.0),纯合性FVL(或者,18;95%置信区间,7.8 -40)相比,家庭成员没有FVL的成年人。杂合性凝血酶原G20210A不是预测复发性静脉血栓栓塞的渊源者相比,个人没有凝血酶原G20210A (OR, 1.45;95%可信区间,0.96 - -2.2)。证据不足有关凝血酶原G20210A预测值的纯合性复发性静脉血栓栓塞和静脉血栓栓塞的风险与凝血酶原G20210A家庭成员的个人。 High-grade evidence supports that anticoagulation reduces recurrent VTE events in probands with either mutation. Low-grade evidence supports that this risk reduction is similar to that in individuals with a history of VTE and without mutations.

结论FVL患者复发性静脉血栓栓塞的风险而增加静脉血栓栓塞患者没有这种突变。然而,未知是否测试FVL或凝血酶原G20210A改善结果在成人与静脉血栓栓塞或家庭成员的突变。

测验Ref ID临床医生检测基因突变包括凝血因子V莱顿(FVL) (612309.001)、凝血酶原G20210A (176930.0009)治疗的患者有或静脉血栓栓塞(VTE)的风险。因子V莱顿是指单个碱基变化因子V基因(G1691A)消除了1 3活化蛋白C的乳沟。因此,因子V是灭活率较低,导致更多的凝血酶生成。¹单个FVL等位基因存在于约为5%,2.2%,和1.2%的白人、拉美裔和非洲裔美国人口在美国。²凝血酶原(因子II)突变是第二个最常见的遗传的静脉血栓栓塞的危险因素。这种等位基因存在于1.1%的非西班牙裔白人和墨西哥裔美国人,0.3%的非洲裔美国人。³G20210A突变与凝血酶原含量增加了大约30%,杂合的,比如70%。2003年,美国食品和药物管理局批准了第一个专门为FVL dna实验室检测及凝血酶原G20210A检测(罗氏LightCycler标记突变检测方法;罗氏诊断,印第安纳波利斯,印第安纳州)。测试这些突变被提供在美国。

基因组应用实践的评价和预防EGAPP)倡议是由疾病控制与预防中心地址需要及时、客观证据,使卫生保健提供者和纳税人,政策制定者和消费者识别基因测试,是安全的和有用的。代表他们,作为一个卫生保健研究和质量支持循证实践中心,我们进行了全面审查测试FVL,凝血酶原G20210A。⁴我们系统地回顾了文献发表在这些基因测试的预测价值2人口:未来的静脉血栓栓塞患者静脉血栓栓塞史(渊源者)和静脉血栓栓塞患者的家属和1的突变。我们也评估是否测试成人患者静脉血栓栓塞对这些突变提高的结果。

我们执行搜索电子,手工,通过与专家讨论。我们搜索5数据库、MEDLINE(1950年到2008年12月)、EMBASE(1974年到2008年12月),Cochrane图书馆(问题2,2008),累积索引护理和盟军的健康文学(CINAHL;1982年到2008年12月),PsycInfo识别主要发表文学作品。

两位作者独立进行识别合格的文章标题和摘要。摘要被调查人员同意他们不相关时,并没有研究成年人,包括没有原始数据,或者没有发表在英语。完整的文章进行了独立的平行检查以确定其适当性。研究基因测试的预测价值被排除在外,如果他们没有报告结果分别与每个突变,个人没有客观证实静脉血栓栓塞,研究少于10渊源者或家庭成员的突变,或没有前瞻性研究渊源者。回顾性研究的家庭成员是可以接受的。研究孕妇被排除在外。使用定性方法研究被排除在外,如果不到80%的参与者突变或静脉血栓栓塞的历史。

主审查员完成所有数据的抽象形式。第二个审稿人与临床专业检查结果的完整性和准确性。评论家不蒙面的文章的作者、机构或日记中。⁵

我们抽象信息研究特征、人口特万博manbetx平台首页征、研究的目的和结果。当可用时,我们注意到是否该指数静脉血栓栓塞是特发性事件;例如,没有可识别的沉淀剂。万博manbetx平台首页信息被输入到SRS 4.0数据库(TrialStat !集团、加拿大安大略省渥太华)。

两个独立调查人员评估文章的内部效度研究的基础上,纳入/排除标准,注册参与者的关键特征,追踪损失,和资金来源。我们的质量评估的定性研究包括乔安娜·布里格斯研究所的项目定性评估和审查工具。⁶一位资深评论家裁决质量评估的差异。质量评估提出了定量描述性的而不是强调潜在的偏见来源。

我们定量汇集的数据研究,评估测试的预测价值,当有足够的数据和定性研究均匀的关键变量。我们计算池估计的优势比(或)静脉血栓栓塞的渊源者和家人分开。我们使用一个随机模型与DerSimonian Laird计算方法之间的差异。⁷固定后果模型产生了非常相似的结果。

我们评估研究使用标准χ之间的异质性²测试和显著性水平α≤。10和一个我²统计。的我²统计描述变化效应估计,由于非均质性,而不是机会。⁸一个值大于50%表明实质性的变化。

我们使用了杜瓦和Tweedie非参数“trim-and-fill”方法的占发表偏倚。⁹我们也使用了Egger测试来评估失踪的可能性研究,P<。05for the bias estimate as an indicator of potentially missing studies¹⁰最后,我们按顺序删除每个研究联合估计的计算和重新计算联合口服补液盐95%可信区间(CI)。我们使用占据(中间冷却的9.0版本,占据公司大学站,特克斯)。

我们分段的数量、质量和一致性调整的证据分级方案推荐的分级的建议评估、开发和评价工作组(年级)。¹¹对于每个问题,我们评估的研究设计;身体的质量和一致性的证据,包括限制影响个人学习质量;确定性的直接观察到的影响研究;和结果的精度和强度。

文献检索发现7777独特的标题,包括165年发现手工搜索。我们包括46个文章(图1)。

23篇文章解决了这个问题。^{12- - - - - -34}研究质量适度(表1)。修饰符的往往是缺乏足够的描述之间的关系突变和复发性静脉血栓栓塞,如年龄和其他血栓形成的危险因素。然而,在研究利用多变量模型,统计调整通常没有减弱突变特异效应大小。^{12- - - - - -16}资金来源是很少描述。

13研究描述利率渊源者复发性静脉血栓栓塞的杂合的FVL与渊源者没有突变^{13- - - - - -25}(表2)。提出数据分别为2治疗组(ximelagatran扩展预防与安慰剂)。²²一项研究测试了FVL纯合性与静脉血栓栓塞复发的速度高于FVL杂合性。²⁶总的来说,979年杂合的个人经历161年复发性静脉血栓栓塞事件和3751年mutation-free个人有473血栓事件。池或复发性血栓形成是1.56 (95% CI, 1.14 - -2.12)为个人FVL相比之下,患者没有突变杂合的(图2一个)。我²值为48%,但没有发表偏倚的重要证据。每个研究顺序删除时,口服补液盐变化不大。在3个人研究报告年度事件率在FVL杂合的,事件率从2.8%到7.5%不等。^16,19,26年度个人没有FVL事件率从1.1%到3.1%不等。^16,19,23当我们的研究包括3没有指定是否FVL渊源者是杂合的或纯合,或变化不大(or, 1.61;95%可信区间,1.24 - -2.10)。^16,19,27

七个研究描述的复发性静脉血栓栓塞渊源者FVL相比之下,那些没有突变纯合子。^{13,14,17,20.,22- - - - - -24}总的来说,49个纯合子个体有7个复发性血栓事件和2333年mutation-free控制225血栓事件。池或为2.65 (95% CI, 1.18 - -5.97) (图2B和表2)。没有证据表明异质性(我²= 0%)。当每个顺序研究从分析,口服补液盐变化很小。

6研究中只包括特发性患者指数血栓形成^16,18,23,24或报告结果与特发性指数分别为个人事件,^15,28静脉血栓栓塞的池或复发是1.17 (95% CI, 0.63 - -2.18)为个人FVL相对于个人。其中一个6没有指定如果个人FVL纯合或杂合的²⁸;其他人研究了杂合的人。单一研究描述个体罹患静脉血栓栓塞的复发率有和没有FVL有明显引起静脉血栓栓塞(nonidiopathic)。本研究结果显示的或6.5 (95% CI, 2.5 -18)。¹⁵

三篇文章描述的复发性静脉血栓栓塞患者FVL和凝血酶原G20210A突变而mutation-free控制病人。^15,17,25总的来说,10个人double-heterozygous复发事件和833年mutation-free控制95复发性血栓形成。池或为4.81 (95% CI, 0.50 - -46.3)。在1的研究中,所有3双杂合的复发性血栓形成发展起来的。²⁵年度发病率并不在这些研究报告。一个额外的研究描述了复发性静脉血栓栓塞率double-heterozygous个人但不包括mutation-free对照组。^29日

十八篇文章研究的复发性静脉血栓栓塞渊源者与凝血酶原G20210A突变^{12- - - - - -15,17,18,21- - - - - -25,27- - - - - -33}(表2)。9篇文章相比的复发性静脉血栓栓塞率之间的渊源者杂合的凝血酶原G20210A和mutation-free渊源者。^{14,15,17,19,21- - - - - -25}渊源者的数量与杂合的凝血酶原G20210A突变范围从3 - 58(中位数,26)。比较渊源者的数量从72年到724年(中位数,307)。在281年渊源者为凝血酶原G20210A突变杂合的,38复发性血栓事件发生之间的重复事件与385年相比3355年mutation-free渊源者。池或为1.45 (95% CI, 0.96 - -2.21) (图2C)。我²异质性是8%,没有发表偏倚的证据。在我们的灵敏度分析,删除1研究OR为4.0¹⁵池或降低至1.30。2年复发率报告研究,分别为0%和2.9%。^19,24一个额外的研究报道相对速度,从团结之间没有显著性差异,但没有报告数量的复发性静脉血栓栓塞事件。³²当4研究包括,没有指定是否渊源者是杂合的或纯合,结合或为1.23 (95% CI, 0.87 - -1.7)。²⁷

只有2个人文章量化事件率与静脉血栓栓塞是纯合子的凝血酶原G20210A相比mutation-free渊源者。^22,24只有3渊源者纯合子的凝血酶原G20210A在这些研究中,也没有发达的复发性血栓形成。

十七岁的文章^{35- - - - - -51}评估前静脉血栓形成与家庭成员的个人FVL或凝血酶原G20210A突变(表3)。学习素质不一。入选标准以外的其他参与者与静脉血栓栓塞是渊源者的家庭成员并不总是说。三个5前瞻性研究进行了静脉血栓栓塞的临床监测每年或每半年地。^{35- - - - - -37}研究不同的描述参与者的人口。几个没有描述家庭成员的资格标准。^{38- - - - - -41}年龄和性别不一致的描述。

九个研究描述与杂合性的静脉血栓栓塞的亲戚FVL与亲戚没有突变。^{35- - - - - -37,41- - - - - -46}其中一个包括一个人纯合子FVL在91进行了研究。⁴³两项研究没有包括没有突变的对照组。^35,46七个研究与比较团体FVL和940年共招收了1066名家庭成员杂合的家庭成员没有FVL突变(表4)。口服补液盐在这些研究是相同的除了1个小研究,没有事件8杂合的家庭成员。⁴¹池或为3.49 (95% CI, 2.46 - -4.96)之间的异质性研究(我²= 0%)(图3一个)。

删除Couturaud等的研究³⁷增加了池或略高于4.0。在这项研究中,家庭成员之间的事件年率FVL的杂合的为0.36%(95%可信区间,0.24% -0.49%),低于在其他研究。^36,43,45但是目前尚不清楚为什么静脉血栓栓塞率较低的高质量的研究。没有发表偏倚的证据。包含5研究的亲戚没有分化为FVL是否纯合或杂合的不显著改变或静脉血栓栓塞(or, 3.30;95%可信区间,2.49 - -4.39)。^{38- - - - - -40,47- - - - - -49}

六项研究结果描述为纯合子的亲戚48 FVL与家庭成员没有突变。^{36,37,41,42,44,45}一个额外的研究没有对照组³⁵(表3)。年化利率只有3研究被描述。^{35- - - - - -37}池或18岁(95% CI, 7.8 -40)。的我²异质性是0% (图3B6)。一个小型研究被排除在汇总分析,因为它只有1个人在每一个群体。⁴²删除1的研究⁴⁴减少池或16。在这项研究中,5 6的亲戚是纯合子FVL静脉血栓栓塞事件。⁴⁴折合成年率不是描述mutation-free对照组。没有发表偏倚的证据。

四个研究描述的静脉血栓栓塞事件59家人双杂合性^37,41,42,50与674年相比家庭成员没有突变。一项研究发现没有事件组⁴²(表4)。池或为6.7 (95% CI, 2.9 -16),与一个我²值的0%。或家庭成员1双杂合性研究是高于其余研究(OR, 8.0;95%置信区间,2.8 -23)。⁵⁰这可能是由于低事件率家庭成员之间没有突变(每年0.07%)。相比之下,有些更高的利率mutation-free亲戚在其他的研究中,从0%到0.34%不等。^{34- - - - - -37,39,42,44,46- - - - - -48}分析表明潜在的发表偏倚,小型研究报告缺乏大尺度效应。

家庭成员是杂合的凝血酶原G20210A比较研究家庭成员没有突变^37,41,51(表4)。在1的研究中,年龄调整相对事件率为3.4 (95% CI, 0.2 -56)相比,家庭成员没有突变。⁵¹剩余的研究都是小的。^37,41池这些小型研究产生了一个事件或为1.89 (95% CI, 0.35 -10),与一个我²0%,这表明家庭成员对这种突变杂合的没有增加血栓形成的可能性。

单一研究描述与对照组1亲戚是凝血酶原G20210A纯合子。⁴¹这个人被确认44 4家庭的家庭成员之一。没有报道静脉血栓栓塞事件。

三项研究描述事件年龄。^43,45,49一个额外的研究描述了个人的年龄的时候他们第一个血栓形成家庭成员之间有或没有突变。⁴⁴Middeldorp等⁴⁵描述相对事件年龄的家庭成员是纯合或杂合的FVL突变或那些既有FVL及凝血酶原G20210A突变与家族成员没有突变。与基因突变有关的相对风险是最高的年轻患者(15 - 30岁;相对速度大约15)和最低的老年患者(相对率约为2.5)。然而,其他类似的设计研究没有证明这个年龄×突变交互。^43,49

没有研究直接影响测试结果。四个研究描述的静脉血栓栓塞复发率在抗凝与FVL或凝血酶原G20210A渊源者之一。^{22,24,29日,52}这是有关我们的问题如果临床医生改变抗凝管理建立在积极的测试结果。三种研究由个人参与随机对照试验。^22,24,52第四是在一个前瞻性群组研究。^29日两项研究调查了华法林对复发率的影响^24,52和1 ximelagatran的影响,²²和1没有指定治疗^29日(表5)。

Ridker等⁵²评估血栓复发率与FVL个体或凝血酶原G20210A用低强度华法林或安慰剂治疗。77 FVL患者或凝血酶原G20210A在安慰剂组,14人复发(每100人每年8.6事件)与3 66年分配给华法林组(每100人每年2.2事件)。低强度华法林血栓形成倾向患者中复发的发生率减少了75%(风险比,0.25;95%可信区间,0.07 - -0.85)。减少这种风险没有明显不同于减少58%的患者中没有突变(风险比,0.42;95%置信区间,0.20 - -0.86;P= .51交互)。

Kearon等²⁴研究静脉血栓栓塞复发率不同个体之间是否有与没有thrombophilic缺陷接收低强度(国际标准化比率的目标,1.5 - -2.0)或传统(国际标准化比率,目标,2.0 - -3.0)华法林治疗。171名患者FVL, 3有复发。没有发生在凝血酶原G20210A患者60。FVL接收患者的复发率低,或者conventional-intensity华法林治疗每年0.8% (95% CI, 0.2 - -2.2)。率无统计学差别率参与者没有突变或凝血障碍在抗凝血剂(风险比,0.7;95%可信区间,0.2 - -2.6)。

Wahlander等²²静脉血栓栓塞的风险评估复发接受ximelagatran渊源者,口服直接凝血酶抑制剂(不是目前)和安慰剂。111 FVL运营商中治疗组2与突变相比,复发性静脉血栓栓塞16 125分配给安慰剂。这种差异在复发率显著(危险比< 0.25;P值没有报告)。相对减少复发与治疗相似个体vs不FVL (P= .92互动)。结果类似于患者凝血酶原G20210A (P= .98互动)。

Vossen等^29日研究之间的静脉血栓栓塞的复发率渊源者属于有血栓形成倾向的家庭根据他们是否接受长期抗凝治疗。304名患者中,有124名接受长期抗凝和180没有。少FVL运营商的长期抗凝治疗组比对照组(分别为13%和44%)。79年FVL患者没有接受长期抗凝,13 366人年期间复发(发生率3.5%;95%可信区间,1.9 - -6.1)。在13 FVL运营商接受抗凝,没有在43人每年复发。有重要的差异之间的基线特征和持续时间的随访两组和一些关于抗凝治疗方案的细节。

四个研究解决如何渊源者和家庭成员的知识、行为和卫生保健经验受到他们的影响被测试FVL或凝血酶原G20210A (表6)。^{53- - - - - -57}Heshka等⁵³调查后静脉血栓栓塞风险的认知和行为的变化检测FVL或凝血酶原G20210A一级亲属的渊源者之一。Kaptein等⁵⁴调查的类型是否thrombophilic突变和历史渊源者之间的静脉血栓栓塞的影响对风险的感知,以及担心或亲人FVL相比其他thrombophilic突变的个体。银行等⁵⁷进行了定性的研究无症状的亲属与FVL渊源者与测试和评估他们的经验结果是如何影响他们的日常生活。Saukko等^55,56评估的程度的理解测试过程和结果的影响渊源者和亲戚FVL提到。测试对知识或行为,影响最小的是与不超过适度的痛苦程度有关。

测验Ref ID温和的证据支持纯合性和杂合性为FVL预测复发性静脉血栓栓塞的个体有静脉血栓栓塞。为凝血酶原G20210A是一种罕见的基因型纯合性及其与复发性静脉血栓形成渊源者却鲜为人知。温和的证据支持,杂合性的凝血酶原G20210A渊源者不是预测复发性静脉血栓栓塞。证据不足渊源者的双杂合性。

测验Ref ID高档FVL证据支持,纯合性的家庭成员预测更高的静脉血栓栓塞事件。温和的杂合性的证据支持FVL预测更高的静脉血栓栓塞事件。证据不足对罹患静脉血栓栓塞的风险家庭成员对凝血酶原G20210A纯合或杂合的。低级的证据支持,亲戚之间的双杂合性与静脉血栓栓塞的风险更高。

测验Ref ID没有直接的证据表明,这些突变检测,和由此产生的管理,减少静脉血栓栓塞相关成果在那些有静脉血栓栓塞或渊源者的家庭成员已经测试。我们确定了研究证明治疗能减少患者复发事件FVL或凝血酶原G20210A;然而,这个相对减少的大小是比得上在个人没有突变。这表明其他nongenetic因素可能是一样重要的存在与否FVL或凝血酶原G20210A突变在确定复发的风险和抗凝赋予的绝对星等的好处。这可能是特发性静脉血栓栓塞患者尤甚。我们认为测试的增量价值静脉血栓栓塞患者对这些突变是不确定的。文学不确切表明测试个人与静脉血栓栓塞或其家庭成员FVL或凝血酶原G20210A授予其他危害或好处。如果测试是做与教育,它可能会增加知识静脉血栓栓塞的危险因素。

本文有一定的局限性,包括使用的唯一的英文文章。此外,我们包括观察性研究知道混淆是可能的,特别是如果有相关因素可能是暴露(突变状态)和结果(血栓)。我们仅限于在每一个研究报道,反是并不经常患者的立场和研究数据,允许测试潜在的混杂因素。家庭研究,预期将“基因coinherited与感兴趣的突变。的渊源者研究和家庭研究,可能有nongenetic等因素可能偏差估计更积极监测事件的突变和结果之间的联系。研究并报告组级别数据(例如,意味着抗凝时间或平均年龄在诊断突变状态),我们没有看到任何一致的证据表明,这些因素影响的结果,但我们不能完全排除混杂。

研究需要衡量实践如何应对变化的结果FVL或凝血酶原G20210A测试,是否会改善病人的结果。未来的研究应该关注是否管理决策基于测试结果影响复发率(以及并发症发生率)这些突变的携带者。测验Ref ID理想情况下,未来试验随机化患者血栓形成或家庭成员的突变测试组或没有测试组和个人将由医生根据测试的结果,可能与以证据为基础的指导。临床有效性的研究应该包括事件率随时间(和相对利率之间的递归指定组)而不是事件的数量。研究应始终区分杂合性和纯合性。通过检查特定子集的病人,可以澄清是否有突变状态之间的相互作用和临床变量在预测复发。报告中的数据研究不足以明确排除混杂因素的影响在突变和结果之间的关系。

不确定性对风险的大小与突变的家庭成员非常广泛的CIs周围的口服补液盐和少量的研究报道事件率(而不是计数)。我们包括的研究是欧洲人的专门研究。未来的研究将适当的在欧洲的白人人口外或在其他人群明显的频率的突变。

通讯作者:乔迪•b•西格尔博士英里每小时,1830 E纪念碑圣,8047房间,马里兰州巴尔的摩21287 (jsegal@jhmi.edu)。

作者的贡献:西格尔博士已经完全访问所有数据的研究,负责数据的完整性和数据分析的准确性。

研究概念和设计:西格尔、Brotman Necochea Emadi,威尔逊,罪犯,低音。

采集的数据:西格尔、Brotman Necochea、Emadi Samal,威尔逊。

数据的分析和解释:西格尔、Brotman Necochea Emadi,低音。

起草的手稿:西格尔、Brotman Necochea、Emadi Samal。

关键的修订手稿的重要知识内容:西格尔、Brotman Necochea Emadi,威尔逊,罪犯,低音。

统计分析:西格尔,Necochea。

获得资金:西格尔,低音。

行政、技术或材料的支持:Emadi Brotman威尔逊,有罪的。

研究监督:西格尔,低音。

资金/支持:本文是根据合同准备HHSSA 290 - 2007 - 10061 -我任务订单4号的机构卫生保健研究与质量(AHRQ)。本文是基于报告要求,由美国疾病控制和预防中心EGAPP工作组。

赞助商的角色:资助机构审查最终项目启动前工作计划;回顾了手稿批准维护版权的目的;资金和审阅确认声明和免责声明。除了这些异常,资金来源没有参与这项研究的设计和实施,在收集、分析、和解释的数据,或准备,审查或批准的手稿。

免责声明:陈述报告中不应解释为卫生保健研究和质量背书,疾病控制和预防中心、美国卫生和人类服务部。

额外的贡献:我们感激地承认这篇社论蕾妮·威尔逊的援助,MSc, Olaide Odelola,面交,英里,Ritu Sharma, BS,约翰霍普金斯大学医学院(谁都只有普通工资补偿他们的贡献),和我们所有的技术专家的输入。

附加信息:万博manbetx平台首页同时发布的这份报告是AHRQ和可用http://www.ahrq.gov/clinic/tp/fvltp.htm。