卡培他滨维持治疗效果上使用低剂量和高频率与观测早期三阴性乳腺癌患者无病生存中曾接受标准治疗:sysucc - 001随机临床试验

要点

问题与低剂量卡培他滨治疗后维护标准辅助化疗降低复发和死亡的风险在早期三阴性乳腺癌?

发现随机临床试验的434名妇女早期三阴性乳腺癌接受辅助治疗标准,低剂量卡培他滨维持治疗1年,与观测相比,导致更高的5年无病生存率(82.8% vs 73.0%;对复发或死亡的风险,风险比0.64)。

意义女性早期三阴性乳腺癌、维护与低剂量卡培他滨治疗显著提高无病生存5年。

重要性在所有的乳腺癌亚型,三阴性乳腺癌复发率相对较高,标准治疗后的不良预后显著相关。有效的策略来减少复发和死亡的风险是必要的。

客观的评估低剂量的疗效和副作用卡培他滨维护标准后在早期三阴性乳腺癌辅助化疗。

设计,设定和参与者随机临床试验进行的13个学术中心和临床基地在中国从2010年4月到2016年12月和后续的最后日期是4月30日,2020年。病人(n = 443)三阴性乳腺癌的早期症状和完成标准辅助化疗。

干预措施符合条件的患者随机1:1接收卡培他滨(n = 222)的剂量650毫克/米²一天两次口服1年没有中断或观测(n = 221)完成后的标准辅助化疗。

主要结果和措施主要终点是无病生存。次要终点包括遥远的无病生存期、总生存期,局部区域recurrence-free生存和不良事件。

结果他们随机的443名女性中,有434人列入全分析集(意思是(SD)时代,46[9.9]年;T1 / T2阶段,93.1%;淋巴结阴性61.8%)(98.0%完成了试验)。平均随访61个月后(四分位范围,44 - 82),94事件被观察到,包括38个事件(37复发和32例死亡)卡培他滨组和56个事件(56复发和40例死亡)观察组。估计5年无病生存率为82.8%卡培他滨组73.0%,观察组(风险比[HR]对于复发或死亡的风险,0.64(95%可信区间,0.42 - -0.95);P= 03)。卡培他滨组与观察组,估计5年遥远的无病生存期分别为85.8%和75.8%(人力资源为远处转移或死亡的风险,0.60(95%可信区间,0.38 - -0.92);P= .02点),估计5年总体存活率分别为85.5%和81.3%(人力资源的死亡风险,0.75(95%可信区间,0.47 - -1.19);P= 22),局部区域recurrence-free估计5年生存率分别为85.0%和80.8%(人力资源对局部区域复发或死亡的风险,0.72(95%可信区间,0.46 - -1.13);P=酒精含量)。最常见的capecitabine-related副反应是hand-foot综合症(45.2%),7.7%的患者经历了一个三年级的事件。

结论和意义女性早期三阴性乳腺癌接受辅助治疗标准,低剂量卡培他滨维持治疗1年,与观测相比,导致显著提高5年无病生存率。

试验注册ClinicalTrials.gov标识符:NCT01112826

三阴乳腺癌(TNBC)的预后不良的结果缺乏足够的有针对性的治疗方案加上这个亚型的侵略性的生物行为,这是与早期复发的风险很高,特别是内脏转移。^1,2维护内分泌或ERBB2(原HER2)靶向治疗已经被用于减少复发和死亡的风险显著激素受体阳性患者或ERBB2-overexpressing早期乳腺癌。然而,化疗是唯一早期TNBC患者辅助治疗选择。有效的维护治疗需要减少复发和死亡的风险。

化疗使用低剂量和高频率被认为发挥其抗癌活性通过瞄准2转移机制:血管生成和免疫逃避。³因此,低剂量的化疗可能阻止TNBC转移。

卡培他滨,一个口头管理化疗药物被广泛用于治疗转移性乳腺癌的治疗是一个潜在的候选人低剂量管理,维护,以防止复发。^{4- - - - - -6}几个临床试验之前添加大剂量卡培他滨标准乳腺癌辅助化疗方案和报道相互矛盾的结果,^{7- - - - - -11}尽管这些试验并不限于TNBC的女性。目前的试验中,中山大学癌症中心001 (sysucc - 001),旨在评估低剂量卡培他滨维持治疗的效果完成后无病和整体生存的标准辅助治疗早期TNBC的女性。

sysucc - 001试验(ClinicalTrials.gov:NCT01112826)是一个非盲、多中心、随机、第三阶段的研究,比较低剂量卡培他滨维护的疗效和不良事件观察标准辅助治疗后早期TNBC患者。这次审判是由中山大学SYSUCC伦理委员会批准的,在每一个参与机构伦理委员会。所有的病人提供书面知情同意。研究方案和统计分析计划中可用补充1。

合格的试验参与者女性病理证实乳腺浸润性导管癌激素受体阴性(由免疫组织化学染色阳性细胞)和< 1%ERBB2负的。参与者T1b-3N0-3cM0早期肿瘤的阶段,没有积极的锁骨上或内乳淋巴结参与基于美国癌症联合委员会(与2010年,第七版)分期标准,他们接受标准治疗,包括修改乳房根除术或手术,neo - /辅助化疗和放疗根据机构的指导方针。关键的排除标准包括炎症或双边乳腺癌;浸润性乳腺癌史或其他恶性肿瘤;收到其他生物制剂或免疫疗法;哺乳期或怀孕;或严重疾病共存。

1:1的比例符合条件的患者被随机分配接受低剂量卡培他滨的维护(干预组)或观察(对照组)后4周内完成标准辅助化疗,块大小为6(著名统计学家[Y.G.])和参与者分层淋巴结状态(正面和负面)。执行随机分配使用电脑生成的代码生成使用SAS软件8.01版本(SAS研究所)生成随机种子37 277集中在临床试验中心的中山大学癌症中心。随机分配的细节包含在顺序编号,不透明,密封信封,准备的研究统计学家(Y.G.)。

研究在随机化治疗开始。卡培他滨维护组口服卡培他滨在650毫克/米²每天两次,连续1年。卡培他滨剂量收到和不良事件的集合进行评估期间每月卡培他滨维护卡培他滨组。两组、体格检查、评估绝经情况,乳房超声检查,和腹部超声进行每三个月在年1到2,每6个月期间年3到5,此后每年;乳房x光检查和胸部x射线进行年度。病人没有经历复发或死亡数据分析被审查的时候活着,风平浪静时最后随访的日期。

这项研究的主要终点是5年无病生存,定义为从随机化的时间第一次出现下列事件:局部复发、远处转移,对侧乳腺癌,或死于任何原因。次要终点包括遥远的无病生存期(时间从随机化到遥远的复发,对侧乳腺浸润性癌或死于任何原因),总生存期(时间从随机化到死于任何原因),局部区域recurrence-free生存(时间从随机化到局部区域入侵复发或死亡),和不良事件。不良事件进行评估和分级根据美国国家癌症研究所的常见不良事件的术语标准4.0版。Hand-foot综合症(一种常见的不利影响fluoropyrimidine化疗代理卡培他滨)事件是评分从1到3 (补充1)。¹²

估计5年TNBC患者的无病生存率为68%。^13,14检测绝对提高12%¹⁵在5年无病生存率从对照组的68.0%卡培他滨维护组的80.0%,大约109无病生存事件将被要求达到80%电力的双向的显著性水平为5%。估计所需的登记和随访期是60和36个月,分别。辍学率考虑9%之后,大约424名患者(212名患者在每组)被要求检测绝对12% 5年无瘤生存率参加这项研究。最初,这项研究计划招收684名参与者的假设下20%辍学的90%;然而,辍学低于预期,80%力量被认为是可接受的,这样独立的数据监测委员会建议修改样本大小的计算。

无病生存事件的数量低于预期在2019年12月执行指定的3年随访。虽然没有达到所需数量的事件,独立的数据监测委员会建议完成最后的分析。这项研究调查人员之后执行的独立数据监测委员会的建议,最后分析3年的随访中,94事件,而不是预期的109事件。最后分析了截止日期为4月30日,2020年。

累积生存概率估计使用kaplan meier使用log-rank测试完整的分析方法和比较分析,定义为所有随机患者除了那些撤回了知情同意协议开始治疗前或随机化后没有后续。风险比率(小时)和95% CIs估计使用Cox比例风险模型。比例风险的假设被证实基于Schoenfeld剩余工资。¹⁶最后观察结转方法用于处理丢失的结果数据。

小组指定的探索性分析进行随机分配根据预后因素包括年龄,肿瘤大小在诊断、组织学分级、淋巴结状态、lymphovascular入侵,ki - 67指数和neo - /辅助化疗方案。治疗效果的一致性测量指定为每个子群和评估使用未经调整Cox比例风险模型。治疗效果评估子组中通过添加交互术语来Cox比例风险模型。本研究设计为中心随机化和异质性中心之间使用Breslow-Day测试评估。

治疗组之间的差异比较采用χ²分类变量的测试或Fisher精确检验,t测试或Mann-Whitney测试连续变量,在适当的时候。

每个记录不良事件的频率和严重程度根据美国国家癌症研究所的常见毒性不良事件的标准4.0版。最严重不良事件等级每类别为每个病人报告。预先计划的临时分析取消了独立的数据监测委员会2017年1月,由SYSUCC伦理委员会审查基于低数量的事件。2-tailed的显著性水平P价值.047(根据O 'Brien-Fleming方法)最后使用无病生存分析;所有其他统计检验的显著性水平2-tailed . 05。次要终点的分析的结果应该被解释为探索性,因为潜在的错误产生的多重比较。所有统计分析使用SAS 9.4版本(SAS研究所)。

从2010年4月到2016年12月,443名患者来自13个中国研究网站登记,随机分配到卡培他滨治疗组(222例)和观察组(221例)。9名患者被排除在外,因为撤军知情同意开始前干预。共有434名患者中主要分析(卡培他滨组221例和213年观察组)(图1)。

两个病人失访,都跟进了比预先计划3年(1卡培他滨组49个月,观察组51个月)。患者、疾病和治疗特点在基线之间的平衡2组(表1)。中位数(SD)在随机化是46(9.9)岁(范围,24 - 70),和66.8%的绝经前。大多数病人经历了乳房切除术(86.4%)和收到蒽环霉素,taxane-based方案新辅助化疗(5.8%)或辅助化疗(78.8%)。大多数肿瘤的T1 / T2(93.1%)、淋巴结阴性(61.8%),和三年级(72.8%)。

平均随访61个月后(四分位范围,44 - 82),94事件观察,其中38事件(37复发和32例死亡)卡培他滨组和56个事件(56复发和40例死亡)是观察组。估计5年无病生存率的主要结果卡培他滨组与观察组分别为82.8%和73.0%(人力资源风险的复发或死亡,0.64(95%可信区间,0.42 - -0.95);P=)(03图2一个)。

次级终点,估计5年遥远的无病生存在卡培他滨组与观察组分别为85.8%和75.8%(人力资源为远处转移或死亡的风险,0.60(95%可信区间,0.38 - -0.92);P= .02点)(图2C)。估计5年总体生存卡培他滨组与观察组分别为85.5%和81.3% (HR的死亡风险,0.75(95%可信区间,0.47 - -1.19);P= .22)(图2局部区域recurrence-free B)。估计5年生存率在卡培他滨组与观察组分别为85.0%和80.8%(人力资源对局部区域复发或死亡的风险,0.72(95%可信区间,0.46 - -1.13);P=酒精含量)(图2D)。

一个预定的探索性进行亚组分析,没有观察到显著的交互之间的治疗组和子组。卡培他滨的影响在所有患者无病生存期是一致的子组(图3)。淋巴结阴性患者疾病复发或死亡的人力资源风险是0.37 (95% CI, 0.17 - -0.79;P= .008)。node-positive患者疾病复发或死亡的人力资源风险是0.82 (95% CI, 0.50 - -1.34;P= (eFigure点)补充2)。然而,卡培他滨和节点之间的交互分析显示没有交互状态无病生存期(P互动= 07)。

的221个病人分配到卡培他滨治疗组,183名患者(82.8%)完成了1年的治疗根据协议。其中,44个病人经历了1集治疗中断,6 2集中断治疗,10所需的剂量减少。37例(16.7%)完成1年之前停止卡培他滨治疗:20(9.0%),因为病人希望退出的研究中,9例(4.1%)因不可接受的毒性hand-foot综合症,因为复发8例(3.6%)。卡培他滨的相对剂量强度中位数为84.7%,和卡培他滨累积剂量的中位数是480 000毫克/米²000 - 480(最小最大,33  000毫克/米²)。

此外,无病事件的数量和类型进行了分析(eTable补充2)。中位数时间从随机化第一个复发是18.5个月(范围,4 - 68)。遥远的复发,特别是肺和骨转移,更频繁的比卡培他滨组(观察组肺:卡培他滨组12和25观察组,P= .02点;卡培他滨组骨:7和19个观察组;P= . 01)。测试之间的异质性治疗中心网站显示一致的影响(P= 49)。

卡培他滨组hand-foot综合征是最常见的不良事件,发生在100名患者(45.2%),其中包括17个病人(7.7%)和一个三年级的事件。卡培他滨组的其他常见的不良事件是白细胞减少(23.5%)、胆红素升高(12.7%),腹痛、腹泻(6.8%)、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶水平升高(5.0%)。所有这些不良事件严重程度等级1或2 (表2)。

在这个随机临床试验在中国早期TNBC的女性进行的低剂量卡培他滨作为维持治疗后1年标准辅助治疗,与安慰剂相比,显著提高无病生存。治疗效果在所有患者无病生存期是一致的子组。卡培他滨与遥远的无病生存期显著改善,但不显著改善总体存活率或局部区域recurrence-free生存。

与低剂量卡培他滨化疗可能会减少对女性复发TNBC通过瞄准2转移机制:血管生成和免疫逃避。³然而,不确定性关于必要长期治疗的疗效和可接受性,以减少复发。目前的试验表明,卡培他滨的一年是容许对大多数女性来说没有显著治疗停药毒性。超过80%的参与者完成了一年的治疗和不到四分之一所需的任何治疗中断。

之前四个随机试验与早期乳腺癌妇女,FinXX试验,⁹USO01062试验,¹⁰GEICAM-CIBOMA试验,¹¹和GEICAM / 2003 - 10试验,¹⁷每个失败的证明卡培他滨的标准辅助化疗改善无病或总体存活率。之间的冲突的结果有两个可能的解释这些以前的试验和当前的研究。首先,好处TNBC的维修卡培他滨可能有限。^9,10USO01062, FinXX GEICAM-COBOMA和GEICAM / 2003 - 10的研究包括除了TNBC患者乳腺癌亚型。子群分析这些研究建议对TNBC参与者受益。CBCSG010试验仅限于早期TNBC和显示,卡培他滨的标准辅助治疗方案相比提高了5年无病生存率6%没有卡培他滨与标准辅助治疗。

本研究的结果也一致从CREATE-X试验发现,⁸相比,辅助卡培他滨与没有患者辅助治疗ERBB2阴性乳腺癌曾完成新辅助化疗,但残余侵入性肿瘤在外科病理学发现。CREATE-X试验包括女性激素受体阳性肿瘤以及TNBC的女性,但表明TNBC群衍生更多的受益于卡培他滨的加法。新辅助的荟萃分析和辅助卡培他滨试验也表明,添加卡培他滨的好处只观察标准化疗组的TNBC患者。¹⁸

第二,卡培他滨的延长持续时间可能影响维持治疗的疗效。GEICAM-CIBOMA试验随机参与者与卡培他滨TNBC 8周期(24周)或没有进一步的治疗和结果显示没有统计上显著的增加无病生存。因为这项研究设计和病人否则相似特点,卡培他滨的长期维护本研究的52周和24周的GEICAM-CIBOMA审判可能解释矛盾的结果。

低剂量卡培他滨维护一般耐受性良好,大多数参与者完成一年的治疗,而无需中断。卡培他滨单药治疗的最常见的不良事件是hand-foot综合征,发生在45.2%的病人。为7.7%,hand-foot综合症是三年级,其中包括水泡和干扰功能在日常的日常活动的能力。其他不良反应包括腹泻、高胆红素血,白细胞减少,但没有严重的事件。所有其他毒性和不良事件比hand-foot综合征1级或2。

本研究也有一些局限性。首先,低剂量的最佳剂量和持续时间卡培他滨维护值得进一步探索。这个试验是650毫克的剂量选择/ m²每天两次剂量用于随机试验的基础上虚弱的转移性乳腺癌的女性展示了更少的副作用和更好的生活质量与高剂量相比在2周,1周计划。¹⁹不同剂量的低剂量卡培他滨从固定剂量的每日3次、每次500毫克到800毫克/ m²每天两次^{20.- - - - - -22}已被评估。然而,有剩余不确定性最小化的最佳剂量毒性不影响疗效。治疗1年时间被选中,因为曲妥珠单抗用于赫拉的持续时间的研究²³维持治疗的女性ERBB2阳性的乳腺癌。长时间也是合理的高比率的基础上对TNBC患者复发。1年卡培他滨治疗是否满足早期TNBC患者复发的风险仍不确定,因为高峰在前2年的诊断。²⁴

第二,试验仅限于招聘13名中国医院,因此,结果可能不是可概括的乳腺癌患者从其他地理区域和其他种族/民族背景。例如,卡培他滨的耐受性可能随不同的遗传背景和/或膳食摄入叶酸。^25,26

第三,在当前的研究中,只有5.8%的患者接受了新辅助化疗,患者目前的标准的照顾node-positive TNBC在欧洲和北美。²⁷第四,有一些不平衡的随机化,更高比例的老年妇女分配接受安慰剂,可以一直青睐卡培他滨组。

女性早期TNBC接受标准辅助治疗,低剂量卡培他滨维持治疗1年,与观测相比,导致显著提高5年无病生存率。

通讯作者::元,医学博士,医学肿瘤学部门,中山大学癌症中心,东风Rd 651 E, 510060年广州,中国(yuanzhy@sysucc.org.cn)。

发表:2020年11月25日。

网上发表:2020年12月10日。doi:10.1001 / jama.2020.23370

更正:这篇文章在2022年4月22日,纠正,修复面板标签和轴标签如图2所示。

作者的贡献:元博士已经完全访问所有的数据研究和负责数据的完整性和数据分析的准确性。王Drs x和s。王对本文的贡献同样。

概念和设计:x王,s。王,Cai,元。

数据的采集、分析或解释:h . x Wang黄、赵、彭、林y,唐,曾,L.-H。张,柯X.-M。王、刘、陈A.-Q。张、徐、Bi, j j。黄、李、庞,天雪,y。史,他H.-X。林,一个夏,曹郭,苏,华,X.-Y。香港,江、歌曲、Z.-Z。黄,w·史,钟。

起草的手稿:林黄h . y,唐,曾庆红,L.-H。张,柯X.-M。王、刘、陈A.-Q。张、徐、Bi, j j。黄、李、庞,天雪,y。史,他H.-X。林,一个夏,郭、华X.-Y。香港,江、歌曲、Z.-Z。黄,钟元。

关键的修订手稿的重要知识内容:x王,s。王,Cai,赵,彭,曹,苏,w•施元。

统计分析:李、郭、苏。

获得资助:曹,元。

行政、技术或材料支持:x王,s。王、赵、彭、林y . Tang L.-H曾。张,X.-M。王、刘、陈A.-Q。张、徐、Bi, j j。黄,彭日成,雪,y。史,他H.-X。林,一个苏,宋、元。

监督:x王,s。Wang元。

利益冲突的披露:没有报道。

组信息:万博manbetx平台首页中国南方乳腺癌组织的成员:在华南肿瘤学国家重点实验室,协同创新中心癌症医学、医学肿瘤学部门,中山大学癌症中心,广州,中国:元,蜀王——森Yan-Xia Shi, Rou-Jun Peng,许飞佳佳黄Xi-Wen Bi,鑫,从雪,温家宝夏,Ruo-Xi香港,Kui-Kui江新月,鑫华,Chen-Ge歌,Yong-Yi钟。在华南肿瘤学国家重点实验室,协同创新中心癌症医学、乳腺肿瘤、中山大学癌症中心,广州,中国摘要:Xi Wang Jun,谢,彭。在华南肿瘤学国家重点实验室,协同创新中心癌症医学、放射治疗、中山大学癌症中心,广州,中国Huan-Xin林,他振宇。在华南肿瘤学国家重点实验室,协同创新中心癌症医学、病理学、中山大学癌症中心,广州,中国Jie-Hua他Rong-Zhen罗,彭太阳。在华南肿瘤学国家重点实验室,协同创新中心癌症医学、医学成像、中山大学癌症中心,广州,中国Wei-Dong张,他喜林、镍。在华南肿瘤学国家重点实验室,协同创新中心癌症医学部门良好的临床实践(GCP),中山大学癌症中心,广州,中国你们曹、郭应Ji-Bin李。乳房肿瘤学系第一附属医院,中山大学,广州,中国林璎,许向冬Yi-Fan朱。医学肿瘤学部门,中山大学孙逸仙纪念医院,广州,中国He-Rui姚明,应Wang Jian-Li赵。乳房肿瘤,中山大学孙逸仙纪念医院,广州,中国阴黄。乳腺癌、癌症中心,广东省人民医院、广东省医学科学院,广州,中国公关:李的薛瑞,库恩王,Guo-Chun张。医学肿瘤学部门,哈尔滨医科大学附属肿瘤医院,哈尔滨,中国:李Cai, Hai-Ling陆。乳房肿瘤,广东省中医医院,广州,中国钱俊(即该律师,音译),瑞许,李平任,已经以刘,燕戴。乳腺肿瘤、广东省妇幼保健医院,广州,中国An-Qin张胡安徐Zhen-Qiang丽安。乳房肿瘤学系、广州第一人民医院、广州,中国:李赵,Yi-Zhu张。乳腺肿瘤、广州医科大学第二附属医院,广州,中国Le-Hong张泽。乳房肿瘤、广州市妇女儿童医疗中心,广州,中国Hong-Min马,天竺长。乳房中心、南方医院、南方医科大学、广州,中国:王guang yu姚明,红梅。乳房肿瘤,解放军广州军区总医院,广州,中国Yong-Li客。乳房肿瘤,深圳人民医院,深圳,中国Dong-Xian周,胡锦涛在香港。乳房肿瘤,深圳第二人民医院,深圳,中国殷墟王,郭凉风。医学肿瘤学部门,北京大学深圳医院,深圳,中国Shu-Bin Wang Gang-Ling通。乳腺肿瘤学部门,廉江城市人民医院,廉江,中国:黄恒。佛山市第一人民医院、佛山市、中国:Dan-Mei彭日成Guo-Lin你们。乳房肿瘤学系、东莞人民医院、东莞、中国:木艺Yong-Xia Wang钟。乳房肿瘤学系、汕头中心医院、汕头,中国:吴Zhi-Yong Si-Qi秋Li-Ya谢。肿瘤学部门,附属医院,广东医科大学、湛江、中国:李Jian-Wen Yuan-Qi张。乳腺肿瘤、广西医科大学第一附属医院,南宁,中国:剑曾庆红。医学肿瘤学、广西医科大学第一附属医院,南宁,中国:Jin-Cai钟。广西医科大学附属肿瘤医院,中国南宁:陆Yong-Kui Xin-Guo莫,魏魏。乳房肿瘤,海口市人民医院,海口,中国:王Xin-Mei Liu许琳。医学肿瘤学部门,海南总医院,海口,中国:林王。乳腺肿瘤、中国科技大学第一附属医院,合肥,中国:小鹏。医学肿瘤学部门,安徽医科大学的附属医院,合肥,中国:李迷。

资金/支持:这项研究由中山大学临床研究5010项目(2012014),国家自然科学基金会的共同基金和广东省自然科学基金(中国没有。U1601224),中国国家自然科学基金(81772826)、广东省自然科学基金(2019年第2019号a1515011781 a1515011449)和f .罗氏公司有限公司

资助者的角色/赞助商:没有资金组织有任何作用研究的设计和实施;的收集、管理、分析和解释数据;准备、审查或批准的手稿;或者决定提交出版的手稿。

会议介绍:本研究的初步成果已经发表在美国临床肿瘤学会年会;2020年5月29日;芝加哥,伊利诺斯州。

数据共享声明:看到补充3。

额外的贡献:我们承认Chuanbo)谢,医学博士,中山大学癌症中心的指导统计分析。还没有收到任何补偿的贡献。