组织类型重组纤溶酶原激活物(溶栓)缺血性中风症状出现后3到5小时:亚特兰提斯的研究:一个随机对照试验

上下文组织类型重组纤溶酶原激活物(rt-PA)改善急性缺血性中风患者的治疗结果,但是目前批准的使用仅限于在3小时内出现症状。这个限制可以治疗的患者的数量,因为大多数中风患者症状出现后超过3小时。

客观的测试的有效性和安全性rt-PA急性缺血性中风患者在症状出现后3至5个小时服用。

设计对急性Noninterventional溶栓溶栓治疗在缺血性中风(亚特兰蒂斯)研究阶段3,安慰剂对照,双盲随机对照研究1993年12月至1998年7月,90天的随访。

设置一百四十年北美大学和社区医院。

病人intent-to-treat人口613急性缺血性中风患者登记,其中547作为分配的3到5小时内出现症状。共有39人治疗后3小时内出现症状,症状出现后24治疗超过5小时,和3从未收到任何研究药物。

干预政府0.9毫克/公斤的rt-PA (n = 272)或安慰剂(n = 275)静脉注射超过1小时。

主要结果测量主要功效是一个优秀的神经恢复在90天(美国国立卫生研究院的中风尺度(署)评分≤1);次要终点包括良好的功能结果措施恢复(Barthel指数,改良Rankin规模,规模和格拉斯哥结果)在30和90天。严重不良事件也被评估。

结果在目标人群中,32%的安慰剂,34%的rt-PA患者一个优秀的复苏90天(P=主板)。没有任何辅助功能上差异结果的措施。在第十天治疗rt-PA显著增加颅内出血症状的速率(我)(1.1% vs 7.0% [P<措施]),出血症状(4.7% vs 11.4% (P= 04])和致命的我(0.3% vs 3.0% (P<措施])。90天的死亡率是6.9%和安慰剂11.0% rt-PA (P= .09点)。intent-to-treat人群结果相似。

结论这项研究没有发现重大rt-PA效益在90天的疗效终点患者3至5个小时。与rt-PA治疗出血症状的风险增加。这些结果不支持使用静脉rt-PA中风治疗超过3小时。

美国食品和药物管理局(FDA)批准1996年6月,静脉注射重组组织类型纤溶酶原激活物(rt-PA)治疗急性缺血性中风患者出现症状后3小时内标志着一个历史性的治疗这种毁灭性疾病的第一步。这个批准主要是基于国家神经疾病研究所的结果(研究所)试验(1和2)。¹研究所试验,缺血性中风患者治疗后3小时内出现症状与0.9毫克/公斤的rt-PA(溶栓)(最大剂量< 90毫克)或安慰剂。11%到15%绝对受益显著支持rt-PA尽管症状显著增加脑出血(我)率(6.4% vs 0.6%;P在36小时<措施)。当前批准使用rt-PA仅限于否则资格治疗的病人可以启动后3小时内中风的发病症状。这大大限制了病人的数量可能治疗,因为大多数中风患者症状出现后超过3小时。²这个时间限制是反映在发现,自批准,不到5%的中风患者正在接受rt-PA。^{3- - - - - -5}这就提出了一个问题:是否静脉rt-PA仍相对安全有效的卒中后如果超出3小时。这个问题尤为重要,鉴于最近4期试验在北美发现超过15%的接受rt-PA实际上是3小时后接受治疗的病人在经历过中风中心从症状出现。⁶

这一阶段的目标3的研究中,对急性Noninterventional溶栓溶栓治疗缺血性中风(亚特兰蒂斯),评估疗效,以改善临床结果,和相对安全的0.9毫克/公斤rt-PA vs安慰剂治疗急性缺血性中风患者发病的3至5个小时。

亚特兰提斯的研究开始于1991年8月,最初是用来评估的有效性和安全性在急性缺血性中风患者静脉rt-PA症状出现后从0到6小时服用。这公司赞助试验(Genentech公司,加州旧金山南部)设计与研究所同时运行试验,以得到更多的信息的使用在治疗中风rt-PA。万博manbetx平台首页1993年12月,招生停止的时间窗口改变是因为安全委员会(数据监控安全委员会)5 - 6小时组的担忧。决定重新启动试验为“B部分”,反映了一个新的时间窗口(症状出现后0 - 5小时)和新的研究终点,与病人参加“部分”被认为是一种独立的试验进行分析和报告。公司和调查人员仍然蒙蔽的结果患者部分A部分的数据将在一个单独的出版物报道。⁷亚特兰蒂斯号B部分的研究进一步修改1996年2月中风发作后3 - 5个窗口的研究所rt-PA研究的结果。当时,100添加了新的研究网站。纳入31例病例发病0到3小时内的每个协议的B部分审判前更改到3 - 5小时的窗口。尽管数据所有乙方intent-to-treat (ITT)患者提出,本文主要关注病人参加3 - 5小时的窗口的目标人群是谁亚特兰蒂斯B部分试验。

这是一个随机、双盲、多中心、安慰剂对照的临床试验。招生是基于临床和计算机断层扫描(CT)标准;血管摄影并不是必需的。这项研究是在140年北美中心进行的。所有人员都需要注册在美国国立卫生研究院的中风尺度(署)⁸根据国家卫生研究院(NIH)指南的标准培训录像带。⁹患者被随机分配(1:1)和处理rt-PA(0.9毫克/公斤)或匹配的安慰剂。所有患者或其法定代表人签署知情同意制度审查委员会批准的每个研究的网站。

B部分的研究的目标人群是18 - 79岁定义为病人提供一个临床诊断缺血性中风导致可衡量的神经功能缺陷和接受研究药物在症状出现明确的3到5小时(表1)。CT扫描排除随机化之前我需要。此外,患者被排除在外,如果脑缺血的迹象出现在超过三分之一的领土的大脑中动脉。这一标准是包括在1996年2月协议修正案之后欧洲合作急性中风研究的结果(eca)我的审判¹⁰表明我的风险更高的病人在这个群。所有CT扫描的副本被送往中央neuroradiologist失明患者的治疗组。

本研究主要排除标准所示表1。简单的措施(例如,使用nitropaste)被允许来降低血压185/110毫米汞柱前治疗,但积极的治疗(如nitropresside静脉输液)不是。病人服用抗凝血剂被允许只有他们的凝血酶原时间是正常的。病人服用抗血小板药物是允许的。

病人被随机分为核心代码使用了随机化后,通过临床中心分层。该研究使用交互式语音系统随机化和药品供应管理。没有人在当地的网站知道病人组中分配。研究药物由白色冻干粉、团体之间的区别,这是用无菌水还原。重组的研究药物,0.9毫克/公斤(总数不超过90毫克),给出了10%(总剂量)静脉丸通过专线超过1到2分钟,之后立即剩下的60分钟注入剂量。肝素钠,口服抗凝血剂、抗血小板药物或其他hemorrheologic代理是禁止在最初注入后24小时内完成。24小时后,使用静脉注射肝素或其他抗血栓形成的代理商在当地调查人员的自由裁量权。

样本大小的估计为B部分使用一个署得分为0或1作为主要终点是基于一个双向的χ²测试。安慰剂组被认为有35%的主要终点。基于这样的假设,968名患者需要检测主要终点rt-PA组率为44%或更高的α水平. 05和电力的80%。这次审判是过早停止在1998年7月根据临时的分析数据监控安全委员会表示,“治疗不太可能有益。”Although the timing of this interim analysis was preplanned, the study did not meet any of the prespecified safety criteria for stopping.

患者密切监测发展的神经症状和出血并发症。一个署和一般体检完成认证在基线调查;120分钟;24小时;和7、30和90天之后启动的研究药物,而Barthel指数,改良Rankin规模,规模和格拉斯哥结果评估进行了30天,90人。生命体征确定每小时24小时。开始研究药物后,患者的血压维持在不到185/110毫米汞柱按照处理算法,包括积极的措施,如果必要的。临床实验室检测,包括完整的血细胞计数、凝血检测,和纤维蛋白原纤维蛋白降解产物(研究人员盲目的结果),进行基线,6,24小时。41脑CT扫描是在基线,18到30小时(如果发生临床恶化或更早),23日至37天后研究药物注入我的评估,梗塞的迹象,梗塞大小。为了避免潜在的截断符号,临床检查在30和90天由个人没有出现在研究药物管理局并没有看到病人在第一个24小时。

赞助商进行数据管理和分析。所有人员在每一个学习网站和Genentech参与进行试验和监测研究药物编码也不清楚。主要功效的结果变量是患者的百分比在90天与一个优秀的神经恢复定义为0或1的分数署。次要终点包括良好的功能恢复在改良Rankin天30和90规模,¹¹Barthel指数,¹²规模和格拉斯哥的结果。¹³的一个完整列表变量给出了试验结果表2。

安全参数包括总体死亡率、无症状的我、出血症状,致命的我,两治疗组和其他严重不良事件。一个我被定义为任何血液出现在脑部CT扫描。当地的调查员评估死因。记录所有患者死亡,任何类型的我被蒙蔽了独立的数据安全监测委员会在一个正在进行的基础上。

数据双输入和验证使用Informix数据库管理系统。6.12统计分析软件(SAS研究所有限公司,卡里,NC)被用来执行统计分析。所有测试的意义是双向的,在进行P= . 05水平的意义。分析2人口进行:目标人群,治疗3 - 5小时的窗口和一个内ITT分析基于所有患者随机,包括39个病人登记中风发作后不到3小时前协议修正案。为分析,结果是基于过去的观察结转方法与死亡得到最坏的结果分数的所有措施。基线特征上的差异是决定使用t测试连续变量和χ²测试分类变量。疗效端点使用2-sample二项试验测试。组之间的差异在我和严重不良事件与Fisher精确检验。

从1993年12月到1998年7月,共有613名患者(ITT) 140个站点B部分;这包括31个病人适当进入0到3小时的中风发作前协议修改和32协议违反登记后3小时内修改(n = 8)或5小时后(n = 24)中风的发病。额外的3例被排除在外,因为他们没有收到任何研究药物。因此,547名患者接受研究药物3至5小时的症状出现。因为随机错误,9例患者分配rt-PA但实际上接受了安慰剂,4例安慰剂但实际上收到rt-PA。最终的目标人群包括547例(图1)。所有随机患者中包括ITT分析(按分配的随机化分组)。两个种群,基线年龄的团体配合的非常好和初始署分数两组(意思是,11)。男人的目标人群有较高比例在安慰剂组(表3)。

在目标人口,平均治疗时间是4个小时,24分钟从症状出现在安慰剂组和4小时,28分钟rt-PA组。组势均力敌的吸烟史,高血压、心脏疾病和中风之前。rt-PA集团治疗人群糖尿病发病率升高的趋势,心房纤颤。

功效分析所示的结果表4。主要终点的目标人口,32%的安慰剂的患者和34%的rt-PA患者一个优秀的复苏90天(P=主板)。没有看到任何治疗的好处二次功能结果,包括复合“全球统计结果”模仿研究所rt-PA研究中使用的方法,¹全球治疗效果,但并没有即使调整为基线差异在糖尿病和心房纤维性颤动。署的总体布局,改良Rankin, Barthel指数和格拉斯哥结果评分成绩目标人群所示图2。似乎没有在早期康复治疗效果。均值(SD)署成绩2小时在安慰剂组9.8(5.7)和10.0 (6.4)rt-PA组(P=点);在24小时内,9.0(6.6)和9.0 (8.6)(P=点);在7天,8.34(8.3)和8.72 (10.1)(P= 36)。然而,rt-PA治疗并产生显著增加患者的百分比在目标人群主要神经复苏,定义为11点改进或完全恢复署天30 - 90(30天:安慰剂,31%;rt-PA, 40% (P= .02点);90天:安慰剂,36%;rt-PA, 45% (P= . 03])。事后分析,“独立”恢复患者的百分比定义为改良Rankin量表得分为0,1,或2还显示没有治疗效果(安慰剂,56%;rt-PA, 54%;P=综合成绩)。署的主要结果测量指标得分,0或1),一个方差分析,占基线变量上的差异。这些参数没有显著影响的结果。最后,在使用90天的额外的事后分析署的0和1,我们发现了一个平等的患者缺乏功效3至4小时的中风发病(n = 111;安慰剂,31%;rt-PA, 28%;P=点)和患者之间4和5小时(n = 436;安慰剂,33%;rt-PA, 34%;P= .92)。

没有治疗的好处是在30天;CT扫描两组梗死体积显示大的变化(表4)。详细分析CT扫描发现在这项研究将解决在一个单独的出版物。没有计划pharmacoeconomic在本研究分析;然而,没有明显差异意味着(SD)组间住院时间:安慰剂,13天(22);rt-PA 11天(24)。

严重不良事件所示表5。我的出现是由CT扫描在18到30小时。确定我是否无症状或症状是由当地的首席研究员。目标人群,治疗rt-PA显著增加的速率无症状和出血症状:无症状与安慰剂相比,安慰剂4.7% vs 11.4% rt-PA (P= 04);症状,1.1%安慰剂rt-PA vs 7.0% (P<措施)(致命的症状,0%和3%;P= .005)。整个ITT人口安全结果相似。这些我利率代表我的发病率在任何CT扫描表现在第一个10天。虽然在大多数情况下,这只包括CT扫描在18到30小时,任何情况下,我在重复观察CT扫描前10天也包括在内。90天的死亡率无显著差异群体之间被发现在人口,虽然死亡率与rt-PA往往会更高(安慰剂,6.9%;rt-PA, 11.0%;P= .09点)(表5)。除了我,严重的全身性出血的发生率低于0.2%安慰剂和rt-PA组。

亚特兰蒂斯号B部分试验没有发现一个好处静脉rt-PA治疗缺血性中风患者在治疗开始的3到5小时内出现症状。当天没有任何有益的效果被认为90年目标人群,评估患者严格登记中风发病3至5个小时,或者在ITT分析小组。人口统计学数据显示,团体配合的非常好。尽管有大量的女性rt-PA组,这是不太可能影响中风恢复。rt-PA患者平均1年以上,尽管年龄确实影响复苏,这种小差别不太可能会影响结果。在这个实验中,31岁的患者适当治疗后不到3小时出现症状之前的协议被修改为3 - 5小时的目标窗口。尽管如此,实际上只有不到7%的患者治疗在不到3个小时在ITT人口出现症状。因此,即使ITT人口主要是评估rt-PA治疗中风的3到5小时内发病。患者的百分比变化经历了至少11个署评分明显高于与rt-PA治疗30天。然而,尽管这群患者的“戏剧性的反应”署与rt-PA更高的治疗,这种效应并没有导致两组之间的区别优秀的整体复苏。 In addition, since this was the only positive finding out of 25 efficacy variables, the apparent effect may represent a chance finding due to the multiple comparisons. All of the other planned study end points failed to demonstrate any beneficial effect. In addition, a post hoc analysis evaluating the percentage of patients with independent recovery at day 90 (modified Rankin scale score, 0-2) also failed to document any significant treatment effect.

治疗rt-PA 3到5小时内出现症状并显著提高我的速度。然而,比较出血症状的速度在我们的试验中,7%,6%,研究所的研究表明,延迟治疗,rt-PA没有进一步提高我的速度在人群中观察治疗3小时内出现症状。在这项研究中,组织之间的死亡率没有显著差异,虽然改善了90天的死亡率的趋势在研究所试验未见。因此,虽然我仍当rt-PA症状治疗的增加率是延迟症状出现后3到5小时,超过这一风险的有益的临床疗效患者在3小时没有观察到在这个研究。最后,事实上,我们的试验涉及温和的中风患者,使用不同的CT扫描标准可能混淆这些结果:如果我们有了更严重的中风患者,出血症状率可能更高。

在目标人群在这个试验中,80%的患者为4至5小时的症状出现。一的解释是,病人可以治疗后3小时窗口可能是对待rt-PA而不是参加本研究。虽然研究未能找到一个有利于rt-PA 3至4小时治疗的病人出现症状,研究动力不足的评估实际的安全性和有效性之间的病人登记3和4小时从症状出现。

研究所试验相比,在我们的试验有温和的中风患者中署10与14分。这或许可以解释为什么安慰剂组的自发恢复率高我们的审判。病人在我们试验中风轻也是一个可能的解释为低死亡率(7%)出现在安慰剂组在我们的研究和在研究所试验(21%)。严格的脑CT扫描排除标准在我们的研究中也可能排除了一些严重的中风患者。自发的恢复率在我们研究署主要终点(34%)是非常接近的预测价值968样本大小计算(35%)。然而,由于人口的相对轻度中风,如果这项研究使用了1的功能性端点自发回收率50%,任何治疗就难以获得统计上显著的影响(II型错误)的样本量900例。结论,入学标准应该是一个署得分高于4也一直支持的其他临床中风试验。¹⁴

亚特兰蒂斯研究中风是第三大随机试验评估静脉rt-PA绝大多数患者接受治疗超过3小时后出现症状,未能找到一个治疗ITT人群受益。eca我是在1995年出版,1.1毫克/公斤的安全性和有效性评估在6小时内患者的静脉rt-PA缺血性中风。¹⁰超过80%的患者登记后3小时,平均治疗时间4.3小时,几乎相同的亚特兰提斯的审判。eca我研究未能找到一个重要的治疗获益的ITT人口主要终点,Barthel指数或改良Rankin量表得分。大型颅内实质出血的发生率明显rt-PA-treated病人更频繁。eca我研究中,最常见的协议违反的包容患者梗死早期的迹象,超过三分之一的大脑中动脉的领土。通过更有效地排除这些病人,eca调查者希望重演在ITT分析研究能找到很大的好处。

因此研究重复作为研究eca II, 1998年的结果报道。¹⁵这个试验招收了800名病人在欧洲,澳大利亚,新西兰,和治疗rt-PA, 0.9毫克/公斤,6小时内或安慰剂的症状出现。调查人员在排除早期梗死患者更成功的迹象,只有4.6%的病人在超过三分之一的重大改变大脑中动脉的领土。在这个试验中,80%的患者为3至6小时的症状出现。无显著疗效的主要终点(90天改良Rankin量表得分为0 - 1):rt-PA组中40%的病人有一个好的结果而安慰剂组为37% (P=陈霞)。eca II研究也未能找到一个显著的治疗获益的任何计划次要终点。然而,在事后分析使用独立的恢复(改良Rankin量表得分为0、1或2),一个重要的好处是rt-PA-treated 54%的患者和46%的安慰剂治疗的患者在90天(独立P= .02点)。在这个实验中,8.8%的rt-PA-treated患者有出血症状与安慰剂治疗患者的3.4% (P< . 05)。

在eca II的研究中,治疗好处可能已经察觉由于高的自发恢复在安慰剂组二级温和基线中风严重性。亚特兰蒂斯的对比试验与eca II试验表明,2试验人群非常相似。署的得分中值为10的亚特兰蒂斯研究vs 11 eca II试验。优秀的自然痊愈的发病率在改良Rankin量表评分(0,1)是类似的,大约有40%的安慰剂的患者表现出一个优秀的恢复试验。但是,与eca II审判,亚特兰提斯的研究没有发现一个好处的结果实现改良Rankin量表得分为0,1,或2在我们事后测试。此外,自发出血症状的速度在eca II的安慰剂组试验中,3.4%,远高于1.1%的亚特兰提斯的研究。这有点令人费解的人口似乎非常相似的年龄和初始中风的严重程度和使用类似CT标准。低自发出血症状率出现在亚特兰提斯是几乎相同的研究所试验。然而,这些是唯一的大型随机试验报告,发现安慰剂组出血率低;其他试验报告率在2%到3%范围内。^10,15

亚特兰蒂斯号试验的结果B部分未能找到一个治疗有利于rt-PA症状出现后3到5小时。虽然我没有出现症状的风险要高于在患者在3小时内(研究所研究)的有利影响rt-PA在患者出现症状后3小时内没有明显的患者中治疗3到5小时内出现症状。这些结果,连同的eca I和II试验的结果,不支持使用静脉rt-PA一般人群的中风患者在出现症状后3小时。这些负面结果仅适用于患者rt-PA 3小时后症状出现。进一步的调查使用新的成像技术和其他方法来确定子组的患者可能仍然受益于溶栓后需要3小时。